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患者，女性，70岁，因“左下肢肿痛3天”入院。
现病史：患者3天前在无明显诱因的情况下出现左下肢肿胀，伴持续性胀痛，无胸闷气促，无肢体发冷。
既往史：1个月前发现“胃窦癌”，伴胃周淋巴结转移，目前定期行术前“新辅助化疗”。否认“高血压、糖尿病、传染病史、心脏病、脑血管意外”，否认手术外伤史，否认食物、药物过敏史。
个人史及家族史无特殊。
查体：左下肢全肢型肿胀，张力高，左腓肠肌握痛（+）、腹股沟区压痛（-），左下肢动脉搏动可及，无皮肤温度色泽改变。双下肢腿围：左大腿围48cm，右大腿围41cm；左小腿围35cm，右小腿围28.5cm。身高155cm，体重48kg，BMI 19.98kg/m 2 。
辅助检查：①双髂、下肢静脉彩超，左侧髂、股、腘及小腿深静脉血栓形成。②肺动脉CT，未见明显异常。③D-二聚体＞20 000μg/L。其余无特殊。
临床诊断：①左侧下肢深静脉血栓形成（混合型）；②胃窦癌。
治疗经过：①入院当天急诊完善术前准备，排除禁忌后，急诊行“左下肢深静脉AngioJet血栓抽吸清除术；下腔静脉滤器置入术”，术程顺利，无明显残留的血栓。②术后第1天起，给予依诺肝素钠注射液0.4ml q.12h.皮下注射抗凝。③术后第3天出院，出院后给予依诺肝素钠注射液0.4ml q.12h.皮下注射抗凝。④出院1个月余后，术前“新辅助化疗”疗程结束，行“胃癌根治术”，术前24小时停用低分子肝素，术后2天专科评估术后出血风险后，逐步恢复依诺肝素钠注射液0.4ml q.12h.抗凝，胃癌术后第5天行“下腔静脉滤器取出术”。⑤患者胃癌术后仍需行4个周期（共8周）化疗，其间继续给予依诺肝素钠注射液0.4ml q.12h.皮下注射抗凝，其间定期复查彩超未见DVT复发。⑥术后化疗疗程结束后，胃肠外科专科检查未见肿瘤复发转移，继续给予依诺肝素钠注射液0.4ml q.12h.皮下注射抗凝，抗凝治疗总疗程为6个月。⑦治疗6个月后，建议患者定期复查下肢深静脉彩超，长期穿弹力袜预防DVT。
该患者抗凝疗程、药物选择的依据是什么？
虽然患者已在DVT急性期行机械导管血栓抽吸清除术，但仍需进行足剂量、足疗程的抗凝治疗，从而减少并发症、降低复发率等。结合患者病史，考虑为恶性肿瘤相关的VTE，根据AT-10推荐，对于VTE合并活动期恶性肿瘤的患者，首选低分子肝素进行长期抗凝治疗。
根据ISTH的建议，病灶完整的胃肠道肿瘤为出血风险较高的肿瘤，推荐首选低分子肝素作为抗凝药物。同时，患者抗凝期间仍在进行新辅助化疗，存在呕吐、胃纳差等副作用，使用肠外吸收的抗凝药物可保证药物的有效作用剂量。
在DVT急性期进行机械导管血栓抽吸清除术，可降低深静脉血栓后遗症等发生率，术后规范的抗凝治疗是确保手术治疗效果、降低复发率的关键。低分子肝素在合并活动期恶性肿瘤的DVT治疗中，具有安全、疗效确切等优势，尤其是对于胃肠道肿瘤患者，可减少抗凝出血等风险，同时可避免药物吸收不充分等情况。
患者，男性，63岁，因“双小腿浅表血管迂曲突起10余年”入院。
现病史：患者10余年前无明显诱因下出现双小腿浅表血管迂曲突起，左侧较明显，无不适，未治疗，逐渐加重。患者3个月余前出现左下肢肿胀感，伴局部皮肤瘙痒。本次住院拟行“左大隐静脉高位结扎及剥脱术”。
既往史：高血压病史10余年，替米沙坦片80mg q.d. p.o.控制血压，血压控制良好。否认“糖尿病、传染病史、心脏病、脑血管意外”，否认手术外伤史，否认食物、药物过敏史。
个人史及家族史无特殊。
查体：双小腿内侧及胫前区可见浅表静脉蚯蚓状迂曲扩张，隆起于皮肤，深静脉通畅试验阴性。左侧大腿围48cm，小腿围36cm；右侧大腿围47cm，小腿围33cm。深静脉通畅实验正常，双下肢动脉搏动可及。身高172cm，体重67kg，BMI 22.65kg/m 2 。
辅助检查：①双下肢静脉彩超，双下肢深静脉未见明显异常，深静脉瓣膜功能不全，双下肢大隐静脉曲张。②检测血清同型半胱氨酸，35.9μmol/L。其余无特殊。
临床诊断：①双侧下肢静脉曲张； ②高血压； ③高血清同型半胱氨酸血症。
治疗经过：①术前12小时，给予依诺肝素40mg皮下注射一次。②术后第1天，给予依诺肝素40mg q.d.皮下注射联合IPC机械预防VTE，同时鼓励患者术后尽早下床活动。③术后第3天，拆除左下肢加压绷带，复查下肢静脉彩超未见下肢深静脉异常，停用抗凝药物，建议下地活动时穿弹力袜，予以出院。
该患者围手术期预防VTE策略的选择依据是什么？
根据Caprini评分，该患者术前有以下危险因素：静脉曲张（1分）、左下肢水肿（1分）、63岁（2分）、高血清同型半胱氨酸血症（3分），术前总分7分，术后总分9分（手术时间超过45分钟），该患者在围手术期为VTE高危。同时，患者不存在抗凝出血风险因素。因此，根据《中国普通外科围手术期血栓预防与管理指南》推荐，选择低分子肝素联合机械预防措施预防围手术期VTE。
随着治疗过程的进行，患者的VTE危险因素以及出血风险会发生变化，因此要注意动态评估VTE风险及出血风险。低分子肝素起效快、代谢快，适合用于围手术期的VTE预防。
患者，女性，54岁。因“阴道少量流血半年”于2020年4月26日入院。
现病史：患者绝经10年，绝经后无异常阴道流血。半年前无诱因下出现阴道流血，量极少，于当地医院就诊，检查示“尿道炎”予以抗炎治疗后好转。后患者间断出现少量阴道流血，患者未予以重视未就诊。半个月前阴道出血增多，量少于平素月经量，无血块，无腹痛腹胀等不适。行宫腔镜检查，病理报告提示：子宫内膜腺癌，中分化。现患者为求进一步手术治疗就诊，门诊拟“子宫内膜恶性肿瘤”收住入院。
既往史：患者有风湿性心脏病史10余年，2018行心脏球囊扩张术，目前口服华法林3mg q.d.（INR 2.0～3.0）、呋塞米片20mg q.d.、螺内酯片20mg q.d.、琥珀酸美托洛尔缓释片23.75mg q.d.。疾病史：否认“高血压”等病史。传染病史：否认肝炎、结核、疟疾等传染病史。预防接种史：预防接种史不详。过敏史：红花油过敏。手术史：2018行心脏球囊扩张术。
入院查体：体温（T）36.9℃，脉搏（P）78次/min，心律不齐，呼吸（R）19次/min，血压（BP）104/70mmHg，身高145cm，体重47kg。
辅助检查：2020-04-27凝血功能，凝血酶原时间（PT）17.6秒；INR 1.54；纤维蛋白原2.45g/L；D-二聚体定量550.0μg/L。2020-04-27肿瘤标志物，糖类抗原12 526.2U/ml。2020-04-27血常规，血红蛋白129g/L。其余无特殊。
2020-04-28胸部CT示：两肺下叶间隔增厚，两肺间质性病变或癌性淋巴管炎可能，建议复查。两侧局部胸膜增厚。心脏增大（左心增大为著），心包少量积液。主动脉瓣及二尖瓣钙化。两侧局部胸膜增厚。未见明确新冠肺炎CT证据。
病理检查：2020-04-22病理报告提示，子宫内膜腺癌，中分化。
临床诊断：①子宫内膜恶性肿瘤；②风湿性心脏病。
主要治疗经过：由于患者有风湿性心脏病史10余年，2018行心脏球囊扩张术，长期口服华法林。术前对其进行VTE风险评估，Caprini评分3分，经心内科及血管外科会诊，于术前5天停用华法林，改为那屈肝素钙注射液4 100IU b.i.d.皮下注射预防血栓。完善检查并排除禁忌后于2020-05-04行腹腔镜下全子宫切除+双附件切除+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结切除+肠粘连松解术，手术经过顺利，术中出血约300ml。术中常规放置盆腔引流管一根，创面放置止血纱。术后给予头孢哌酮钠舒巴坦钠2g i.v.gtt. q.12h.预防感染及补液支持治疗，继续那屈肝素钙注射液4 100IU b.i.d.皮下注射预防血栓。术后盆腔引流管通畅，前3天每天引出约200ml淡血性液体。术后第3天凝血功能：PT 10.8秒，INR 0.98，APTT 27.6秒，纤维蛋白原3.95g/L，D-二聚体定量1 310.0μg/L（↑）。根据心内科会诊意见，术后第3天恢复华法林3mg q.d.，那屈肝素钙桥接。术后第4天开始腹腔引流液血性液体增多，约500ml血性液体，PT 22.0秒（↑）、INR 1.91（↑）、APTT 40.4秒（↑）、纤维蛋白原4.54g/L（↑）；血红蛋白66g/L（↓）；考虑创面渗血，予以停用华法林，2020-05-09输注血浆250ml改善凝血，输注红细胞4单位，输血过程顺利，未见明显不良反应。凝血功能及血红蛋白明显改善，出院前凝血功能：PT 14.5秒（↑），INR 1.26（↑），APTT 28.3秒，纤维蛋白原4.39g/L（↑），D-二聚体定量1 960.0μg/L（↑）。
嘱出院后胸外科就诊，评估是否重启口服华法林治疗。
问题1：妇科恶性肿瘤围手术期VTE的危险因素有哪些？
问题2：长期服用华法林的妇科肿瘤患者围手术期，抗凝药物如何使用？
1.肿瘤患者VTE的发生率比非肿瘤患者高4～7倍，在所有首次发生VTE的病例中20%～30%与肿瘤相关 ［21］ 。另外，我国妇科手术后无预防措施的患者中DVT的发生率高达9.2%～15.6%，DVT者中PE的发生率高达46% ［33］ 。因此妇科恶性肿瘤患者围手术期进行DVT风险评估以及术后静脉血栓预防是十分必要的。
VTE发生是血流滞缓、静脉壁损伤和高凝状态这三大因素的综合作用引起的 ［21］ 。手术后导致VTE的危险因素包括患者自身因素和手术相关因素。患者自身因素主要包括患者年龄、合并肿瘤、VTE病史等。另外，静脉曲张是妇科手术后发生VTE的高危因素之一 ［21］ 。年龄是VTE的独立危险因素，我国的数据显示，与50岁以下者相比，年龄≥50岁者术后发生DVT的风险为前者的2倍；年龄每增加10岁，风险增加约1倍 ［34］ 。恶性肿瘤导致VTE有多方面的因素 ［21］ 。首先，恶性肿瘤患者多年龄大、手术复杂、手术时间长、术后卧床时间长，都易于导致VTE。此外，肿瘤细胞可产生促凝物质，直接激活凝血；释放促进炎症和血管形成的细胞因子；与宿主血管内皮细胞、血细胞等相互作用，从而促进VTE；而化疗、放疗以及中心静脉置管也增加VTE的风险。可促进妇科手术后VTE发生的手术相关因素包括：恶性肿瘤手术、手术时长≥3小时、术后卧床≥48小时、住院时间>5天等 ［33-34］ 。
本病例是54岁子宫内膜癌患者，Caprini评分3分，存在年龄、恶性肿瘤等自身危险因素，同时术前禁食、进行肠道准备，加上手术创伤大、术中失血多、补液不足等因素，导致血液浓缩，全身麻醉后外周血管扩张，腹胀、尿潴留等可能发生的术后并发症可导致下肢静脉回流受阻，血流缓慢。子宫内膜癌分期手术范围大，特别是盆腔淋巴结清扫术易损伤血管壁和周围组织，手术创伤肿瘤组织裂解物是造成血液高凝状态的常见原因 ［35］ 。另外，本病例中子宫内膜癌分期手术采用的是全身麻醉，而全身麻醉的手术患者下肢血流量显著减少，凝血因子等激活显著高于硬膜外麻醉者，发生血栓的风险高于脊髓或硬膜外麻醉者 ［19］ 。
因此，妇科手术时应补足体液量、减少创伤、严密止血、尽可能缩短手术时间，必要时手术区域留置引流管，术后尽早下床活动，并基于风险分级选择预防措施，该患者属于血栓中危，术后可采取低分子肝素或普通肝素药物预防或机械性预防。
2.正在服用抗凝药物的患者围手术期抗凝的管理比较复杂，需要对患者以及手术相关血栓和出血危险因素评估和风险分层。通过综合评估将决定抗凝治疗是否在围手术期中断，如果需要停药，还需考虑是否桥接抗凝。
根据《中国普通外科围手术期血栓预防与管理指南》建议 ［19］ ，长期服用VKA的患者行低出血风险手术可不中断VKA，维持INR在治疗范围内；高出血风险手术则需中断VKA治疗，并进一步评估血栓风险。低危患者一般无须桥接抗凝治疗，如果手术伴随明显血栓形成风险增加，则应使用桥接抗凝。关于桥接的剂量，血栓高危患者建议采用治疗剂量低分子肝素或普通肝素，中危患者建议采用预防剂量或中间剂量低分子肝素或普通肝素。VKA的停药时机一般为择期手术前5天，术前监测INR＜1.5可进行手术，对于需要椎管内麻醉或者颅内手术等高出血风险手术的患者，可使INR恢复到正常值。一般在停用VKA后第2天可桥接抗凝治疗，术前4～6小时停用普通肝素，术前24小时停用低分子肝素。术后根据出血情况选择24～72小时恢复普通肝素或低分子肝素。华法林可在术后12～24小时恢复，待INR达到目标范围，则停用肝素类药物。
本病例患者系心脏球囊扩张术后，长期口服华法林，Caprini评分3分，入院查INR为1.54。经心内科及血管外科会诊评估，需要停用华法林，并于第2天改用那屈肝素钙4 100IU b.i.d.皮下注射桥接抗凝，手术经过顺利，术中出血未明显增加，术后充分止血后24小时继续那屈肝素钙抗凝，术后3天查血红蛋白未明显下降，凝血功能无明显异常，引流液淡血性，未明显增加。但是术后3天同时加用华法林后，第4天患者出现明显的血红蛋白的下降，引流液颜色变得鲜红，量增多明显，此时考虑出现手术创面的出血，复查凝血功能发现INR为1.91。于是停止华法林及那屈肝素钙，并输注血浆后，血红蛋白回升，凝血功能好转，引流液颜色变淡，引流量减少，考虑出血情况好转。
另外，该患者服用1剂华法林后INR明显升高的原因，主要可能是外科手术后及应用抗生素（头孢哌酮舒巴坦）可降低维生素K的吸收，可能造成华法林敏感性暂时性增高。除此之外，关于华法林剂量敏感性的问题还需考虑VKORC1和CYP2C9基因多样性导致的个体差异，但是此次住院过程中并未获得相关基因检测结果。
本病例患者系心脏球囊扩张术后，长期华法林口服，术前Caprini评分3分，术前5天停华法林，改为那屈肝素钙4 100IU b.i.d.皮下注射桥接抗凝，术中出血未明显增加，术后3天无明显出血表明心脏术后患者在合适的围手术期抗凝治疗条件下进行妇科手术是安全的。然而，该患者术后3天同时加用华法林时，患者出现明显的血红蛋白的下降，引流液颜色鲜红，量增多，INR快速达标，这可能与头孢哌酮舒巴坦引起华法林敏感性增加有关。可见此类患者术后恢复华法林口服还需注意用药时机并关注药物相互作用。