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1916年由McLean分离到的抗凝物质被认为是一种磷脂。20世纪20年代，随着对提取工艺的改进，Howell认识到磷脂对于肝素来说其实是杂质成分。1928年，Howell确定肝素是一种含硫的糖类。1935年，Jorpes鉴定出肝素的主要糖结构是糖醛酸和己糖胺，物质的量之比是1∶1，分子结构中的硫酸基含量约占总量的40%，Jorpes是第一个认识到硫酸基团是肝素分子重要特征的学者，并计算出每个双糖单位含2.5个硫酸基 ［5］ 。
肝素化学结构鉴定的难点主要在于糖醛酸成分的鉴定。由于肝素耐酸水解，水解时不得不用相当剧烈的条件，这随之破坏了大部分释出的糖醛酸。直到1946年，Wolform和Rice设计了新的水解条件，保护了释出的糖醛酸，才鉴定出了肝素的D-葡糖醛酸结构。
1962年，Cifonelli和Dorfman在肝素的酸水解产物中发现了L-艾杜糖醛酸。随着分析手段的不断提高，最终证明艾杜糖醛酸才是肝素中主要的糖醛酸。
20世纪50—70年代的系列研究确定氨基葡糖和糖醛酸的连接键构型及连接位置 ［6］ 。艾杜糖醛酸和葡糖胺残基通过α-1，4键与糖链中相邻糖残基相连，葡糖醛酸则通过β-1，4键与相邻糖残基连接 ［7］ 。
1976年，Johnson和Mulloy证实了肝素结构的不均一性，并确定了肝素的相对分子量范围为5 000～35 000Da。
1980年，Lindahl与Leder合作阐明了肝素与抗凝血酶（antithrombin，AT）高亲和力结合所必需的3位 O -硫酸基团。Lindahl等最终证实肝素与AT结合的特异五糖序列为GlcNAc（6S）/（6S）-（1→4）-GlcA-（1→4）-GlcNS（3S）/ GlcNS（3S，6S）-（1→4）-IdoA（2S）-（1→4）-GlcNS（6S）。该序列是肝素与AT结合并发挥抗凝血活性的关键位点 ［7］ 。
1983年Choay等合成出了肝素独特的五糖结构，这是肝素发展史上的又一个里程碑式事件。