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肝素钠最早的工业化生产始于20世纪20年代，由Howell实验室的Hynson及Westcott等完成。最早提取肝素钠的动物组织来源是犬肝脏。当时提取到的肝素纯度极低（1%～2%），活性仅5U/mg左右，因毒性太大不能用于动物或人体研究，主要用于实验室体外研究。
由于肝素最初来源于犬肝脏，不适合大规模制备。20世纪30年代加拿大多伦多大学生理系的Charles Best（与Frederick Banting共同发现了胰岛素）和Scott发现牛肺中也含有大量肝素，于是将提取组织由犬或牛的肝脏改为牛肺。牛肺价格低且收率高。同时，他们借助化学方法完成了结晶性肝素钡盐的制备，结晶技术使肝素的效价和构成更为匀质，所以肝素质量的稳定性可以得到保证 ［4］ 。肝素钡盐唯一的缺点是生产成本较高，所以Charles将肝素钡盐转换成钠盐，解决了规模化生产的问题。Charles和Scott在20世纪30年代就肝素生产所做的工作受到高度赞赏，认为他们开创了肝素工业化生产的新时代。
1935年，肝素钠在加拿大进入临床试验。同期，瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所的Erik Jorpes实验室也验证了自己的肝素提纯技术，Jorpes对肝素的化学结构解析作出很大贡献。随后，肝素开始在斯德哥尔摩的Vitrum公司生产。
1939年第一个药用肝素钠在美国上市，由Roche Organon公司从牛肺中分离纯化制备生产，商品名为“Liquaemin”。其生产工艺与Charles和Scott的生产工艺类似，由约20步连续工艺步骤组成，包括某些极端过程，如在碱性溶液中95℃加热、酸化至pH 2以下等，最后经乙醇沉淀获得产品。这些过程虽并非专门设计，但仍有效地去除了病毒，保证了肝素不被病原性病毒污染。
直到20世纪50年代，牛肺一直是肝素生产的主要原料，此后，Vitrum公司改用猪小肠黏膜作为生产肝素的原料。一个原因是大量腐败牛肺的处理、贮藏和提取存在一定难度，且在组织降解过程中会引起肝素的降解，影响肝素的收率。另一个原因是原料的可获得性，牛肺在动物饲料中用量的增加提高了获得牛肺的成本，而猪小肠黏膜作为制造香肠肠衣的副产品易于获得，同时猪小肠黏膜是一种较为干净的原料，降解工艺也更简单，成为理想的替代品。