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肠道菌群是生活在人体和动物（包括昆虫）消化道中的复杂微生物群。与人体的其他器官相比，肠道拥有最多数量和最多种类的微生物。随着靶向16S rRNA焦磷酸测序和非靶向宏基因组测序等现代生物信息学技术的进步，人们对于肠道菌群的认识也越来越全面。人体肠道中的细菌有1 500多种，分别属于50多个不同的门。其中最主要的是拟杆菌门和厚壁菌门，其次是变形杆菌门、梭形杆菌门、细线菌门、放线菌门和疣微菌门，这些细菌占肠道菌群总数的90%以上。由于消化道不同解剖部位之间的pH、氧气含量、抗菌肽和短链脂肪酸水平及肠蠕动强度不同，因此消化道细菌在不同部位的分布也不同。在胃和小肠中，细菌的种类相对较少，每克肠道物质有10 3 ～10 4 个细菌。然而，结肠包含一个分布密集的微生物生态系统，每克肠道物质最多能有10 12 个细菌。
肠道菌群的组成和功能会受到多种外界随机因素或生态因素干扰，包括宿主的遗传、饮食、年龄、出生方式和抗生素的使用。这些外部影响会引起肠道菌群组分发生变化，而肠道菌群的状态也会以各种方式反馈给宿主。肠道菌群对宿主的作用是一把“双刃剑”，一方面，肠道菌群在维持正常的肠道生理和健康方面发挥着重要作用，包括通过定植在黏膜表面，产生不同的抗菌物质来保护宿主避免病原体感染、增强宿主免疫系统、参与机体消化和新陈代谢、控制上皮细胞增殖和分化，改变胰岛素抵抗并影响其分泌，通过“脑-肠轴”影响宿主的心理和神经功能。另一方面，大量人体和啮齿动物的研究显示了肠道菌群失调和常见慢性疾病的重要关联，包括癌症、动脉粥样硬化、代谢紊乱、哮喘、自闭症谱系障碍和神经退行性疾病等。然而，对于任何检测到的关联，微生物组变化与疾病发生发展的因果关系尚不明确，或者疾病状态和观察到的微生物组效应是否有第三个因素的参与也尚存疑。
尽管过去10年已有大量相关报道，但继续发现肠道微生物群与疾病之间的联系以及靶向肠道菌群调节开发新的疾病治疗方式仍备受关注。肠道菌群调节为旨在将肠道微生物群推向理想状态的干预，包括粪便微生物群移植（fecal microbiota transplant，FMT）、益生菌、益生元治疗及定向饮食干预。由于对肠道菌群的理解有限，目前对于有效且精确的肠道调节方式的开发仍处于起步阶段。
（于君 刘雅利）
与许多疾病一样，结直肠癌的形成是多因素的，包括遗传、环境与生活方式。遗传性缺陷导致的CRC包括林奇综合征、家族性腺瘤性息肉病和波伊茨－耶格综合征（Peutz-Jeghers syndrome）。除了这些遗传条件，数学模型将70%～90%的疾病风险归因于环境因素——最显著的是低纤维和高红肉饮食。致病性感染也是许多癌症的公认环境诱因。尽管有证据表明CRC中缺乏单一的疾病触发病原体，但一些观察结果引发了学者对微生物群与CRC的探究兴趣。不管诱导CRC发生的原因是什么，它通常涉及免疫稳态的失衡和肠道菌群的失调，这种刺激是否会引发肿瘤取决于肠道细胞内的一系列基因组是否改变（通常以 APC 、 KRAS 或 PIK3CA19 等基因突变的形式出现）。值得注意的是，这种遗传改变的发生率会因宿主—微生物群的不良相互作用而增加，如肠道菌群中致病菌比例的上调及上皮屏障的破坏导致微生物转位侵袭，从而诱发炎症或造成DNA损伤。
早期的动物研究证明了微生物在CRC发展中的作用。早在20世纪60年代，学者们就在无菌传统啮齿动物模型中使用致癌物研究了肠道微生物群对CRC易感性的影响。1967年发表的一项早期研究表明，肠道微生物在介导苏铁素常规大鼠的致癌过程中起关键作用，而苏铁素能在无菌大鼠中引起癌症。在一项用致癌物质1，2-二甲基肼同时处理无菌和常规大鼠的实验中，93%的普通大鼠发展为CRC但缺乏肠道菌群的大鼠仅有21%发展为CRC。随后的工作表明，肠道微生物群，包括埃希菌属、肠球菌属、拟杆菌属和梭菌属的特定菌种，可以通过增加1，2-二甲基肼诱导的异常隐窝病灶来促进CRC的发生。此外，将CRC患者的粪便转移到小鼠体内可促进无菌小鼠的肠道上皮细胞增殖。在用偶氮甲烷诱导CRC形成的过程中，移植了CRC患者粪便微生物群的小鼠比接受健康对照组微生物群的小鼠发展出更多的肠息肉。得益于微生物组分析工具包括16S rRNA和宏基因组学的发展。通过比较宏基因组学或元分类学，来自香港中文大学的研究发现患有CRC的个体相对于健康人群具有不同的肠道菌群分类组成，表现为具有更高的物种丰富度，降低了潜在保护性菌群（如Roseburia、粪杆菌和双歧杆菌）的丰度，且增加了致癌类菌群（如拟杆菌属、埃希菌属、梭形杆菌属和卟啉单胞菌属）的丰度。最近对100名林奇综合征患者的活检分析发现了CRC形成的早期微生物变化，包括产生鞭毛蛋白菌群的变化。这些数据为肠道菌群对CRC发生发展的重要性提供了证据，并确定了一组可能具有致癌作用的关键菌群。尽管迄今为止关于CRC患者和健康对照受试者之间肠道菌群差异的研究缺乏显著的一致性，但多项数据荟萃分析报道了CRC发展与几种核心致病菌的关联。纠正包含细菌相互作用和菌群数据过度分散的批次效应后，香港中文大学的研究者通过对526个粪便鸟枪法宏基因组数据集进行荟萃分析确定了CRC中七种丰度显著增高的细菌，包括：脆弱拟杆菌，一种具有与CRC相关的肠产毒性细菌；具核梭形杆菌、微小小单胞菌、不解糖卟啉单胞菌和中间普雷沃菌四种口腔细菌；以及另外两种细菌，芬氏别样杆菌和食氨基酸热厌氧弧菌。这些富集细菌与CRC耗竭细菌的共生网络成负相关，其中包括已开发为益生菌的几种物种，如丁酸生产者丁酸梭菌和乳酸菌嗜热链球菌。2019年发表的两项关于粪便宏基因组的数据荟萃分析研究进一步扩展了CRC中高丰度的核心细菌。在八个地理区域中，多达29个细菌物种被确定在CRC患者肠道菌群中显著上调。
肠道菌群与CRC发展的关联中具有几个特异性和重要性的因素，即特定细菌菌株的存在、其组成的变化以及某些菌株的丰度。一些菌株，如具核梭形杆菌和莫氏梭形杆菌，在CRC到转移性疾病的早期阶段具有高丰度，而一些菌株，如极小阿托波氏菌和龋齿放线菌，仅在CRC早期腺瘤和黏膜内被检测到。与CRC相关的最重要的细菌菌株，称为CRC相关细菌，是与CRC相关的脆弱拟杆菌、大肠埃希菌、粪肠球菌和解胆链球菌，以及具核梭形杆菌、细小单胞菌属、消化链球菌属、卟啉单胞菌属和普氏菌属的菌株，已在CRC患者的粪便和肿瘤样本中发现数量增加。越来越多的临床前试验证明了一些细菌，如具核梭形杆菌或脆弱拟杆菌与人类CRC发生发展的关联。这种关联可能是通过肠道细菌本身、细菌产生的毒素和/或发酵产物形成的代谢物或者对其他细菌的调节形成的。口腔细菌驻留在生物膜中的能力使它们能够在导致CRC发生的易感性条件下（如炎症期间）定植并黏附在结肠上皮细胞上。所有这些都会影响肠道内稳态，导致促炎或抗炎免疫反应，从而影响CRC的发生发展。通常，CRC在逐步发生发展的过程中会有遗传和表观遗传的改变。在这个过程中，肠上皮从正常增殖向过度增殖的转变，称为增生。当发生增生时，肠上皮失去其特有的结构和功能，变成不典型增生。发育异常可导致非恶性腺瘤的发生，称为息肉，最终可能侵入黏膜下层并导致癌症。肠道菌群已被证明在这种腺瘤到癌、肿瘤形成过程中通过多种途径起关键作用。
尽管尚未明确定义结肠直肠癌的微生物特征，但与邻近正常组织相比，有几种共生细菌已被反复证明在CRC组织中富集，它们在结肠癌小鼠模型中也具有促肿瘤活性。其中研究最多的是具核梭形杆菌、肠产毒性脆弱拟杆菌，大肠埃希菌和消化链球菌。此外，某些致病菌种也与CRC发病率有关，例如溶食性链球菌和沙门菌肠溶菌。值得注意的是，这些细菌中没有一种普遍存在于所有CRC患者中，因此，这些CRC相关细菌仍有可能代表可以在肿瘤微环境或癌前病变中快速增长但能够加速肿瘤发展的机会性微生物。
在一项针对6名CRC患者的小型研究中，梭形杆菌属首次被发现在肿瘤中丰度高于邻近正常组织。随后在来自CRC患者的95例肿瘤和正常组织的大规模研究中证实了梭形杆菌属（包括具核梭形杆菌）明显富集于肿瘤组织。 F. nucleatum 是一种革兰氏阴性厌氧菌，通常存在于口腔中，最初被认为会促进牙龈炎和牙周炎的发生。对来自11例CRC患者的肿瘤组织和邻近正常组织进行转录组学分析显示，在大多数肿瘤组织样本中 F.nucleatum 不成比例地增加，且与邻近正常组织相比，CRC肿瘤组织中的 F. nucleatum 转录本增加了约400倍。 F. nucleatum 在癌前腺瘤组织中也明显增加，这表明 F. nucleatum 可能参与肿瘤的发展。临床前试验表明， F.nucleatum 灌胃 APC Min/+ 基因突变CRC模型小鼠会增加小鼠肠道肿瘤的生长和数量，并募集肿瘤浸润性免疫细胞形成免疫抑制的肿瘤微环境。在机制上， F.nucleatum 可以分泌黏附素Fap2，后者可直接与宿主癌细胞表面蛋白N-乙酰基-d-半乳糖胺（Gal-GalNAc）结合，Fap2的Gal-GalNAc凝集素活性有助于 F.nucleatum 与人类原发性CRC肿瘤的结合并伴随肿瘤转移。静脉注射Fap2到携带原位结肠肿瘤的小鼠体内可以显著增加肿瘤中 F. nucleatum 的丰度。除介导黏附和侵袭外，FadA还可以与E-钙黏着蛋白结合促进后者的磷酸化和内化。同时，下游的β联蛋白磷酸化降低导致过量的β联蛋白在细胞质中积累，然后易位进入细胞核。FadA/E-钙黏着蛋白/β联蛋白通路的激活促进了炎症基因（如NF-κB）和癌基因（如 MYC 和 cyclin D1 ）的表达。 F.nucleatum 通过激活FadA/E-钙黏着蛋白/β联蛋白通路还上调了一种与DNA损伤相关的多功能酶chk2的表达，进一步增加了DNA损伤并促进肿瘤生长。Fap2还可结合并激活免疫检查点抑制剂TIGIT的信号转导，减弱抗肿瘤免疫，损害适应性CD4 + T细胞、CD8 + T细胞和先天淋巴细胞（如NK细胞）的功能。许多梭形杆菌在其基因组中均表达与Fap2高度同源的黏附素，说明其他梭形杆菌属在CRC可能存在类似的作用。
同时， F. nucleatum 的DNA水平与CRC特异性死亡率、近端肿瘤位置和恶性肿瘤分化直接相关。此外，在对246例亚洲患者的第二次回顾性分析中观察到，较高水平的具核梭形杆菌DNA与微卫星不稳定性（MSI-H）和CpG岛甲基化表型（CIMP-H）相关，这些研究表明，CRC组织中存在的 F. nucleatum 与较差的预后有关。 F.nucleatum 在复发患者的肿瘤组织中也具有更高丰度，这表明 F. nucleatum 可以促进化疗耐药。一些动物研究进一步阐明了 F. nucleatum 导致CRC化疗耐药的原因。2017年，国内研究学者首次提出 F. nucleatum 通过激活TLR4-MYD88信号通路抑制两个miRNA miR-18a*、miR-4802的表达，激活细胞自噬、抑制细胞凋亡，减弱CRC细胞对化疗药5-FU和奥沙利铂的敏感性，导致患者术后复发。另一研究表明， F. nucleatum 通过激活TLR4/NF-κB通路在CRC细胞中上调 BIRC3 的表达。通过BIRC3，一种可以直接抑制半胱天冬酶级联反应并减少细胞凋亡的蛋白质， F. nucleatum 降低了CRC细胞对5-FU的敏感性。
脆弱拟杆菌是在结肠普遍定植的一类菌，有报道表明其可垂直传播并且超过30%的婴儿在3个月大时感染肠道脆弱双歧杆菌。脆弱拟杆菌的菌株可以简单分为产毒和非产毒。非产毒菌株的免疫调节作用已被广泛报道，且无毒的脆弱拟杆菌可以在CRC发生的早期富集并影响肿瘤进展。与非产毒菌株相比，肠产毒性脆弱拟杆菌（enterotoxigenic Bacteroides fragilis ，ETBF）的特征在于表达锌依赖性金属蛋白酶毒素脆弱拟杆菌肠毒素（ Bacteroides fragilis enterotoxin，BFT）。ETBF会导致儿童炎症性腹泻，并在20%～35%的成人中无症状地定植。然而，一项研究表明ETBF与结肠癌发生之间存在潜在联系。在 APC MinΔ716/+ 小鼠CRC及结肠炎相关癌症的偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠（AOM/DSS）模型中，ETBF定植均可以诱导并促进结肠炎和肿瘤的发生发展。随后，至少有两项研究通过PCR显示CRC患者粪便中ETBF水平的升高。大量研究证明ETBF的致病性取决于脆弱拟杆菌肠毒素（BFT）。BFT是一种20kDa基质金属蛋白酶，包括三种同工型：BFT-1、BFT-2和BFT-3。其中，BFT-1和BFT-2在CRC临床样本中可检测到，并且在CRC晚期患者黏膜组织中含量丰富。作为一种多效毒力因子，BFT直接作用于结肠上皮细胞（CEC）并激活促进肿瘤发生的多条下游通路。BFT刺激CEC增殖，抑制细胞凋亡，诱导表观遗传改变，并驱动免疫失调。这些影响可以为CRC起始和发展提供良好的促癌环境。BFT对宿主细胞最早观察到的作用之一是裂解CEC中E-钙黏着蛋白。E-钙黏着蛋白裂解触发β联蛋白入核，从而诱导促癌基因 c - myc 表达和上皮细胞增殖。BFT促进上皮细胞增殖的另一种机制是通过诱导脆弱拟杆菌相关的lncRNA1（BFAL1）。BFAL1激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路中的Ras同源物，促进CRC肿瘤生长。除促进细胞增殖外，BFT还通过抑制上皮细胞凋亡促进CRC发展。BFT可通过抑制细胞凋亡蛋白2（c-IAP2）的表达，上调sulfiredoxin-1（Srx-1）和MAPK的表达来抑制上皮细胞凋亡。进一步研究表明，BFT主要通过CEC表达的GPR35参与肿瘤的发展。药物拮抗剂、shRNA干扰和CRISPR/Cas9敲除实验表明，靶向GPR35可减少ETBF介导的E-钙黏着蛋白切割。
除直接的促癌作用外，ETBF还可以通过促炎免疫反应参与CRC的发展进程。在 APC Min/+ CRC小鼠模型中发现，ETBF定植可以增加Th17细胞和γδ T细胞。其中Th17和γδ T细胞产生的IL-17引发了远端CEC中的IL-17/STAT3/NF-κ B的炎症级联反应，进而产生驱动多形核未成熟骨髓细胞募集的细胞因子，从而在结肠远端产生促炎环境，促进CRC发展。有趣的是，在 BRAF V600E CRC小鼠模型中，ETBF定植可以促进CD8 + T细胞浸润增加，进而提高CRC小鼠对免疫治疗PD-L1治疗的反应性。这些研究结果反映了ETBF对宿主免疫系统的调控随宿主遗传学背景的改变而改变，揭示了微生物和宿主遗传学之间的相互作用会影响宿主对免疫治疗的反应性。
大肠埃希菌（ E. coli ）是一种在胃肠道远端高度流行但丰度不高的革兰氏阴性兼性厌氧菌。几项研究结果表明了 E. coli 与CRC发展的关联。在一项研究中，90%～92%的CRC患者具有肿瘤相关细菌，而健康对照人群中肿瘤相关细菌的比例为3%，其中62%～77%的CRC患者富含 E. coli 。另一项研究发现71%的CRC患者富集的黏膜相关细菌中，大多数革兰氏阴性黏膜相关细菌是 E. coli 。在第三项研究中，在50%的腺癌样本中发现了与黏膜相关的 E. coli 。大肠埃希菌含有基因毒素，包括细胞毒性坏死因子、细胞致死膨胀毒素、循环抑制因子和大肠埃希菌素（colibactin）。Colibactin是一种由大肠埃希菌pks岛产生的可以破坏DNA的次级代谢物。拥有pks毒力岛的肠杆菌科成员，包括科氏柠檬酸杆菌、肺炎克雷伯菌和产气肠杆菌，都可以产生colibactin。pks + E. coli 产生的colibactin可以诱导DNA双链断裂和链间DNA交联。pks + E. coli 与CRC的发生成正相关，CRC患者中pks + E.coli 的检出率约为60%，而在健康个体中的检出率约为20%。pks + E. coli 在肿瘤中的积累可能部分是由于慢性炎症的存在，在肠炎模型小鼠中，与未发生结肠炎的野生型小鼠相比，可自发产生结肠炎的IL-10敲除小鼠中 E. coli 定植增加，这表明炎症促进了大肠埃希菌在癌症发生之前的大量繁殖。更重要的是，当用致癌物AOM诱导IL-10敲除小鼠导致炎症结直肠癌时，pks + E. coli 增加了侵入性肿瘤数量。随后其他研究采用了不同的CRC小鼠模型，如AOM/DSS、 APC Min/+ 和人类结肠肿瘤异种移植模型，均证明了pks + E. coli 具有促进CRC发展的作用。最近一项研究利用人结肠类器官进一步证明了pks + E. coli 可以诱导CRC相关的基因突变。研究人员通过腔内注射将pks + E. coli 注射于类器官，并确定了暴露于这种细菌的上皮细胞中的突变积累。类器官亚克隆的全基因组测序（WGS）显示，与clbQ缺陷型大肠埃希菌（不能合成大肠埃希菌素）相比，细胞暴露于功能性pks + E. coli 积累了一种独特的体细胞突变模式。DNA突变模式主要表现为增加的T>N单碱基取代（SBS）。用类器官平台确定了pks + E. coli 特异性突变模式后，研究人员分析了来自5 000多种人类癌症的WGS数据，以确定pks + E. coli引发的结肠细胞突变特征是否与人类肿瘤中的突变相匹配。来自两个患者队列的数据显示，pks特异性突变特征存在于多种肿瘤中。与其他类型的癌症相比，在CRC中存在的频率更高。这一研究首次揭示了pks + E. coli 与CRC基因突变的直接关系。
厌氧消化链球菌是一种存在于人类肠道和口腔微生物群中的细菌。虽然早有研究报道 P.anaerobius 可以在CRC患者粪便中检出，但直到2017年才开始研究 P. anaerobius 与CRC的关联。在一项包含两组受试者共255例正常、腺瘤和CRC黏膜的活检中发现，随着正常、腺瘤到CRC的疾病进展， P. anaerobius 在黏膜的富集水平显著增加，显示 P. anaerobius 参与了CRC的早期发生与发展。同时，从来自4个国家（奥地利、法国、德国和美国）的189个CRC肿瘤组织和181个正常结肠组织的微生物组转录组数据发现，CRC组织中 P. anaerobius 的丰度显著高于正常对照组织。在AOM诱导小鼠CRC模型中， P. anaerobius 定植可以显著增加肠道腺瘤的数量，促进结肠上皮细胞增殖。体外实验表明， P. anaerobius 可以诱导负责AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号、胆固醇生物合成和Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）的基因上调。 P. anaerobius 一方面可以激活固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element-binding protein，SREBP）-2，显著升高结肠癌细胞中的胆固醇水平。另一方面通过与结肠癌表面受体TLR4和TLR2的相互作用提高了细胞内活性氧化物质的水平，并进一步增强了细胞增殖和胆固醇的合成。与 F. nucleatum 相似， P. anaerobius 可以选择性黏附于HT-29和Caco-2细胞（CRC细胞系）表面，从而促进CRC。研究发现 P. anaerobius 的一种表面蛋白细胞壁结合重复序列2（PCWBR2）可以通过与宿主细胞表面受体整合素α2β1结合从而与结肠细胞产生直接相互作用。整合素α2β1受体在CRC肿瘤表面上调，进一步促进 P. anaerobius 在肿瘤组织富集。同时，整合素α2β1和PCWBR2之间的交互作用激活了CRC细胞中的关键通路PI3K-AKT，从而促进细胞增殖并激活NF-κB。PI3K-AKT/NF-κB级联反应进一步诱导细胞因子分泌，如IFN-γ和IL-10，形成促炎微环境。 P. anaerobius 还可以增加 APC Min/+ 小鼠结肠内骨髓来源的抑制细胞，以及与慢性炎症和肿瘤发展相关的中性粒细胞和巨噬细胞数量，减少抗肿瘤T细胞的浸润，形成免疫抑制的肿瘤微环境，进而促进CRC发展。
大多数肿瘤都是复杂的生态系统，它们在来自微环境的强大选择压力下出现和进化，其中涉及营养、代谢、免疫和治疗药物。这种压力促进肿瘤微环境的多样化，最终导致一定程度的瘤内异质性，使疾病进展迅速并产生耐药性。瘤内异质性不仅在遗传水平上表现，还在表观遗传、转录、表型、代谢和分泌成分上以一种紧密相连的方式变化。目前研究表明，在不同的癌症中，瘤内微生物的组成和丰度也存在显著差异。值得注意的是，肿瘤内微生物群的组成和功能可能随不同亚型的癌症而不同。这提示肿瘤微环境的异质性与瘤内微生物群之间具有一定关系。因此，分析不同癌症中的瘤内微生物群，了解它们与肿瘤微环境异质性的关系至关重要。最近一项研究通过对来自CRC（ n =36）或腺瘤（ n =32）患者的436份组织样本中的微生物变化和遗传水平变化进行综合分析，显示肿瘤内微生物群落存在异质性，一些CRC相关病原菌（如梭形杆菌属、拟杆菌属、细小单胞菌属和普氏菌属）的丰度在单个肿瘤不同部位存在差异。此外，肿瘤内单个微生物丰度会沿着腺瘤-癌序列发生变化。同时，在有和没有 KRAS 突变或微卫星不稳定性的活检组织中，肿瘤内微生物群存在显著差异，其中厚壁菌属中的大部分成员，与CRC肿瘤（如消化链球菌和细小单胞菌）和腺瘤（如消化链球菌和梭状芽孢杆菌）的 KRAS 突变成正相关。这说明肿瘤内微生物异质性与遗传改变之间存在关联。
肠道菌群可以通过调节宿主的表观遗传修饰影响CRC的发展，这些修饰在不改变潜在遗传密码的情况下调整宿主细胞的转录程序。因此，从某种意义上说，表观遗传修饰提供了一个潜在的重要接口，将微生物群与宿主基因组之间的动态相互作用联系起来。受菌群影响的表观遗传变化包括对DNA或组蛋白的修饰，以及对非编码RNA的调节。DNA甲基化是DNA甲基转移酶（DNMT）在CpG岛（5′-C-p-G-3′）上发生的表观遗传学改变的最普遍和基本机制之一。DNMT对营养供应高度敏感，并受肠道微生物代谢的影响。大量研究表明，肠道菌群可以改变CRC相关基因的甲基化模式。在一项比较ETBF感染和非感染 APC Min/+ 小鼠远端结肠肿瘤的甲基化谱的研究中，研究者在ETBF感染小鼠的肿瘤中观察到高甲基化增加和低甲基化减少。肠道菌群的紊乱可诱导宿主基因甲基化，但迄今为止，对特定细菌调节CRC甲基化及其调控机制的研究非常有限。一项基于人群的研究报告称，CRC组织中高丰度的具核梭形杆菌与高微卫星不稳定性和CpG岛甲基化表型有关。在另一项研究中，具核梭形杆菌与野生型肿瘤抑制基因 TP53 、错配修复基因 hMLH1 的甲基化、基因组超突变和染色质重塑因子 CHD7/8 的突变相关。通过对33个组织活检（5个正常结肠黏膜组织、4对腺瘤和腺瘤邻近组织、10对CRC和CRC邻近组织）同时进行了16S rRNA基因测序和基于甲基-CpG结合域的捕获测序结果显示，除具核梭形杆菌外， Hungatella hathewayi 和 Streptococcus spp分别与肿瘤抑制基因 CDX2 和 MLH1 启动子高甲基化显著相关。细胞系和动物模型验证表明，具核梭形杆菌和 H.hathewayi 上调DNA甲基转移酶。在DNA甲基化过程中，S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）充当甲基供体。叶酸等微生物代谢物可能参与5-甲基四氢叶酸的合成，而5-甲基四氢叶酸本身就是SAM的甲基供体。事实上，在人类结肠细胞中，叶酸消耗会诱导整个DNA和 p53 区域特异性低甲基化，而常见的微生物属双歧杆菌和乳酸杆菌会产生叶酸。另一项有趣的研究显示，给予双歧杆菌的志愿者在粪便中检测出高浓度叶酸，这表明这种益生菌可能通过产生叶酸来影响DNA甲基化模式。
宿主遗传学决定了肠道菌群的组成和定植范围。例如，宿主通过分泌免疫球蛋白A（IgA）、抗菌肽和miRNA来调节肠道菌的组成。因此，宿主遗传水平的改变对肠道菌群功能的组成具有巨大影响。几项包含约1 500名个体的菌群全基因组关联分析（mGWAS）已经确定了人类遗传变异与肠道微生物组之间的许多相关性。这些mGWAS支持这样一种观点，即参与免疫、糖消化、饮食偏好或肠道结构的宿主基因可以改变肠道微生物组的组成。角鲨烯环氧酶（SQLE）是胆固醇生物合成中的限速酶。在多个CRC研究队列中，与邻近正常组织相比，SQLE在CRC组织中表达上调，并与患者存活率成负相关。最近一项研究表明SQLE可以通过影响肠道菌群从而参与CRC发展。在小鼠中的过表达SQLE引起了几种致病细菌在肠道中富集，包括 D. fairfieldensis 、 R. erythropolis 、 B. abortus 和 C. muridarum ，这些细菌与肠道屏障受损等各种病理过程相关。而具有抗炎和抗肿瘤特性的潜在保护性细菌 S. violaceusniger 和 Pseudomonas sp Leaf 的丰度则显著降低。将Sqle过表达小鼠的粪便移植到GF小鼠中显著促进了结肠上皮细胞的增殖，这意味着Sqle诱导的肠道菌群失调在CRC中起重要作用。含有核苷酸结合寡聚结构域的蛋白2（NOD2）是胞壁酰二肽的细胞内传感器，胞壁酰二肽是革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的细胞壁成分。NOD2通过激活NF-κB和MAPK信号通路来刺激免疫反应，从而产生细胞因子、抗菌防御素和共刺激分子来激活T细胞。NOD2缺乏会导致肠道对共生菌群的过度炎症反应。与对照小鼠相比， NOD2 基因敲除小鼠更容易患结肠炎，产生较低水平的抗菌防御素，并且含有较高的细菌负荷。 NOD2 敲除小鼠接受粪便菌群移植的野生型小鼠患结肠炎的风险增加，这证实了由于 NOD2 缺乏导致的肠道菌群变化是导致 NOD2 缺陷小鼠结肠炎发病率增加的原因。
吸烟、高脂饮食等通过改变肠道微生态促进CRC发生发展。人群中的CRC发病率在很大程度上受到饮食和生活方式因素的影响。2017年世界癌症研究基金会（World Cancer Research Fund，WCRF）和美国癌症研究所（AICR）基于对全球现有研究的系统回顾发表的综合总结报告称，肥胖、低体力活动、不良饮食（如高红加工肉类、低纤维、低全谷物和低钙）、吸烟和酒精会显著增加CRC患病风险。肠道菌群作为人体后天形成的一个重要“器官”，正常情况下与宿主、外部环境共同建立起一个动态平衡。外界环境因素的改变和机体应激导致的肠道菌群失衡，反过来介导了这些风险因素和CRC发生发展的关联。
对CRC的地理差异及其与饮食关联的研究表明，超过90%的胃肠道癌症归因于饮食习惯。根据世界癌症研究基金会/美国癌症研究所（WCRF-AICR）对前瞻性研究的一项荟萃分析显示，每天红肉和加工肉类摄入量每增加100g，CRC风险就会增加12%（95%置信区间1.04～1.21），加工肉类与CRC的相关性比红肉更强。红肉和加工肉对CRC的影响由致癌化合物和肠道菌群产生的相关代谢物介导，包括红肉中的血红素铁、加工肉中的外源N-亚硝基化合物、肉中脂肪引起的离子化脂肪酸及肠道菌群产生的次级胆汁酸和氧化三甲胺（TMAO）等。红肉中高含量的胆碱和肉碱，是肠道菌群代谢物三甲胺（TMA）和TMAO形成的前体。一项随机对照试验发现，长期摄入红肉使血浆和尿液中TMAO水平升高。胆碱-TMAO通路对CRC发展具有重要作用。对粪便样本宏基因组的荟萃分析发现，CRC患者具有较高水平的2种调节TMA合成的细菌基因：胆碱TMA裂解酶（cutC）和胆碱TMA裂解酶激活酶（cutD）。在CRC患者中还发现了与cutC序列变体相关的菌群富集，包括 Hungatella hathewayi 、天冬酰胺梭菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希菌。除红肉和加工肉外，CRC的发展与脂肪摄入量高度相关。2007年，一项对荷兰队列进行了7.3年的随访研究显示，饮食中含量最多的多不饱和脂肪酸亚油酸与 KRAS 突变型CRC的风险增加相关。在另一项对62 321名新加坡华人的前瞻性研究中，女性中饱和脂肪与局部结直肠癌（杜克分期A期或B期）之间存在剂量依赖性正相关。男性和女性的海洋n-3多不饱和脂肪酸（PUFA）摄入与晚期疾病（杜克分期C期或D期）风险增加有关。最近一项研究首次阐明了高脂饮食对CRC的影响主要由肠道菌群介导。研究发现高脂饮食可以增加2种不同的CRC小鼠模型（AOM诱导CRC小鼠和 APC Min/+ 小鼠）中肿瘤的数量和大小，但用抗生素耗竭肠道菌群后减弱了高脂饮食促进CRC的作用。此外，将食用高脂饮食小鼠的粪便移植到无菌小鼠体内明显促进了AOM处理的无菌受体小鼠中结直肠肿瘤的发生，表明肠道菌群在高脂饮食相关的结直肠肿瘤发生中是必不可少的。宏基因组测序显示高脂饮食可以增加小鼠肠道内有害细菌 Alistipes 和 Bifidobacterium animalis 的丰度，降低益生菌 Parabacteroides 的含量。其中有害细菌 Alistipes 和 Bifidobacterium animalis 可能通过介导CRC相关代谢物溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）和溶血磷脂酰胆碱（lysophosphatidylcholine，LPC）水平的增加促进CRC。
吸烟是一项重要的致癌因素。早期研究表明，吸烟可以大大增加多种器官（包括肺、口腔、咽、食管、膀胱、肾、子宫颈和胰腺）的癌症风险。2009年，国际癌症研究机构确定了吸烟与CRC风险之间存在关系。香烟烟雾含有多种化合物，这些化合物很容易通过循环系统或直接摄入到达结直肠黏膜，并诱导遗传异常和肠道菌群失调。一项观察性研究的荟萃分析发现CRC风险随着年均吸烟量的增加而增加，以及随着开始吸烟年龄的增加而减少（每延迟10年减少约4%， P <0.000 1）。最近一项动物研究显示，香烟烟雾可以通过调节肠道菌群增加CRC的发生率。该研究将经AOM处理的小鼠每天2小时暴露于香烟烟雾中以模拟人体吸烟环境，持续28周后，暴露于香烟烟雾的小鼠CRC发病率和结肠上皮细胞增殖明显增加。将暴露于烟雾的小鼠的粪便移植到无菌小鼠体内后，无菌小鼠结肠上皮细胞增殖增加。机制上，宏基因组数据显示香烟烟雾可以改变肠道菌群结构，包括CRC相关细菌 Eggerthella lenta 的富集和益生菌 Parabacteroides distasonis 和 Lactobacillus spp的减少。此外，暴露于烟雾的小鼠结肠和粪便中细菌代谢物牛磺脱氧胆酸（TDCA）水平显著上升，同时TDCA下游MAPK/ERK致癌信号显著增强。
在过去10年中，免疫疗法已迅速成为多种实体瘤的主要治疗方式，包括一部分CRC。其中最常用的药物为免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）。ICI目的是通过抑制内在免疫抑制途径来恢复和加强抗癌免疫反应。两种研究最多的ICI是针对CTLA-4和PD-1或其配体PD-L1生产的完全人源化单克隆抗体。其中派姆单抗和纳武单抗（阻断PD-1的抗体）已于2017年获得FDA批准，用于治疗错配修复缺陷或具有高水平微卫星的转移性不稳定性CRC。许多研究通过利用第二代测序技术比较反应者和无反应者的粪便微生物群的多样性和组成，来研究接受PD-1/PD-L1阻断治疗的患者的肠道微生物群与治疗反应之间的相关性。在2018年一项研究中，研究者通过16S rRNA基因测序用抗PD-1疗法治疗黑色素瘤个体的肠道和口腔微生物群，口腔微生物组没有揭示有反应个体（定义为根据实体瘤的疗效评价标准Recist 1.1的最佳反应或3个月无进展疾病）和无反应个体之间的差异。然而，对43名患者粪便样本的分析表明，对治疗有反应的个体与无反应者的肠道微生物群的多样性和组成存在差异。对治疗有反应的个体肠道微生物组多样性更高，且富含瘤胃球菌科和粪杆菌属。相比之下，无反应者的肠道微生物组样本多样性较低，而拟杆菌目的丰度较高。来自同一队列的25个样本的鸟枪法宏基因组测序证实了有反应患者中粪杆菌的富集。粪杆菌丰度较高的患者生存期显著延长，而拟杆菌的相对丰度与复发风险成正相关。在治疗基线时肠道菌群组成良好的患者在肿瘤中具有较高的细胞毒性CD8 + T细胞浸润，细胞毒性CD8 + T细胞的预先存在显示具有强抗癌免疫反应。同年，另一项研究报道了对38名接受抗PD-1治疗的转移性黑色素瘤患者的粪便样本分析。该分析基于16S rRNA测序、鸟枪法宏基因组和定量PCR，确定了许多可以预测对治疗有良好反应的细菌种类，包括长双歧杆菌、产气柯氏菌和粪肠球菌。在另一项包含欧洲和美国接受抗PD-1治疗的晚期肺癌、肾癌和尿路上皮癌患者的大型队列研究中，确定了在抗PD-1治疗之前或之后不久接受抗生素的患者复发更快并且总生存率低于未接受抗生素治疗的患者，这表明微生物群的整体多样性和特定进化支的存在影响了对免疫治疗的反应性。通过鸟枪法宏基因组测序对100名肺癌和肾癌患者肠道微生物群组成进行分析显示，抗PD-1治疗反应者细菌种类 Akkermansia muciniphila 显著高于无反应者。肺癌患者粪便样本的培养也显示了无反应患者中溶血性葡萄球菌和金黄色棒状杆菌具有较高丰度以及有反应患者中海肠球菌的明显富集。
对ICI治疗有反应患者和无反应患者肠道菌群的差异暗示肠道菌群组成与免疫治疗响应相关。同时，将来自抗PD-1治疗有反应个体的FMT到无菌小鼠可增强抗肿瘤免疫力。从应答者那里接受FMT的小鼠瘤内CD8 + T细胞水平升高，而从无应答者那里接受FMT的小鼠具有更高水平的免疫抑制CD4 + T细胞。此研究进一步证明了肠道菌群与免疫治疗反应的关系，并揭示了未来靶向肠道菌群调节以增强免疫治疗响应的新型治疗策略。目前已有很多研究开始探索并分离可提高免疫治疗的活菌或代谢物。主要活化的IFN-γ + CD8 + T细胞和从常规CD8 + T细胞分化的记忆细胞在抗肿瘤免疫中具有至关重要的作用，是ICI治疗响应中的关键标志。在抗生素治疗或无菌小鼠中，肠道IFN-γ + CD8 + T细胞的频率和数量显著减少，这表明微生物组的特定成员促进了它们在肠道中的积累。从健康人类供体的粪便中鉴定和分离的11种细菌菌株的联合体通过CD103 + 树突状细胞（DC）和Ⅰ类主要组织相容性复合体依赖性途径对IFN-γ + CD8 + T细胞发挥特异性诱导作用。在功能水平上，这11种菌株的定植可以提高CRC荷瘤小鼠模型中ICI的功效，增加GranzymeB + IFN-γ + CD8 + T细胞和肿瘤浸润DC的水平。基于这项研究，Vedanta Biosciences正在开发一种用于增强宿主抗肿瘤免疫反应的专利临床候选药物，名为VE800。VE800与抗PD-1 ICI纳武单抗联合用于治疗选定类型的晚期或转移性癌症已经开始进行首次临床试验。大多数研究阐明广泛的肠道微生物在ICI中发挥关键作用，但特定菌群与临床ICI效应之间的关联对开发药物至关重要。最近的一项研究表明，假长双歧杆菌通过产生代谢物肌苷来增强CRC小鼠的免疫治疗反应。由于免疫疗法对肠道屏障的破坏，使菌群代谢物肌苷可以全身转移，并通过腺苷A2A受体激活抗肿瘤T细胞。肌苷口服和全身给药均可提高ICI疗效，减小肿瘤体积并增强抗肿瘤免疫力。然而，肌苷对促进抗CTLA-4治疗反应的作用依赖于IFN-γ的存在。由于小分子药物比微生物具有更强的成药能力，此研究开发佐剂以提高免疫治疗效果具有重要意义。另一项动物研究显示口服益生菌鼠李糖乳杆菌GG（LGG）可以通过增加肿瘤浸润性DC和T细胞增强PD-1免疫疗法的抗肿瘤活性，从机制上讲，LGG通过DC中的环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶（cGAS）/干扰素基因刺激因子（STING）/TANK结合激酶1/干扰素调节因子信号轴诱导IFN-β产生，从而增强抗肿瘤CD8 + T细胞的活化。相反，幽门螺杆菌是一种常见的定植于胃黏膜的病原体，它有助于胃癌的发展。最近的一项研究表明，幽门螺杆菌感染会降低癌症免疫疗法的有效性。在使用MC38结肠腺癌细胞的小鼠异种移植模型中，与未感染的小鼠相比，经抗CTLA-4治疗的幽门螺杆菌感染小鼠的肿瘤体积明显更大。从机制上讲，幽门螺杆菌通过使树突状细胞失活和减少肿瘤特异性CD8 + T细胞的数量和激活状态来降低癌症免疫疗法的功效。与这一临床前试验数据一致，两个独立的队列还表明，抗PD-1免疫疗法在幽门螺杆菌血清阳性的非小细胞肺癌患者中的疗效较低。
最近，首项关于肠道微生物与免疫治疗的人体临床试验证实，调节肠道微生物组可以恢复黑色素瘤患者对ICI的敏感性。10名以前对免疫疗法没有反应的黑色素瘤患者接受了抗生素治疗，然后移植了两名对纳武单抗表现出完全反应（癌症消退）供体的肠道菌群。其中一名患者表现出完全反应，另外两名患者在FMT后表现出部分反应。重要的是，移植响应者的粪便增加了患者体内免疫相关基因的表达和CD8 + T细胞和CD68 + 细胞（抗原提呈细胞）在肠黏膜中的浸润。
结肠癌组织中富集的特殊肠道菌群或菌群代谢物可以促进结肠癌的发生发展。近些年的研究表明了一些在结肠癌患者体内缺失的菌群具有抑制结肠癌的作用，被称为“抑癌性益生菌”。这些益生菌发挥抑癌作用的途径包括：①直接释放代谢物抑制肿瘤细胞的增长；②调节宿主抗肿瘤免疫；③通过占据宿主组织和防止病原菌定植来恢复微生物菌群失调并维持肠道微生物平衡，各种研究报告说，摄入特定的益生菌菌株会减少病原体的定植，包括艰难梭菌和金黄色葡萄球菌；④通过产生代谢物，如乳酸和乙酸，或细菌素，降低腔内pH来抑制病原体生长并发挥直接的抗菌活性以降低肠道感染和随后的炎症风险。
嗜热链球菌是众多乳酸菌之一，是一种在结肠中发现的强效益生菌，具有促进消化、增强免疫和其他健康益处。重要的是，与健康对照相比，CRC患者中嗜热链球菌丰度极低，显示嗜热链球菌可能具有抑制CRC发展的作用。 APC Min/+ 和AOM诱导小鼠CRC模型中，定植嗜热链球菌显著减少了这两种小鼠模型中的肿瘤形成。体外实验表明嗜热链球菌分泌的一种名为β半乳糖苷酶的蛋白质可抑制CRC细胞集落形成，促进细胞周期停滞，并导致CRC细胞凋亡从而阻碍肿瘤生长。CRC小鼠异种移植模型证明β半乳糖苷酶可以抑制肿瘤细胞增殖。另一方面，嗜热链球菌分泌的β半乳糖苷酶可以提高两种众所周知的益生菌——双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度，这表明益生菌之间存在协同作用。机制上，β半乳糖苷酶依赖半乳糖的产生改变肿瘤细胞氧化磷酸化，并阻碍Hippo途径重编程能量稳态，从而介导嗜热链球菌的肿瘤抑制作用。
作为一种常见的益生菌，乳酸杆菌对CRC的保护作用已在小鼠癌症模型中得到验证。在AOM/DSS诱导的结肠炎相关癌症模型中，发酵乳杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌可以明显减少CRC肿瘤的数量。其中，发酵乳杆菌（ Lactobacillus fermentum ）可以减轻促炎性细胞因子的产生来抑制CRC的形成。此外，它可以通过减少拟杆菌的存在来改变肠道微生物群的组成。罗伊氏乳杆菌（ Lactobacillus reuteri ）可以维持Lgr5+细胞的细胞数量，刺激肠上皮细胞生长，修复上皮损伤，从而保护肠黏膜屏障的完整性。此外，罗伊氏乳杆菌可以减少柠檬酸杆菌（ C. rodentium ）的定植，从而改善小鼠的肠道炎症。 L. reuteri 对驱动免疫系统的成熟和功能也很重要。例如，罗伊氏乳杆菌可以将膳食色氨酸代谢为吲哚衍生物以激活AHR，进而下调Thpok（Th诱导BTB/POZ-Kruppel样因子）转录因子，将CD4 + 上皮内淋巴细胞重编程为CD4 + CD8α α + 双阳性上皮内淋巴细胞。这些细胞对预防病原体感染和保护肠道上皮屏障至关重要。在雄性和雌性小鼠肠道肿瘤发生模型中，鸡乳杆菌（ Lactobacillus gallinarum ）显著减少了肠道肿瘤的数量和大小。粪便微生物分析显示 L. gallinarum 处理可以增加CRC小鼠中益生菌的富集和减少病原菌的定植。 L.gallinarum 培养上清液可以浓度依赖性抑制CRC细胞增殖和集落形成，并促进CRC细胞和患者来源的CRC类器官的细胞凋亡。代谢组学检测出 L. gallinarum 培养上清液和 L. gallinarum 处理的小鼠肠道中吲哚-3-乳酸（ILA）的富集。显示 L. gallinarum 通过代谢产生ILA激活AHR受体抑制肠道肿瘤发生。以上研究均表明了乳酸杆菌在肿瘤中的潜在治疗用途。
小鼠肠道中的 Faecalibaculum rodentium 及其人源同系物 Holdemanella biformis 是另一种在肿瘤发生过程中代表性不足或丢失的细菌。 Faecalibaculum rodentium 和 Hemicrepidius biformis 都产生了SCFA代谢物（主要是丁酸盐），通过抑制小鼠和人体中的钙调神经磷酸酶和活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cell，NFAT）c3来控制蛋白质乙酰化和抑制肿瘤细胞增殖。在 APC Min/+ 或AOM/DSS诱导肠炎相关的CRC小鼠模型中， F. rodentium 或其代谢产物的分离物均可以抑制肿瘤生长。类似的， Holdemanella biformis 也可以产生短链脂肪酸且其培养上清表现出抑制CRC细胞增长的作用，表明 Holdemanella biformis 可能像 Faecalibaculum rodentium 一样具有抑制CRC的作用，但由于 Holdemanella biformis 难以定植到小鼠肠道内，此作用还有待进一步确定。总之，这些抗肿瘤细菌菌株可能作为癌症治疗设计药物的新靶点。
肠道细菌拥有数以百万计的蛋白质编码基因，不仅可以处理摄入的营养物质，还可以改变药物的药代动力学。微生物可以直接将药物转化为活性、非活性甚至有毒的代谢物，从而导致获得性耐药性、不良反应和异质性的药物治疗结果。基于微生物对药物的影响，“药物微生物组学”的概念被提出来用于解释药物与微生物的复杂相互作用。药物微生物组学旨在通过改变肠道微生物群和药物反应之间的相互作用来实现对药代动力学（即改变药物吸收、分布、代谢和排泄）或药效学（即改变药物靶点或生物通路导致对药物敏感性不同）的调控。越来越多的证据揭示了肠道微生物群与抗癌药物之间的密切关系，利用微生物群优化癌症治疗已成为个性化医疗的替代途径。
阿司匹林是一种很有前景的CRC化学预防药物，特别是对于有心血管疾病风险的人。然而，多项随机对照试验报告显示阿司匹林的总体疗效仍然有限（约为30%）。研究表明，肠道菌群改变了阿司匹林在小鼠体内的生物利用度，在调节阿司匹林的化学预防效果中具有重要作用。研究者在两种不同的CRC小鼠模型（ APC Min/+ 和AOM/DSS诱导CRC）中发现，肠道菌群耗竭（通过抗生素）增强了阿司匹林对CRC肿瘤发生的抑制作用。这一发现随后在用AOM/DSS处理的无菌小鼠模型中得到验证，发现阿司匹林可显著降低COX-2和PGE2并减少肿瘤发生。然而，无菌小鼠定植菌群后消除了阿司匹林对CRC抑制作用。进一步的分析表明，微生物群耗竭与血浆中阿司匹林水平升高有关。微生物与阿司匹林的共同培养证明了需氧肠道微生物对阿司匹林的降解作用，其中球形赖氨酸芽孢杆菌（ Lysinibacillus sphaericus ）被确定为一种在体外和体内降解阿司匹林的微生物。增加小鼠肠道中球形乳杆菌的丰度不仅降低了阿司匹林的血浆水平，而且削弱了阿司匹林对CRC化学预防的功效。这些发现表明，一些微生物，如球形乳杆菌，对阿司匹林具有降解作用，并可能通过降低血浆中阿司匹林的水平来削弱阿司匹林的化学预防作用。另一方面，通过分析服用阿司匹林的 APC Min/+ 小鼠粪便中微生物群落的组成，研究者发现阿司匹林可以提高粪便微生物群中双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度。移植这些厌氧培养的菌群到AOM/DSS处理的无菌小鼠中可以显著减少肿瘤的发生，表明阿司匹林可以通过富集双歧杆菌和乳酸杆菌等益生菌，对预防CRC的发展提供一定的保护作用。这项研究的结果具有潜在的临床意义。例如，如果某人体内含有大量可降解阿司匹林的微生物，如 Lysinibacillus sphaericus ，那么医疗保健提供者在考虑将阿司匹林作为CRC的化学预防剂时应谨慎。否则， Lysinibacillus sphaericus 介导的阿司匹林失活可能会削弱阿司匹林的预防作用，而阿司匹林引起的胃肠道出血风险可能会越来越高。
除阿司匹林外，瘤内细菌的定植也可影响抗癌化疗药的药效。吉西他滨是一种用于治疗胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）的核苷类似物。然而，吉西他滨的化学抗性在PDAC中很常见。研究者发现细菌表达的胞苷脱氨酶的长同工型CDD-L能将吉西他滨代谢为无活性的代谢物2′，2′-二氟脱氧尿苷。超过98%的γ-变形菌具有CDD-L，它们通常在PDAC肿瘤组织中富集，显示细菌表达的CDD-L可能介导了部分PDAC患者对吉西他滨的抗性。同时，在具有结肠癌皮下模型MC-26细胞的小鼠中，向尾静脉注射CDD野生型大肠埃希菌可引起吉西他滨耐药，显示这种抗性是由细菌CDD对吉西他滨的降解增加引起的。相反，在存在CDD缺陷型大肠埃希菌的情况下，吉西他滨不会降解为无活性代谢物并抑制肿瘤生长。此外，在吉西他滨中添加环丙沙星可通过抑制细菌生长来增加吉西他滨的抗肿瘤活性。最近使用秀丽隐杆线虫模型的研究揭示了参与核糖核苷酸、维生素B 6 和维生素B 9 代谢的细菌基因可介导5-FU化学治疗效果。细菌核糖核苷酸代谢是激活5-FU成为细胞毒性5-氟尿苷所必需的。中断细菌维生素B 6 和维生素B 9 的产生可通过抑制核糖核苷酸代谢降低5-FU的功效，这项研究表明细菌代谢物对化疗药物存在影响。
微生物标志物用于早期CRC的诊断和防治。肠道微生物群的一个新兴转化应用是将其作为CRC生物标志物。生物标志物是疾病存在或严重程度的指标。鉴于大量证据表明筛查个体风险可以降低CRC发病率和死亡率，所以开发准确且无创的筛查测试有利于降低CRC的全球健康负担。肠道微生物组组成的异常与CRC的发生和发展有关，这表明肠道微生物组的改变是CRC发展的重要病因。此外，对粪便和黏膜样本中微生物群落的分析表明，肠道微生物组的特定变化与CRC的不同阶段有关。这些特定的微生物标志物可以有效地将CRC患者与健康对照区分开来，表明肠道微生物在CRC检测中的诊断潜力。由于性别、年龄、饮食、生活方式、遗传背景和药物使用的差异，个体间的肠道菌群组成差异很大，所以鉴定用于检测CRC的候选微生物仍具有挑战性。尽管如此，该领域已经取得了显著进展。早在2014年，Zackular等对30例CRC患者、30例结肠腺瘤患者和30名健康对照者的粪便菌群进行了表征，以建立CRC诊断的分类模型。通过将肠道菌群数据与已知的临床风险因素（如体重指数、年龄和种族）相结合，研究者发现与其他风险因素相比，肠道菌群可以显著提高预测CRC的能力。此研究确定了粪便微生物菌群失调与CRC诊断之间的相关性。
CRC中越来越多的宏基因组数据集为开发用于疾病诊断的粪便微生物标志物提供了丰富的信息。2017年，香港中文大学团队对中国队列中74例CRC患者和54名健康对照者的粪便样本进行了宏基因组关联研究。研究者发现了两个与CRC相关的新物种， Parvimonas micra 和 Solobacterium moorei ，以及20个可以显著区分CRC的微生物基因标志物，其中4个基因标志物在法国和奥地利独立队列中得到了进一步验证。用qPCR定量其中的两种标志物（具核梭形杆菌的丁酰辅酶A脱氢酶基因和微小微单胞菌的RNA聚合酶β亚单位基因）区分CRC与健康对照能实现0.84的预测精度。这项研究证明了使用粪便微生物基因标志物建立CRC疾病诊断测试是可行的。此外，在几种用作CRC的诊断生物标志物的候选细菌中，具核梭形杆菌无论是单独量化还是与其他细菌组合，都可成为一个关键的CRC标志物。与单独使用粪便免疫化学检测（FIT）相比，具核梭形杆菌的粪便丰度可以提高FIT在检测CRC时的灵敏度和特异度。例如，将粪便具核梭形杆菌的丰度与FIT相结合可以将FIT检测的灵敏度从73.1%提高到92.3%。将具核梭形杆菌、 Bacteroides clarus 、罗斯氏菌和哈氏梭菌与FIT联合使用也可以提高诊断CRC和结肠腺瘤的灵敏度和特异度。这些方法体现了多靶点测试的优势，即每个成分之间可以互相补充以提供诊断的精确度。这些宏基因组数据也为将微生物生物标志物纳入常规临床试验以帮助诊断提供了重要的依据。
尽管大型队列研究已经确定了微生物用于CRC诊断的潜力，但仍然存在局限性，因为大多数研究都集中在晚期CRC的检测。腺瘤是CRC的主要癌前期病变，一旦确定，可以通过结肠镜切除术切除以阻止后期癌变。因此，检测腺瘤性息肉，特别是晚期腺瘤，对成功预防和减少CRC发生具有重要作用。最近，研究人员已经开始探究肠道微生物组在CRC早期（包括息肉、腺瘤和其他CRC癌前病变）的变化。2019年，来自日本的一项研究收集了631例CRC不同阶段患者［包括多发性息肉样腺瘤、黏膜内癌（0期和Ⅰ～Ⅳ期）患者和健康对照者］的粪便样本。通过宏基因组和代谢组学评估CRC发展过程中肠道微生物组和代谢物的差异和功能改变。这项研究表明，具核梭形杆菌、 Atopobium parvulum 和 Actinomyces odontolyticus 在多发性息肉样腺瘤和/或0期CRC中显著富集，表明这些细菌可用于早期结直肠腺瘤诊断。除菌群特征外，粪便内代谢物支链氨基酸、苯丙氨酸和脱氧胆酸也被确定为区分0期CRC患者与健康对照者的有效标志物。
肠道菌群会合成多种代谢物或生物活性化合物，这些代谢物或生物活性化合物有助于促进疾病或维持正常生理功能。这些代谢物是由宿主和微生物制造的内源性化合物以及最终进入结直肠的外源性未消化膳食成分的厌氧发酵产生的。几项研究表明，与健康对照相比，结肠癌患者肠道菌群代谢组发生明显改变，这些代谢物有可能在临床应用中用作CRC诊断生物标志物。来自国内的一项研究中，研究者通过对非靶向/靶向血清代谢组学和配对粪便样本的宏基因组测序数据进行综合分析，来开发基于肠道微生物组相关血清代谢物（gut microbiome-associated serum metabolite，GMSM）变化的模型，该模型可以很好地区分CRC和腺瘤患者与健康正常个体。在2019年一项使用16S rRNA基因测序和气相色谱-质谱（GC-MS）对CRC患者和健康对照者的粪便样本的微生物组和代谢组进行综合分析的研究中，研究者发现了由于CRC相关的粪便菌群失衡，代谢物多胺在CRC患者粪便中富集。接着，2020年的一项研究通过代谢组学和微生物组数据分析的整合，从粪便样本中寻找晚期腺瘤和CRC的可能生物标志物。分析结果显示CRC患者粪便中胆固醇酯和鞘脂的含量存在差异。此外，CRC患者中梭形杆菌属、细小单胞菌属和葡萄球菌属增加，而毛螺菌科则减少。这项工作发现了超越现有诊断方法的潜在早期生物标志物，并将它们与肠道微生物群在CRC病因学中已证实的作用联系起来。同年，国内一项研究基于肠道微生物组与体内代谢谱之间的联系，通过代谢组学和16S rDNA测序技术研究了大鼠溃疡性结肠炎进展为CRC的菌群特征，研究结果表明，亚油酸和12-羟基-8，10-十八碳二烯酸与肠杆菌科和变形杆菌富集相结合，可以作为溃疡性结肠炎患者发展为CRC重要生物标志物。此外，肠道微生物代谢物已被证明与结直肠肿瘤发生有关。肠道微生物群通过分解肠道中的不同膳食残留物来提取能量并产生许多影响宿主生理的代谢物。在动物模型中，早期研究表明，肠道微生物群可以通过产生干扰宿主免疫系统并导致基因毒性毒力因子释放的微生物代谢物在CRC发展中发挥作用。肠道菌群产生的代谢物更容易通过黏膜转运，从而调节癌症耐受性和进展。肠道菌群衍生的次级胆汁酸水平升高，尤其是脱氧胆酸，与CRC的产生有关。近几十年来，短链脂肪酸、次级胆汁酸、多胺、吲哚、甲胺、多酚、维生素等都被确定为肠道菌群的独特代谢物。
SCFA主要包括丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐，是肠道微生物发酵不溶性膳食纤维、抗性淀粉、未消化蛋白质和少数多肽产生的主要代谢产物。丁酸盐是结肠细胞的主要能源。而醋酸盐主要通过门静脉循环富集在肝脏中，并通过氧化为肝细胞提供能量。丙酸盐是人体外周血循环中含量最多的一种短链脂肪酸，用于合成谷氨酰胺、谷氨酸和β-羟基丁酸。膳食纤维通过增加厚壁菌门的丰度和降低拟杆菌的丰度来增加肠道中SCFA的浓度，从而减少小鼠模型中CRC的发展和进展。动物实验表明，膳食纤维可以精确且可预测地控制肠道菌群及其代谢活动，并以肠道菌群和丁酸盐依赖性方式防止结直肠肿瘤发生。最常见的产生SCFA的益生菌是丁酸梭菌、双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌、嗜热链球菌、罗伊氏乳杆菌、干酪乳杆菌和嗜酸乳杆菌。这些益生菌对CRC的抑制作用均在动物实验中得已验证。丁酸梭菌可通过产生丁酸抑制组蛋白脱乙酰酶（histone deacetylase，HDAC）活性来抑制Wnt/β联蛋白信号通路，从而在小鼠模型中阻止肠道肿瘤的发展。鼠李糖乳杆菌通过CD8 + T细胞依赖性方式在小鼠模型中降低CRC负担并增强抗肿瘤免疫反应。罗伊氏乳杆菌联合CTLA-4阻断抗体可显著抑制变形杆菌的丰度增加，并在小鼠CRC模型中协调抗肿瘤免疫免疫。此外， Akkermansia muciniphila 是一种产生SCFA的细菌和潜在的保护性益生菌，可以促进小鼠中M1样巨噬细胞的富集，从而抑制CRC的发生。丁酸作为一种抗炎分子，其在CRC中的作用已被广泛研究。据报道，丁酸盐在细胞内作为HDAC抑制剂发挥作用，以下调IL-663并增强巨噬细胞的抗菌功能。通过抑制结肠细胞和免疫细胞中的HDAC，丁酸可以促进参与信号转导的特定转录因子和蛋白质的高乙酰化，从而导致CRC细胞中促炎性细胞因子的下调、细胞增殖抑制和促进细胞凋亡。丁酸盐的其他重要抗肿瘤作用包括抑制血管生成和抑制肠道病原菌的增殖。一项临床前研究表明，丁酸盐激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）并进一步推动结肠细胞的能量代谢向β-氧化，维持肠腔内的缺氧环境。上皮PPARγ信号还通过抑制NOS2（编码诱导型一氧化氮合酶）表达来限制肠腔内硝酸盐的可用性。丁酸盐的这些作用限制了结肠中潜在致病性大肠埃希菌和沙门菌的过度增殖。此外，在健康或癌前状态下，丁酸盐可作为结肠细胞的主要能量来源，促进其增殖和上皮生长，从而增加隐窝深度，增厚黏膜，增强肠道屏障，有助于预防CRC。
胆汁酸是另一类肠道菌群产生的与CRC发展密切相关的代谢物。它们是由肝脏合成的类固醇酸，并由肠道中的细菌代谢为次级形式。主要的次级胆汁酸包括牛磺脱氧胆酸、石胆酸和DCA。大量研究表明DCA与CRC之间存在关联。例如，与健康对照组相比，CRC高风险个体与CRC患者的粪便、肠道和血清中的DCA水平升高。AOM诱导的CRC小鼠模型中，不同浓度的DCA可以促进结肠腺瘤的形成。介导DCA细胞毒性作用的分子机制很复杂。临床前试验表明，DCA阻断了NF-κ B信号通路的激活和核转录因子RelA的核转位，从而诱导肠道炎症和肿瘤发生。DCA还可通过促进ROS产生和β联蛋白信号激活，诱导宿主细胞DNA损伤，从而促进CRC的发展。另一种常见的次级胆汁酸——熊脱氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA），由梭菌属物种产生，包括无酸梭菌和巴氏梭菌。它的化学结构与DCA非常相似，但与疏水性胆汁酸DCA不同，UDCA已被证明可以阻止结肠癌的发生。长期服用UDCA的结直肠腺瘤患者在切除结直肠腺瘤后复发的可能性较小，结肠上皮的增殖明显减少。UDCA还可以显著降低非典型腺瘤的复发率。UDCA通过多种方式抑制CRC，包括增加胆汁池的亲水性、降低疏水性胆汁酸的浓度及调节结肠癌细胞和结肠癌干细胞（CSC）中的氧化应激。此外，UDCA还可以上调结肠主要组织相容性（MHC）抗原表达，从而增强肿瘤的免疫监视。
（于君 刘雅利）
肠道菌群生态失调通常会导致肠道通透性增加并削弱黏液防御，从而增强疾病易感性，不仅引起肠道疾病，而且导致许多肠外器官疾病，包括肝脏疾病。肠道和肝脏之间的相互作用是由门静脉介导的，门静脉允许肠道产生的物质（营养物质和菌群代谢物）转移到肝脏。随后，这些成分进入胆管，并从肝脏返回肠道。这种肠肝循环使肝脏不断暴露于肠源性因子之中。肠道和肝脏之间的这种关系被称为“肝-肠轴”，在肝脏稳态和疾病发作方面具有非常重要的作用。例如，肠道通透性增加与相邻肠上皮细胞之间的紧密连接受损有关，这个现象在一系列肝脏疾病中都可以观察到，表明有肠源性因素影响肝功能。此外，肝损伤与小肠细菌过度生长以及下消化道中的菌群失调有关。同时，来自正常肝脏的胆汁和其他产物在维持肠道菌群稳态方面发挥重要作用。肠道菌群生态失调和肠道屏障损坏通过多种机制促进肝病的进展和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的发展，包括：①从失调的微生物群中释放促进癌症和衰老的代谢物，如DCA；②增加肝脏暴露于肠道衍生菌群相关的分子模式（microbe-associated molecular pattern，MAMP），如脂多糖（LPS），进而促进肝脏炎症、纤维化、增殖和抗凋亡信号通路的激活。这些促进癌症的信号通路可以通过以下几种方式被中断：①使用益生菌恢复肠道菌群稳态；②使用抗生素消除促进疾病的细菌并减少MAMP和代谢物从渗漏的肠道中释放；③使用药物改善肠道屏障；④使用细菌代谢抑制剂来减少肠道菌群产生的促癌代谢物。目前，除治疗基础疾病外，没有其他预防HCC的有效手段。大量靶向肝-肠轴的临床前研究启发了人们开发预防HCC药物的一个新方向。此外，几项小规模临床研究表明，诺氟沙星和利福昔明等抗生素可提高肝硬化患者的生存率。靶向肝-肠轴还可以减少啮齿动物的肝纤维化和门静脉高压，以及患者的自发性细菌性腹膜炎和肝性脑病。
非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患病率主要因肥胖和2型糖尿病而增加，而动物实验和临床研究已经证实高脂肪或高胆固醇饮食可以诱导NAFLD相关HCC（NAFLD-HCC）的发生。高胆固醇和高脂饮食与肠道菌群失调密切相关。最近在一项应用高脂肪/高胆固醇饮食喂养小鼠诱发NAFLDHCC的模型中，研究者发现肠道菌群变化发生在脂肪变性、脂肪性肝炎和HCC的各个阶段。其中在NAFLDHCC小鼠中粘螺旋菌属、脱硫弧菌属、厌氧菌属和脱硫弧菌科依次增加，而双歧杆菌和拟杆菌属被耗尽，同时血清代谢组学结果显示小鼠发病过程中肠道细菌代谢物牛磺胆酸增加和3-吲哚丙酸减少，提示NAFLD-HCC小鼠体内肠道菌群失调。此外，移植高脂肪/高胆固醇饮食喂养小鼠粪便的无菌小鼠表现出肝脏脂质积累、炎症和细胞增殖。这一结果证明了肠道微生物失调导致的代谢组变化参与了HCC进展。另一项非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）相关HCC的动物实验显示革兰氏阳性细菌细胞壁的成分脂磷壁酸与DCA协同作用，通过肝-肠轴菌群驱动的COX-2途径，在肿瘤微环境中促进NASH相关HCC的发展。这些研究结果意味着肠道菌群变化与HCC进展之间具有显著关联，靶向肠道菌群可以为NAFLD-HCC和NASH-HCC提供有效治疗策略。
幽门螺杆菌（ H. pylori ）感染被广泛认为是胃癌发展的最强危险因素。由于新的分子技术可以更好地识别胃部菌群，研究人员开始研究除 H. pylori 以外的细菌在胃癌发展中的作用。最近，研究人员调查了胃病不同阶段的个体的胃微生物群组成如何变化。在香港中文大学的一项新研究中，研究人员关注了中国患者群体（ n =81）中从胃炎到恶性肿瘤的发生过程中胃黏膜微生物组的变化，并在另一个中国人群中进行了验证（ n =126）。研究人员通过检查浅表性胃炎、萎缩性胃炎、肠化生和胃癌患者（每组约20名患者）的内镜活检样本，发现与其他组相比，胃癌黏膜的微生物组存在显著差异，特别是存在增加口腔细菌种类，如 Peptostreptococcus stomatis 和 Dialister pneumosintes 。接着，一项对6个队列共825个胃癌样本的数据荟萃分析扩大了胃癌相关的菌群紊乱特征，与浅表性胃炎相比，胃癌样本中机会性致病菌梭形杆菌属、细小单胞菌属、韦荣球菌属、普雷沃菌属和消化链球菌属显著富集，而共生双歧杆菌、芽孢杆菌属和布鲁氏菌则显示耗竭。此研究确定了8种与胃癌密切相关的核心菌属，包括韦荣球菌属、戴阿利斯特杆菌属、颗粒链球菌属、草螺菌属、丛毛单胞菌属、金黄杆菌属、希瓦氏菌属、螺杆菌属。这些特征菌群可以用作强有力地区分胃癌和浅表性胃炎的通用生物标志物，曲线下面积可达到0.85。尽管多项研究确定了胃癌与胃内细菌生态失调存在关联，但除 H. pylori 外，其他特定细菌与胃癌的关系及病理机制鲜有报道。总体来说，从有限的动物研究来看，胃部细菌可以通过诱导DNA损伤、炎症和免疫抑制，促进胃癌的发生。高胰岛素-胃泌素（INS-GAS）小鼠是最常用的胃癌小鼠模型之一。 H. pylori 感染后6个月可发生胃肠道上皮内瘤变（GIN）。使用这种小鼠模型的一项早期研究表明，与 H.pylori 感染的特定无病原体小鼠相比， H. pylori 单定植小鼠的GIN发育延迟。这些发现表明有除幽门螺杆菌之外的复杂胃微生物群参与促进胃癌的发生。胃微生物参与胃癌发展可能是硝酸盐还原菌通过增加胃中亚硝酸盐和N-亚硝基化合物的浓度而导致胃恶性肿瘤。一项研究显示，与慢性胃炎相比，胃癌中胃微生物群的功能组成显示出增强的硝酸盐还原酶和亚硝酸盐还原酶功能，这可以促进亚硝酸盐（致癌N-亚硝基化合物的前体）和一氧化氮（一种DNA损伤诱导剂）的产生。这些数据表明胃部菌群对胃癌产生的遗传毒性。此外，有助于硝酸盐或亚硝酸盐代谢的大肠埃希菌、志贺菌、乳酸杆菌和硝化螺菌也在胃癌中丰度增高。因此，这些细菌可能通过促进致癌N-亚硝基化合物的产生而在胃癌发生中发挥作用。胃部细菌还能通过影响免疫功能从而产生炎症和免疫抑制参与胃癌的发展。在两项独立研究中，痤疮丙酸杆菌在胃癌微环境中显著富集，并被确定为胃癌发展的强风险因素。通过激活自然杀伤细胞家族2成员D（NKG2D）系统和上调促炎性细胞因子IL-15的分泌，痤疮丙酸杆菌先前被检测为体显性淋巴细胞性胃炎的触发因素。此外，一些初步研究探讨了胃黏膜菌群与免疫抑制细胞之间的关联。在肿瘤内和肿瘤周围组织中观察到Treg细胞和BDCA2+浆细胞样树突状细胞（pDC）的富集，它们都有助于胃癌中的免疫抑制微环境。同时，相关性分析显示，寡养单胞菌（Stenotrophomonas）和反刍兽月形单胞菌（Selenomonas）的丰度分别与pDC和Treg细胞成正相关，而丛毛单胞菌和放线菌门Gaiella属的丰度分别与pDC和Treg细胞成负相关。这些发现表明，胃微生物群的改变可能参与免疫细胞群的调节，从而形成了胃癌的免疫抑制微环境。
大量研究表明人类肠道菌群可以通过称为“脑-肠轴”的生物定向途径调节中枢神经系统的发育和功能。大脑功能的调节是通过调节神经炎症、神经发生和神经传递等关键过程来实现的。存在于胃肠道中的微生物可以通过合成神经递质［即多巴胺、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）］和短链脂肪酸（SCFA）或通过调节免疫反应和氨基酸代谢来影响大脑活动。许多体内研究表明，与正常小鼠相比，无菌小鼠的海马中与可塑性、类固醇激素代谢和突触长期增强相关的基因上调。肠道菌群主要通过影响外周免疫来影响脑部疾病进程。肠道细菌在宿主免疫系统的诱导、训练、调节和功能中发挥着重要作用。约70%的总免疫系统细胞存在于肠道相关淋巴组织中，其中包括淋巴和淋巴细胞。对无菌小鼠的研究表明，微生物群在炎症反应中起重要作用。与特定的无病原体对照组相比，无菌小鼠肠道固有层中的促炎Th17细胞更少。此外，已知几种细菌物种（如乳酸杆菌、变形杆菌、艰难梭菌、肠球菌、脆弱拟杆菌）可诱导不同的免疫细胞群，这些细胞群可发挥促炎和抗炎作用。脆弱拟杆菌已被证明可促进分泌IL-10的Treg细胞的分化，IL-10分泌水平上调与神经胶质瘤的进展和侵袭性有关。
肠道菌群通过免疫系统影响脑肿瘤的发生发展。具体而言，微生物群抑制免疫系统和诱导炎症可维持增殖信号，限制细胞死亡，并诱导血管生成和侵袭性。此外，改变的微生物代谢物及其水平可以刺激细胞增殖。大脑的内部免疫功能由小胶质细胞调节。小胶质细胞充当大脑的巨噬细胞，清除病原体和死亡细胞以维持体内平衡。作为大脑免疫的关键调节剂，小胶质细胞可以极化为促炎、破坏性M1型或抗炎、组织再生M2型。M1型和M2型之间微妙平衡的任何破坏都可能导致脑癌。据报道，来自无菌小鼠的小胶质细胞在表型上不成熟且功能有缺陷。与无特定病原体的动物相比，这些小胶质细胞显著过表达参与激活细胞增殖、刺激细胞周期和抑制细胞凋亡的基因。此外，在没有肠道菌群的条件下，集落刺激因子1受体（colony-stimulating factor 1 receptor，CSF1R）阳性的小胶质细胞百分比更高。CSF1R已被证明在人类的高级胶质瘤中过度表达。这些数据证明了肠道微生物群的参与影响小胶质细胞发展为促癌表型，显示肠道菌群与脑癌发展的关联。肠道菌群产生的代谢物和其他生物活性分子可能会扩散或被主动转运到循环系统并影响全身免疫反应从而参与脑癌的发展。色氨酸（tryptophan，Trp）作为一种必需氨基酸，不能由宿主合成，而必须来自饮食。在肠道中，色氨酸可被宿主酶吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）1和肠道菌群共同代谢为犬尿酸原（kynurenine，Kyn），并且Kyn能够从肠道传播并穿过血脑屏障（blood brain barrier，BBB）。在大脑中，Kyn可以进一步代谢成几种不同的产物，包括具有神经毒性的化合物喹啉酸（quinolinic acid，QA）。与人类神经元相比，神经母细胞瘤细胞系中QA的产生过多，CNS肿瘤患者的脑脊液中QA升高。除色氨酸代谢产物外，肠道微生物群产生的SCFA等代谢物，可减少促炎性细胞因子的分泌并诱导Treg细胞发育和IL-10分泌。一小部分循环中的SCFA也可能进入中枢神经系统，神经炎症期间，可能通过IL-1、IL-6和TNF-α的作用破坏BBB的完整性，但这一结果还有待观察。
（于君 刘雅利）
综上所述，人类微生物组是癌症发生、发展进程不可或缺的一部分，特别是在CRC中。自16S rRNA和宏基因组测序技术的出现以及无菌小鼠模式的建立以来，对肠道菌群在CRC发病机制中作用的理解取得了重大进展。与健康个体相比，CRC的发生发展与肠道菌群的变化具有密切关系。通过大量前瞻性研究以及纵向分析粪便或黏膜组织样本，CRC相关的核心菌群已经被陆续挖掘，这些细菌可以作为强有力的CRC生物标志物，独立或者与传统检测手段结合提高CRC诊断精确度。同时，肠道菌群赋予CRC易感性，直接与肿瘤相互作用影响肿瘤发展，或调节患者对化疗药物和免疫治疗药物的反应。如今，进一步明确与CRC和/或癌前病变（如腺瘤）相关的特定细菌，建立精确的微生物生物标志物以评估结直肠癌风险，或通过操纵微生物组或靶向特定微生物的策略开发产品以用于癌症化学预防已经成为新的肠道菌群研究热点。随着将多组学方法应用于肠道菌群研究并继续改进CRC模型获得更多肠道菌群之间以及与宿主的相互作用信息，开发用于CRC的微生物疗法和生物标志物将转化为现实。
（于君 刘雅利）
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