四、低分子肝素的发现

低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）的发现得益于化工技术的进展，我们逐渐可以通过不同方法将肝素依据分子量进行分离。1976年E. A. Johnson等人采用凝胶过滤法制备得到高、中、低3个分子量范围的粗分离组分，并招募志愿者，将2种高、低分子量的肝素（平均分子量分别为22 000Da和9 000Da）皮下注射给健康志愿者，发现分子量对抗FⅩa活性有显著影响。经抗FⅩa活性测定，低分子量组分在血液中的水平和保留时间，远超高分子量组分或普通肝素 ^［8］ 。20世纪70年代，数家制药公司开始将低分子肝素作为候选药物进行制备和研究。

1976年，由法国Choay研究所研究发现了世界上第一个低分子肝素（LMWH），并在1978年获得专利，这就是那屈肝素。因专利限制，各生产商采用的降解方法不同，主要有亚硝酸盐降解法、苄基化后进行碱解聚法、过氧化解聚法、肝素酶降解法等。到20世纪80年代，已开发出4种主要产品：那屈肝素（Fraxiparin®，GlaxoSmithKline公司）、亭扎肝素（Innohep®，DuPont公司）、依诺肝素（Lovenox®，Sanofi公司）和达肝素（Fragmin®，Pfizer公司）。20世纪80年代中期，又有4种产品问世，分别是舍托肝素钠（Sandoparin®，Novartis公司）、瑞肝素钠（Clivarin®，Vetter Pharma-Fertigung GmbH &Co.KG公司）、贝米肝素钠（Zibor®，Laboratorios Farmacéuticos ROVI，S.A.公司）、帕肝素钠（Fluxum®，Alfa Wassermann）。目前，已有10多个LMWH制剂上市，LMWH的问世堪称抗凝治疗领域里程碑式的重大发现，影响深远。临床常用的4种LMWH的制备方法与理化性质如表1-1所示。