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1925年，Howell认识到肝素需在某种血浆共因子存在时才能发挥抗凝作用，但并不了解此血浆共因子的性质。直到20世纪60年代，Abildgaard纯化出抗凝血酶，并指出它与血浆共因子是同一种物质。
1973年，Damus等人提出肝素的作用机制是与抗凝血酶结合，使其对凝血酶抑制速率提高1 000～2 000倍，Damus等还发现，肝素也增强抗凝血酶对其他蛋白酶（如凝血因子FⅩa、FⅨa和FⅪa）的抑制作用。Roserberg等提出，肝素诱导抗凝血酶发生构象变化，从而大大加快了与其他丝氨酸蛋白酶的反应速率。
1976年，Roserberg等对肝素与抗凝血酶的混合物进行蔗糖密度分离，发现仅有部分肝素与抗凝血酶结合（30%～50%）。同一时期，另一个研究方向是不同分子量的肝素组分在不同效价体系中的活性。按照药典的效价测定方法，肝素的抗凝活性随着分子量的减少而降低，但科学家意外发现低分子肝素组分在抗FⅩa活性分析中仍保留其活性。Anderson等进一步研究证实低分子肝素组分增强凝血酶抑制的能力很小，但仍保留高抗FⅩa活性。以上研究结果表明：肝素对凝血酶和FⅩa这两种蛋白酶的作用机制不同，对凝血酶的抑制要求肝素链有一定长度。Lane与Lindahl等研究指出，肝素增强凝血酶抑制所需的最小链长为18个糖单元。