下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
抗凝药物是VTE治疗的基础，能够有效地防止血栓继续扩散和再次形成，减少肺栓塞等严重并发症的发生，提高患者的生存率和生活质量。应综合考虑有无诱因、VTE类型、合并症以及患者抗凝出血风险等因素制订安全、有效的药物抗凝方案。
2016年1月，ACCP在 CHEST 发表了第10版VTE治疗指南（antithrombotic therapy for VTE disease，AT-10），目前该指南已成为国际上公认的最权威的血栓栓塞性疾病治疗指南之一。ACCP将抗凝的时间段分为4种：4～6周，3个月，3～12个月，延长治疗（未设停药期限）；并提倡根据初始抗凝后VTE再发风险来评估是否需要延长抗凝。指南推荐对于所有延长抗凝治疗的患者应该每年定期评估，在首次计划的抗凝疗程结束后根据患者的性别以及D-二聚体水平决定是继续抗凝还是停止抗凝 ［17］ 。归纳AT-10中推荐的抗凝方案，详见表4-12和表4-13。
表4-12 AT-10推荐的VTE抗凝治疗方案
续表
表4-13 肝素类药物治疗静脉血栓的建议剂量
与口服抗凝药物相比，低分子肝素更适合对口服治疗有困难（如恶性肿瘤化疗后呕吐）的患者。有研究证据表明，在恶性肿瘤患者中，低分子肝素比维生素K拮抗剂的抗凝效果更佳，此外，如果需要手术等侵入性干预或发生血小板减少，低分子肝素比维生素K拮抗剂更易调整或抑制。因此，美国AT-10指南及国内《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）》指出，对于恶性肿瘤相关或合并恶性肿瘤的VTE患者，建议将低分子肝素作为首选和长期抗凝治疗的药物 ［6，17］ 。
此外，体外及动物实验表明，低分子肝素可通过干扰肿瘤细胞的生长和转移起到抗肿瘤的作用 ［24-25］ 。
由于低分子肝素、普通肝素不进入胎盘、无致畸性，且不会通过乳汁分泌，因此，低分子肝素、普通肝素是唯一一类可在妊娠期及哺乳期使用的抗凝药物 ［22，26］ 。磺达肝癸钠可以通过胎盘进入胎儿体内，孕妇及哺乳期妇女禁用。
慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者的凝血酶/抗凝血酶复合物水平升高、内源性抗凝血剂（如蛋白C、蛋白S和抗凝血酶）水平下降，许多CKD患者的血同型半胱氨酸升高，这些都导致CKD患者更易发生VTE ［27］ 。此外，由于体外血液透析装置内发生凝血和血小板的激活，终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）患者VTE的风险会进一步增加 ［28］ 。
同时，CKD患者常伴随血小板功能障碍、血小板-管壁相关作用变化会导致原发性止血的获得性缺陷、增加出血风险，尤其是eGFR小于30ml/（min·1.73m 2 ）时，出血风险会显著升高 ［29］ 。
低分子肝素主要通过肾脏代谢，肾功能不全会延长低分子肝素的半衰期而增加药物蓄积，从而增强出血风险。因此，基于安全考虑，使用低分子肝素前，建议采用Cockcroft-Gault公式计算患者eGFR，结合计算结果、监测抗FⅩa活性（目标值0.5～1.0IU/ml）及药物使用说明调整使用剂量 ［30］ 。
据报道，与普通人群相比，肝硬化患者的抗凝血酶水平降低了10%～23% ［31］ 。肝硬化和其他严重肝损伤可引起凝血因子水平降低、INR和APTT的基线增加，导致出血风险增加。但同时，凝血因子FⅧ清除障碍、蛋白C水平降低、纤溶障碍和其他肝病相关变化，可能导致一些肝病患者的高凝状态 ［31-32］ 。
目前大部分获批的口服抗凝药物都经肝脏代谢，肝功能不全可能导致出血增加。AT-10指南指出：新型口服抗凝药物不宜用于肝病引起INR升高的患者；维生素K拮抗剂由于难以将INR平稳控制在目标范围，且INR在肝病情况下难以反映真实的凝血情况；因此，推荐将低分子肝素作为肝病及凝血功能障碍的VTE患者首选的抗凝药物 ［17］ 。
欧洲心脏病学会于2018年发布的《急性深静脉血栓形成的诊断和管理》中建议，由于低分子肝素具有可靠的疗效及安全性，对颅内静脉、内脏静脉等罕见部位的静脉血栓急性期，首选低分子肝素抗凝治疗 ［26］ 。
AT-10指南建议，对于在接受治疗剂量抗凝治疗期间出现复发的VTE患者，要进行以下评估：①重新评估是否确实是VTE复发；②评价抗凝治疗的依从性；③考虑潜在的恶性肿瘤。
对于接受维生素K拮抗剂（达到治疗范围）或达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或艾多沙班（患者依从性好）治疗期间VTE复发的患者，建议暂时换用低分子肝素治疗至少1个月。
对于长期低分子肝素治疗期间VTE复发者（假定患者依从性好），建议增加低分子肝素剂量的1/4～1/3。