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20世纪30年代早期的肝素制剂，由于纯度低，动物实验发现其毒性很大，限制了其临床应用。1933年Charles制备的肝素制剂，活性达250U/mg（多伦多单位），经动物实验发现在犬体内无毒，后续临床试验也很快展开，由于纯度问题，注射肝素后约一半患者发生不良反应，包括恶心、呕吐、寒战等。Charles进一步制备了肝素钡盐，纯度是当时肝素制剂的2倍，患者使用时不良反应显著降低。
20世纪60年代初期，肝素的疗效已被确认，主要用于防治深静脉血栓。1960年，Barritt和Jordan ［9］ 将一项有重大影响的抗凝药物临床试验研究发表在《柳叶刀》。急性肺栓塞且无抗凝禁忌证的患者被随机分配到肝素+醋硝香豆素抗凝组（ n =16）和不抗凝组（ n =19）。主要终点是肺栓塞死亡，次要终点是非致死性复发和其他原因导致的死亡。1958年，研究者对患者进行了中期分析：不抗凝组中有5人死于肺栓塞，抗凝组中无死亡病例。由于中期分析时复合终点改善非常显著，研究者决定把所有新招募的患者都分到抗凝组，这些患者均未发生肺栓塞死亡，只有1例非致命性复发。这项开创性研究对该领域产生了深远的影响，首次证实了使用肝素和维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA）进行抗凝治疗能够显著降低肺栓塞死亡和复发风险，具有里程碑意义。
20世纪70年代中期，共有27个临床试验研究论文发表，其中最大的一项是Kakkar ［10］ 发表在《柳叶刀》的国际多中心随机试验。4 121名接受各种择期大手术的患者随机分为两组，治疗组（ n =2 076）给予小剂量肝素（5 000IU，每日2～3次），对照组（ n =2 045）不使用肝素。治疗组80例死亡，对照组100例死亡，分别有66%和72%的病例进行了尸体解剖，发现死于急性大面积肺栓塞者分别有2例和16例（ P <0.005）。部分患者（治疗组625例，对照组667例）进行了 125 I-纤维蛋白原检测，以诊断深静脉血栓形成（DVT），治疗组DVT发生率明显低于对照组（7.7% vs 24.6%； P <0.005）；30例在尸检时发现DVT，治疗组6例，对照组24例（ P <0.005）。Kakkar总结道，小剂量肝素预防术后致命性肺栓塞非常有效，未发生严重出血。标准给药方案是术前2小时给予肝素5 000IU，然后每8～12小时给药一次，用药7天。
LMWH的首次临床研究是Kakkar ［11］ 等于1982年报道的，应用那屈肝素（fraxiparin）预防DVT，按每日1次或2次分别给予100名和50名两组患者，结果表明这两种给药方案都有效，特别是每日1次给药，100名患者中有97人未发生DVT，且出血倾向没有增加。虽然未设对照，但此次开创性的试验，为20世纪80年代LMWH和低剂量普通肝素（UFH）的比较研究铺平了道路，也首次显示LMWH每日1次给药即可有效预防DVT，患者用药方便，明显优于UFH。
20世纪80年代中期，研究者进行了皮下注射较高剂量LMWH治疗已形成的静脉血栓的临床研究。20世纪90年代的数项研究证实，LMWH对已形成的静脉血栓有效，其主要优点是可在门诊持续治疗。1996—1997年，四项大型随机临床试验研究论文的发表，证实院外、不监测皮下注射LMWH与院内静脉注射普通肝素治疗血栓性疾病的疗效和安全性相当。这些试验结果改变了血栓形成的临床管理，LMWH逐步取代普通肝素用于血栓性疾病的预防和治疗。