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结直肠癌是影响人类健康的重要疾病之一，已造成严重的社会和经济负担，且呈现出持续增长的态势。结直肠癌是一种在基因和环境因素交互作用下逐渐发生发展的复杂疾病，探索结直肠癌的病因和危险因素，了解其发病机制，识别新的生物标志物，可为一级预防的实施提供证据支持。
结直肠癌家族史与结直肠癌发病风险增高有关。约有20%的结直肠癌患者存在家族史，然而只有5%～10%的结直肠癌患者是可遗传的基因突变所致，即这些基因通过卵子或精子传递使得所有胚胎细胞都含有突变基因，故称为胚系突变。一项纳入63项研究共928万人的荟萃分析提示，一级亲属患结直肠癌的人群，其发病风险是普通人群的1.76倍。此外，Roos等对42项病例对照研究和20项队列研究进行荟萃分析，发现家族史对结直肠癌发病风险的效应亦会受到患病亲属人数及患病亲属诊断年龄的影响。若存在一个一级亲属患结直肠癌，则其发生结直肠癌的风险为普通人群的1.37倍（队列研究）或1.92倍（病例对照研究）；若存在两个或两个以上一级亲属患结直肠癌，则其发生结直肠癌的风险为普通人群的2.40倍（队列研究）或2.81倍（病例对照研究）；同时，若一级亲属诊断为结直肠癌的年龄低于50岁，则其发生结直肠癌的风险是普通人群的3.26倍（队列研究）或3.57倍（病例对照研究）。我国的一项队列研究共纳入73 358名女性，平均随访时间达7年，结果表明一级亲属患结直肠癌的女性发生结直肠癌的风险是普通人群的2.07倍。
遗传性结直肠癌综合征是指一系列可引起遗传性结直肠癌的疾病，携带相应胚系突变的人群患结直肠癌的风险显著高于普通人群。遗传性结直肠癌主要分为两类，第一类为非息肉病性结直肠癌，包括林奇综合征（Lynch syndrome，LS）和家族性结直肠癌X型林奇样综合征；第二类是息肉病性结直肠癌综合征，包括家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）、MUTYH-相关性息肉病（MUTYH-associated polyposis，MAP）、遗传性色素沉着胃肠息肉病综合征、幼年性息肉病综合征和结直肠锯齿状息肉病等。
LS是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征，由错配修复基因（mismatch repair，MMR）种系突变引起，可引起结直肠及其他部位（包括子宫内膜、卵巢、胃、小肠、肝胆、上尿路、脑和皮肤等）肿瘤，其风险高于正常人群。LS占所有结直肠癌患者的2%～4%，是最常见的遗传性结直肠癌综合征。目前已证实的相关致病基因为 MMR 家族中的 MLH1 、 MSH2 、 MSH6 、 PMS2 ，此外， EPCAM 基因缺失导致 MSH2 启动子高度甲基化并引起 MSH2 沉默也可引起林奇综合征。一项纳入3 119例林奇综合征患者的队列研究提示， MMR 分别为 MLH1 、 MSH2 、 MSH6 的林奇综合征患者在75岁时发生结直肠癌的累积风险分别为46%、43%和15%。
家族性腺瘤性息肉病是一种遗传性常染色体显性且外显率极高的遗传综合征，由 APC 基因胚系突变造成，约占所有结直肠癌的1%，包括经典型家族性腺瘤性息肉病和衰减型家族性腺瘤性息肉病。典型家族性腺瘤性息肉病通常在十几岁至三十几岁时结直肠遍布数百上千枚腺瘤，如果不及时治疗，几乎都会在腺瘤性息肉出现后10年发展为结直肠癌，大部分患者在50岁前发展为结直肠癌。衰减型家族性腺瘤性息肉病较典型家族性腺瘤性息肉病恶性程度低，结直肠腺瘤性息肉通常为10～100枚，衰减型家族性腺瘤性息肉病息肉通常位于近端结肠，直肠较少，会被误诊为散发性腺瘤；息肉出现年龄较晚，平均为44岁；出现息肉后10～15年可发展为结直肠癌，平均诊断年龄为56岁。
目前尚缺乏用于预防家族性腺瘤性息肉病的药物。家族性腺瘤性息肉病的预防性筛查及切除手术方面，如果发现 APC 基因突变，推荐典型家族性腺瘤性息肉病在10～15岁开始，轻症型家族性腺瘤性息肉病从18岁开始，每年进行肠镜检查，一旦发生息肉，建议外科干预或肠镜下息肉摘除。由于家族性腺瘤性息肉病患者癌症的发生风险在前30年里迅速升高，常常需要行预防性全结直肠切除，然而结直肠切除的时间取决于个体或家系其他患者腺瘤的数量大小、是否癌变和患者意愿等。无论典型还是轻症型家族性腺瘤性息肉病，处于儿童和青少年且腺瘤数量较少的患者，在适当的外科评估及咨询的前提下，可以暂缓手术，同时行息肉切除，每年行结肠镜检查，直到达到适当的心理年龄再接受结直肠切除术。同样，对大于21岁且瘤荷较小的轻症型家族性腺瘤性息肉病，也可以先考虑肠镜下息肉摘除和肠镜随访。对于遗传性结直肠癌患者的血缘亲属，可行相关遗传风险评估和遗传咨询，考虑对有风险的亲属进行相关基因检测，若为致病胚系突变携带者，需定期监测随访。对于携带明确致病胚系突变的患者及携带者，准备生育时可行妊娠早期筛查，降低后代携带致病胚系突变比例，达到精准预防遗传性结直肠癌。
红肉和加工肉类摄入与结直肠癌发病风险增高有关。一项纳入38项研究的荟萃分析提示，红肉摄入量增加可以使结直肠癌、结肠癌和直肠癌的发生风险升高10%、17%和22%；另一项基于29项研究的荟萃分析提示，对于加工肉类而言，与低摄入量者相比，高摄入量者结直肠癌、结肠癌和直肠癌的发生风险增加13%、19%和21%。红肉和加工肉类摄入与结直肠癌发病存在剂量反应关系。世界癌症研究基金会（World Cancer Research Fund，WCRF）和美国癌症研究所（American Institute for Cancer Research，AICR）于2018年发布了第3版《饮食、营养、身体活动与癌症预防全球报告》（简称“《2018年WCRF/AICR报告》”），报告提出加工肉类和红肉每日摄入量每增加100g，结直肠癌发病风险增加12%；其中，加工肉类每日摄入量每增加50g，红肉每日摄入量每增加100g，结直肠癌发病风险分别增加16%和12%。不同类型的红肉与结直肠癌发生风险的关联存在差异。Carr等对不同类型的红肉摄入与结直肠癌的发病风险进行荟萃分析发现，摄入较多的牛肉（ RR =1.11，95%置信区间1.01～1.22）和羊肉（ RR =1.24，95%置信区间1.08～1.44）会增加结直肠癌发病风险，但未发现猪肉摄入与结直肠癌发病风险的相关性有统计学意义。来自东亚人群的证据亦支持红肉和加工肉类摄入是结直肠癌的危险因素。一项荟萃分析纳入了日本的6项队列研究和13项病例对照研究，研究结果表明，与摄入量最低组相比，加工肉类摄入量最高组的 RR 为1.17（95%置信区间1.02～1.35），红肉摄入量最高组的 RR 为1.16（95%置信区间1.00～1.34）。
然而，日常生活中限制红肉摄入对结直肠癌的预防效果可能有限，Han等对加工肉类和红肉摄入与结直肠癌的发病风险进行荟萃分析发现，加工肉类摄入量每周减少3份（每份50g）可以降低7%的结直肠癌发病风险（ RR =0.93，95%置信区间0.89～0.95），但红肉摄入量每周减少3份（每份120g）并未降低结直肠癌发病风险。
红肉和加工肉类主要通过致癌化合物的产生影响结直肠癌发生，如红肉中的血红素铁、加工肉类中的外源性N-亚硝基化合物、由肉类脂肪代谢所产生的游离脂肪酸和次级胆汁酸，以及肉类在高温烹饪时形成的杂环胺和多环芳烃等。
膳食纤维是日常饮食中的重要组成部分，根据其在水中的溶解性，可分为可溶性或不溶性膳食纤维，膳食纤维对结直肠癌的发生发展具有保护作用。
《2018年WCRF/AICR报告》基于既往研究进行荟萃分析，结果提示每日膳食纤维摄入量每增加10g，结直肠癌发病风险降低9%。我国的一项病例对照研究纳入了1 944例结直肠癌患者和2 027例对照，亦发现膳食纤维与结直肠癌发生风险降低有显著关联。
全谷物是谷物纤维的主要来源，与结直肠癌发病率和死亡率呈负相关。全谷物摄入量每增加90g，结直肠癌发病风险降低17%。另有对10项研究进行剂量反应关系荟萃分析发现，全谷物每日摄入量每增加30g，结直肠癌发病风险降低5%。在一项前瞻性观察研究的荟萃分析中，谷物纤维与结直肠癌的风险呈负相关，谷物纤维摄入量每天增加10g，结直肠癌发生风险降低10%，但水果、蔬菜和豆类纤维与结直肠癌风险无显著关联。在腺瘤结果中观察到同样的模式。
对于Ⅰ～Ⅲ期的结直肠癌患者，每日谷物纤维摄入量每增加5g，结直肠癌死亡风险下降33%。然而，在一项随机对照试验中，每天补充麦麸纤维（干预组和对照组补充剂量：13.5g和2g），持续补充3年，结果提示补充高剂量麦麸纤维对于预防结直肠腺瘤复发没有任何益处，提示膳食纤维的保护作用仍存在一定不确定性，人群层面干预需谨慎。
不溶性膳食纤维主要通过减少排泄时间和增加粪便的体积，减少结直肠上皮对腔内致癌物的暴露。膳食纤维与肠道菌群的相互作用也影响结直肠癌的发生，可溶性纤维到达结肠未被消化很容易被厌氧肠道菌群发酵成短链脂肪酸（主要是乙酸、丙酸和丁酸）；体外对人肠细胞系的研究表明，丁酸能促进正常结肠细胞的存活和肿瘤结肠细胞的凋亡，并下调促炎通路。具核梭形杆菌通过促进免疫抑制肿瘤微环境来促进结直肠癌的发生，富含纤维和全谷物的饮食与具核梭形杆菌阳性结直肠癌风险降低有关。
现有研究证据表明乳制品摄入量较低与结直肠癌发病风险升高有关。《2018年WCRF/AICR报告》中对10项研究进行剂量反应关系的荟萃分析发现，乳制品每日摄入量每增加400g，结直肠癌发病风险降低13%（ RR =0.87，95%置信区间0.83～0.90）。另一项剂量反应关系的荟萃分析亦得到了类似的结论。2019年的一项荟萃分析纳入19项研究，分析了发酵乳制品摄入对结直肠癌风险的影响，发现与低摄入组相比，高摄入组的结直肠癌发病风险比值比（odds ratio， OR ）降低12%（ OR =0.88，95%置信区间0.84～0.93）。来自中国人群的证据亦支持乳制品摄入是结直肠癌发病的保护性因素。我国的一项病例对照研究纳入2 380例结直肠癌患者和2 389例对照，发现乳制品摄入与结直肠癌发病风险成负相关（ OR =0.32，95%置信区间0.27～0.39）。
有证据提示吸烟可以导致结直肠癌，自19世纪60年代起，全球范围内大量研究探索了吸烟与结直肠癌之间的关系，结果表明吸烟可增加结直肠癌的发病风险。Botteri等对在欧洲、北美洲和亚洲开展的33项队列研究和73项病例对照研究进行荟萃分析，发现吸烟者患结直肠癌的风险是不吸烟者的1.18倍（ RR =1.18，95%置信区间1.11～1.25）。该研究还发现，直肠癌与吸烟的关联性（ RR =1.25，95%置信区间1.14～1.38）强于结肠癌（ RR =1.12，95%置信区间1.04～1.21）。Tsoi等对在美洲、欧洲及亚洲人群中开展的28项队列研究进行荟萃分析，结果显示吸烟与结直肠癌发病密切相关，吸烟者发生结直肠癌的风险是不吸烟者的1.20倍（ RR =1.20，95%置信区间1.10～1.30），发生直肠癌（ RR =1.36，95%置信区间1.15～1.61）风险高于结肠癌（ RR =1.11，95%置信区间1.02～1.21），且男性吸烟者患结直肠癌的风险更高（ RR =1.38，95%置信区间1.22～1.56）。另外两项荟萃分析结果也表明，吸烟者患结直肠癌的风险高于不吸烟者。Gram等对68 160名30～69岁挪威女性开展的队列研究显示，有吸烟史者患结直肠癌的风险为不吸烟者的1.2倍（ RR =1.2，95%置信区间1.0～1.5）。Pirie等对约120万例英国女性开展的队列研究（平均随访12.0年±2.0年）显示，现在吸烟者结直肠癌死亡风险为不吸烟者的1.25倍（ RR =1.25，95%置信区间1.14～1.37）。在中国人群中开展的相关研究结果也表明，吸烟是结直肠癌发病的危险因素之一。Zhang等于2002—2013年在上海男性人群中开展的前瞻性队列研究，发现不吸烟者患结直肠癌的风险是吸烟者的83%（ HR =0.83，95%置信区间0.70～0.98）。
吸烟者的吸烟量越大、吸烟年限越长，结直肠癌的发病风险越高。Botteri等开展的荟萃分析结果表明，结直肠癌的发病风险与吸烟量存在剂量反应关系。吸烟量每增加10支/d，结直肠癌的发病风险增加7.8%（95%置信区间5.7%～10.0%）；吸烟量每增加10包/年，结直肠癌的发病风险增加4.4%（95%置信区间1.7%～7.2%）。Stü rmer等在22 071名美国男性医师中开展的前瞻性队列研究（随访超过12年）表明，调整年龄、BMI、饮酒、剧烈运动、维生素摄入、阿司匹林和β胡萝卜素治疗及蔬菜摄入因素后，结直肠癌的发病风险随着吸烟量的增加而升高，吸烟指数为0～10包/年、11～20包/年、21～40包/年和>40包/年的吸烟者患结直肠癌的风险分别为不吸烟者的1.51倍（95%置信区间1.05～2.18）、1.56倍（95%置信区间1.12～2.16）、1.21倍（95%置信区间0.86～1.72）和1.68倍（95%置信区间1.20～2.35）（ P =0.009）。
吸烟诱导结直肠癌发生的机制尚不明确，有研究者认为香烟烟雾中含有一种混合物，可以轻易地通过循环系统到达结直肠黏膜或直接摄入并引起遗传和表观遗传异常，主要与高MSI、高CIMP及 BRAF 突变有关。近端结肠癌富含高MSI、高CIMP及 BRAF 突变，因此吸烟与不同部位结肠癌发病风险的关联强度结果不尽相同。有研究提示吸烟对直肠癌发病风险的影响可能强于对结肠癌的影响。
大量饮酒可能是结直肠癌的危险因素，但在中国人群中，饮酒与结直肠癌发病风险的相关性尚存争议。McNabb等综合分析了来自5项病例对照研究和11项巢式病例对照研究的数据，发现与偶尔饮酒或不饮酒相比，少量饮酒（<28g/d）不会增加结直肠癌风险，大量饮酒（>36g/d）者的结直肠癌发病风险 OR 为1.25（95%置信区间1.11～1.40）。另有一项纳入了16项队列研究的荟萃分析得到了类似的结论。此外，《2018年WCRF/AICR报告》纳入了10项研究，报告了乙醇摄入量与结直肠癌发病风险的剂量反应关系，即日饮酒量每增加10g，结直肠癌发病风险增加7%，进一步证实了上述观点。然而在中国人群中，饮酒与结直肠癌发病风险的相关性尚存争议。我国的一项队列研究共纳入59 503名男性，中位随访时间为9年，发现与每周饮酒超过14杯的人群相比，每周饮酒量不高于14杯的人群的结直肠癌发病风险降低25%。另有一项在我国开展的病例对照研究（纳入310例结直肠癌患者和620名健康对照），发现较之从不饮酒者，每周饮酒超过21杯的结直肠癌发病风险增加1.18倍（ OR =2.18，95%置信区间1.16～3.66）。然而，Chen等开展的队列研究对64 100人进行了10年随访，未发现每日饮酒者与从不饮酒者的结直肠癌发病风险有所差异。一项荟萃分析纳入了我国10项病例对照研究，亦未发现饮酒对结直肠癌发病风险的影响。
摄入的酒精通过体循环到达结肠细胞，并可能扩散到腔内。腔内乙醇被微生物乙醇脱氢酶代谢成乙醛，引起黏膜损伤和再生细胞增殖。由于结肠黏膜乙醛脱氢酶活性低，有毒的乙醛也会进入肠上皮细胞并积聚。细胞内的乙醛可能通过引起DNA损伤和破坏细胞内的叶酸（DNA合成和甲基化所必需的）来促进结直肠癌的发生。
久坐和低体力活动增加了结直肠癌的发病风险。Moore等综合分析了12个欧美人群队列的数据，共纳入144万人，发现与休闲时间体力活动水平处在后10%的人群相比，前10%人群的结肠癌发病风险降低了16%（ HR =0.84，95%置信区间0.77～0.91），直肠癌发病 HR 为0.87（95%置信区间0.80～0.95）。《2018年WCRF/AICR报告》分别纳入6项、12项、9项研究对体力活动与结直肠癌、结肠癌、直肠癌的关系进行荟萃分析，同样发现与总体力活动水平较低组相比，较高体力活动组人群发生结直肠癌（ RR =0.81，95%置信区间0.69～0.95）和结肠癌（ RR =0.80，95%置信区间0.72～0.88）风险降低，却未发现直肠癌发病风险存在显著差异。我国一项前瞻性队列研究纳入了59 503名男性，发现与其他人群相比，每周进行中高强度体力活动不低于150分钟的人群的结直肠癌发病风险有所降低但差异无统计学意义。一项纳入61 321例新加坡华人的队列研究发现，与不进行高强度体力活动人群相比，每周进行大于半小时高强度体力活动可降低15%结直肠癌发病风险（ HR =0.85，95%置信区间0.74～0.99），而每周进行不小于半小时中等强度体力活动的人群未见获益。
久坐主要通过改变肠道排空和骨骼肌运动影响结直肠癌的发病；久坐或缺少运动的人群肠道会趋于静止、蠕动减少，不利于粪便的形成和排出，从而增加了粪便中有毒物质和肠道黏膜的相互作用时间，从而增加了肠癌的风险；此外，久坐伴随骨骼肌运动减少，进而引发胰岛素抵抗、促进结直肠癌变。研究表明，每天增加2小时看电视的时间，可使结直肠癌的发生风险上升7%左右。高体力活动是结直肠癌的保护性因素，主要通过影响肠道运动、免疫系统、炎症及代谢性激素的分泌降低结直肠癌的发生风险。
炎性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，与结直肠癌发病风险增高有关。Lutgens等开展的一项荟萃分析纳入9项研究，结果表明IBD患者的结直肠癌发病风险是一般人群的1.7倍（95%置信区间1.2～2.2）。
溃疡性结肠炎是一种病因尚不清楚的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病，病变局限于结直肠黏膜及黏膜下层，多位于乙状结肠和直肠，也可延伸至降结肠，甚至整个结肠，病程漫长，常反复发作。本病见于任何年龄，但20～30岁最多见。Jess等开展的一项荟萃分析纳入了8项研究，对溃疡性结肠炎患者随访14年，结果提示溃疡性结肠炎患者发生结直肠癌的风险是普通人群的2.4倍（95%置信区间2.1～2.7）。Bopanna等开展的一项荟萃分析，纳入了44项研究，含31 287例亚洲地区溃疡性结肠炎的患者，结果表明溃疡性结肠炎患者中结直肠癌的患病率高达0.85%（95%置信区间0.65%～1.04%），诊断为溃疡性结肠炎，发生结直肠癌的10年、20年和30年累积发生率分别为0.02%（95%置信区间0～0.04%）、4.81%（95%置信区间3.26%～6.36%）和13.91%（95%置信区间7.09%～20.72%）。
克罗恩病是一种原因不明的肠道炎症性疾病，在胃肠道的任何部位均可发生，但多发于末端回肠和右半结肠。临床表现为腹痛、腹泻、肠梗阻，伴有发热、营养障碍等肠外表现。病程漫长，反复发作，不易根治。一项丹麦的研究提示，与普通人相比，克罗恩病患者结直肠癌的发生和死亡风险增加了74%（ HR =1.74，95%置信区间1.54～1.96）和40%（ HR =1.40，95%置信区间1.27～1.53）。
以溃疡性结肠炎和克罗恩病为主的IBD发生结直肠癌的机制主要为慢性炎症。癌变过程从无异常增生发展到不确定异常增生、低级别异常增生、高级别异常增生，最后发展到结直肠癌。与其他途径离散性异常增生前体病变（传统腺瘤或锯齿状腺瘤）不同，慢性炎症背景下产生的异常增生常出现在扁平黏膜上，呈多灶性，导致病变检测存在一定难度。因此，对于IBD患者的不典型增生监测，染色内镜检查（染料喷涂期间内镜检查）或高清晰度内镜检查优于传统的白光结肠镜检查。分子事件发生的时间和频率也是不同的。与腺瘤-癌序列相反， APC 和 TP53 基因突变分别发生在结直肠癌发生的早期和晚期，在炎症中研究发现， TP53 突变代表早期事件， APC 突变在癌变过程中发生的频率较低且较晚。
70%～90%的结直肠癌是通过腺瘤—癌途径发展的，通过切除腺瘤可降低结直肠癌的发生风险，但腺瘤切除者后续发生结直肠癌的风险仍可能高于一般人群或无腺瘤人群。基于嘉善和海宁的结直肠癌筛查人群进行长时间随访，分析中国人群腺瘤患者术后结直肠癌的长期发病风险，发现高危腺瘤患者（至少1个进展期腺瘤或≥3个非进展期腺瘤）发生结直肠癌的风险是无腺瘤者的3.95倍，但有1～2个非进展期腺瘤患者的风险无显著增加。
肥胖者的结直肠癌发病风险增高，肥胖主要通过改变促炎的脂肪因子和瘦素（胰岛素增敏激素）的分泌以及免疫细胞浸润从而影响结直肠癌的进展。根据《2018年WCRF/AICR报告》，BMI每增加5kg/m 2 ，结直肠癌发病风险增加5%（ RR =1.05，95%置信区间1.03～1.07），并且结肠癌（ RR =1.07，95%置信区间1.05～1.09）较直肠癌（ RR =1.02，95%置信区间1.01～1.04）的发病风险升高更多；腰围每增加10cm，结直肠癌发病风险增加2%（ RR =1.02，95%置信区间1.01～1.03）。来自中国慢性病前瞻性研究的50万中国人群数据表明，腰围每增加1个标准差，结直肠癌发病风险增加16%（ HR =1.16，95%置信区间1.11～1.22）。
糖尿病患者的结直肠癌发病风险增高。Yuhara等的荟萃分析发现，糖尿病患者的结肠癌和直肠癌发病风险分别是健康人群的1.38倍（ RR =1.38，95%置信区间1.26～1.51）和1.20倍（ RR =1.20，95%置信区间1.09～1.31）。此外，对16项队列研究的荟萃分析发现，糖尿病前期亦会增加结直肠癌发病风险（ RR =1.15，95%置信区间1.06～1.23）。Chen等综合分析了来自东亚和南亚地区的19个队列的个体数据，发现糖尿病患者结直肠癌发病风险增加41%（ HR =1.41，95%置信区间1.26～1.57）。中国慢性病前瞻性研究纳入50万人群进行随访，虽未发现自报糖尿病史与结直肠癌发病的相关性，但发现经现场体检查出的糖尿病人群结直肠癌发病风险较一般人群增加了44%（ HR =1.44，95%置信区间1.18～1.77）。
代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是一组代谢危险因素，包括腹部肥胖、高血压、高血糖和血脂异常（主要是甘油三酯升高和高密度脂蛋白降低），其病理基础主要为胰岛素抵抗，主要表现为血糖异常、血脂异常、血压异常及向心性肥胖。MS的发生与结直肠癌发生风险升高有关。一项纳入了30项研究的系统综述和荟萃分析提示，MS与结直肠癌发病风险升高有关，男性和女性人群中的关联强度分别为1.28（95%置信区间1.16～1.39）和1.21（95%置信区间1.13～1.30）；但MS仅可使男性发生结直肠癌的死亡风险增加（ RR =1.24，95%置信区间1.18～1.31），女性未见显著关联。
基于10万中国男性人群的队列研究提示，与没有MS的人群相比，具备1个、2个和3个MS症状的人群发生结直肠癌的风险分别为1.53（95%置信区间1.01～2.32）、1.42（95%置信区间0.94～2.14）和1.70（95%置信区间1.12～2.56）。MS与早发性结直肠癌之间的关联强度有所降低，研究表明，与无MS的个体相比，具有1个、2个、3个、4个和5个MS症状的人群发生早发性结直肠癌的风险均显著升高，危险度分别为1.07（95%置信区间1.01～1.13）、1.13（95%置信区间1.06～1.21）、1.25（95%置信区间1.16～1.35）、1.27（95%置信区间1.15～1.41）和1.50（95%置信区间1.26～1.79）（ P <0.000 1）。细化MS的不同症状来看，高血糖是结直肠癌发病和死亡的共同危险因素。血糖异常（空腹或餐后高葡萄糖，或已报道的糖尿病）可能通过促进上皮-间充质转换现象和促进癌细胞增殖作为致癌物质。肿瘤细胞摄取高葡萄糖与癌症分级、更大转移潜力和癌症化疗耐药性相关。
非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指存在影像学或组织学的肝脏脂肪变性的证据，但不存在导致肝脂肪积累的其他原因，如大量饮酒、丙型肝炎、药物使用或遗传性疾病。NAFLD与结直肠癌的发生风险升高有关。基于11项观察性研究的系统综述和荟萃分析提示（ n =91 124），与没有NAFLD的人群相比，NAFLD患者发生结直肠腺瘤（ HR =1.42，95%置信区间1.18～1.72）和结直肠癌（ HR =3.08，95%置信区间1.02～9.03）的风险显著升高。最新的一项系统综述纳入了10项研究，提示NAFLD的患者发生结直肠癌的风险比一般人群要高40%（ HR =1.40，95%置信区间1.20～1.63）。基于中国北方男性人群的队列研究也提示，NAFLD可提高结直肠癌的发生风险（ HR =1.96，95%置信区间1.17～3.27）。近年来，结合脂肪肝患者的代谢因素，专家学者提出了代谢性脂肪肝的概念，即NAFLD同时满足以下三项条件：①超重/肥胖；② 2型糖尿病；③代谢功能障碍。基于英国生物银行35.3万人群的分析提示，与非代谢性脂肪肝的人群相比，代谢性脂肪肝与结直肠癌及肛门癌的发生风险升高有关（ HR =1.14，95%置信区间1.06～1.23），且关联强度在男性中更高。
肥胖、2型糖尿病、MS和NAFLD几种常见代谢相关疾病往往同时存在，互为因果，共享多种代谢通路，主要通过影响机体糖脂代谢、激素和炎症因子分泌共同促进结直肠癌的发生发展。胰岛素抵抗的存在，可导致活性氧过量产生，并导致DNA损伤和突变。此外，在胰岛素抵抗患者中，大量的炎症细胞可能会促进全身炎症。肥胖相关的脂肪组织调节失调会改变细胞因子和脂肪源性肽激素浓度（如脂联素和瘦素），扰乱胰岛素/IGF轴，与全身和结直肠癌细胞代谢重编程、生存和增殖有关。高胰岛素血症和高瘦素血症，以及循环中过量的葡萄糖和脂质克服了肿瘤发展的巨大障碍。营养可得性的增加有利于代谢重编程，改变信号，通过增加活性氧和共代谢产物产生突变和表观遗传修饰。此外，对于NAFLD以及伴随肝脏脂质堆积的代谢功能障碍者而言，胆汁酸的合成变化，导致胆汁酸池的构成出现差异并产生多种促炎性细胞因子，其中促氧化剂和纤维原性分子可能促进结直肠肿瘤和其他肝外疾病的发展。
肠道微生态是人体一个庞大而复杂的微生物群落，主要由肠道中的微生物组成，包括细菌、病毒、真菌、原生动物和古细菌，其中细菌最为丰富且目前研究最广。肠道微生态与结直肠癌的发生发展存在较为复杂的关联，肠道菌群紊乱可导致黏膜炎症，肠道屏障功能受损，致病菌黏附、入侵、释放毒素，引起细胞基因层面改变等，从而促进结直肠癌的发生发展。
Dove等发现无菌 APC Min/+ 小鼠中段小肠肿瘤数量较普通环境下 APC Min/+ 小鼠明显减少，该研究较早确立了肠道微生态与结直肠癌发生发展间的关联性。2012年，Kostic等首次通过免疫荧光原位杂交技术发现具核梭形杆菌在结直肠癌原发灶及转移灶中富集。通过 APC Min/+ 老鼠模型，他们还发现具核梭形杆菌通过招募肿瘤浸润髓系细胞改变肿瘤微环境进而促进肿瘤生长浸润。同时，Rubinstein等发现具核梭形杆菌可以黏附、入侵肠上皮细胞，通过释放FadA黏附素与E-钙黏着蛋白结合，激活β联蛋白通路，促进炎症及肿瘤反应。
近些年来，除具核梭形杆菌外，其他某些特定菌，如产colibactin毒素的大肠埃希菌、脆弱拟杆菌、普罗维登斯菌、微小微单胞菌及厌氧消化链球菌等，也被证实具有促进结直肠癌发生发展的能力。Tsoi等报道发现与健康志愿者相比，厌氧消化链球菌在结直肠癌患者粪便和肠黏膜组织中均显著富集，且动物实验证明在氧化偶氮甲烷诱导的结直肠癌小鼠模型中，厌氧消化链球菌灌胃小鼠的肿瘤数量和体积均较对照组显著增多增大，后续机制学实验结果提示厌氧消化链球菌可与TLR2和TLR4相互作用，增加氧化应激水平，从而增加胆固醇合成，促进结肠癌细胞增殖。肠产毒性脆弱拟杆菌是另一种被证明可促进结直肠癌发生发展的致病菌，研究发现它主要通过产生脆弱毒素激活Wnt/β联蛋白信号通路和NF-κB引起细胞过度增殖并诱发炎症，进而促进结直肠癌的发生发展。肠道细菌不仅可以直接黏附作用于肠道上皮细胞，其产生的代谢产物也可对结直肠癌产生重要影响。短链脂肪酸是肠道细菌发酵膳食纤维的产物，包括丁酸盐、丙酸盐、醋酸盐等，其中有关丁酸盐的研究最为广泛。有研究表明丁酸盐可以为肠道上皮细胞供能，对维持肠道菌群稳态和肠上皮完整性具有重要的意义。丁酸盐还能抑制细胞增殖，促进细胞分化、凋亡，减少肿瘤细胞浸润。此外，次级胆汁酸也是肠道菌群的重要代谢产物之一，对肠道上皮细胞也有重要的影响。有研究报道给予 APC Min/+ 小鼠脱氧胆酸灌胃后出现肠道上皮屏障功能受损，产生低级别炎症以及肿瘤进展等一系列现象，机制方面研究发现脱氧胆酸可以在肿瘤微环境中招募M2型巨噬细胞，激活Wnt/β联蛋白信号通路，从而促进肿瘤发展。
慢性病毒性肝炎与结直肠癌发生风险升高有关。一项纳入12项研究的系统综述和荟萃分析提示，慢性病毒性肝炎与结直肠腺瘤（ OR =1.53，95%置信区间1.16～2.02）和结直肠癌（ OR =1.32，95%置信区间1.08～1.61）的发生风险升高存在显著关联。其中，乙型肝炎（ OR =1.18，95%置信区间1.09～1.27）与结直肠癌高风险均存在显著关联，而丙型肝炎与结直肠腺瘤（ OR =1.48，95%置信区间1.22～1.79）和结直肠癌（ OR =1.88，95%置信区间1.78～1.97）发生均存在显著关联。此外，基于中国人群的队列研究提示，乙型肝炎可使结直肠癌发生风险升高75%（ HR =1.75，95%置信区间1.15～2.96）。慢性病毒性肝炎和结直肠癌发生风险相关的生理机制研究较为少见，目前研究认为乙型肝炎病毒诱导肝外癌症发生的机制与乙型肝炎病毒诱导肝癌的机制相似，可能包括直接机制和间接机制。①直接机制：乙型肝炎病毒DNA整合到宿主基因组中，改变宿主基因的表达和信号通路；②间接机制：乙型肝炎病毒慢性感染可促进持续的炎症、缺氧、血管生成和氧化应激的发生，进而参与到癌症发生的过程。
精神、压力等因素与结直肠癌发生相关的研究较为少见，二者之间关系尚不明确。基于欧洲11.6万人群的系统综述和荟萃分析提示，基线调查时，研究对象自我评价的压力与结直肠癌的发生无显著关联（ HR =1.16，95%置信区间0.90～1.48）。基于美国护士队列和男性职业人群队列中的结直肠癌患者进行前瞻性随访，结果提示焦虑和抑郁程度与结直肠癌死亡风险存在正向关联，每增加一个标准差的焦虑或抑郁评分，结直肠癌的死亡风险增加16%。基于日本人群的队列研究分析提示，与轻度压力相比，高度压力或严重压力与直肠癌的发生风险增加有关，男性和女性 HR 分别为1.75（95%置信区间1.14～2.69）和1.83（95%置信区间1.01～3.31），然而压力水平与结肠癌的发生风险无显著性关联，男性和女性 HR 分别为1.05（95%置信区间0.78～1.40）和0.94（95%置信区间0.71～1.26）。
抗生素与结直肠癌的发生存在一定关联，但与结直肠癌发生的关联强度存在一定争议。一项纳入5项巢氏病例对照研究的系统综述和荟萃分析提示，抗生素使用与结直肠癌整体的发生无显著关联（ OR =1.18，95%置信区间0.97～1.39），但与结肠癌（ OR =1.16，95%置信区间1.10～1.22）发生风险升高、直肠癌（ OR =0.86，95%置信区间0.80～0.93）发生风险降低存在显著关联；该研究纳入了截至发表日期之前的所有巢氏病例对照，提供的证据级别较高。另一项纳入10项研究的荟萃分析结果提示，抗生素使用与整体结直肠癌发生存在显著关联（ OR =1.17，95%置信区间1.05～1.30），但分部位结果提示，抗生素使用与结肠癌（ OR =1.06，95%置信区间0.89～1.26）和直肠癌（ OR =1.01，95%置信区间0.96～1.06）发生均无显著关联；该研究纳入了既往所有已发表的文献，纳入研究质量差异较大。未来仍亟须多中心大样本的前瞻性证据探索抗生素与结直肠癌发生之间的关联，以明确二者之间的关联强度。
此外，现有证据也提示抗生素使用量越大与结直肠癌发生风险之间的关联比值越大，使用次数≥5次和<5次者与结直肠癌发生的关联比值分别为1.64（95%置信区间1.09～2.19）和1.47（95%置信区间1.12～1.82），然而抗生素使用与结直肠癌的发生并未发现显著的剂量反应关系。就抗生素的适用范围而言，广谱抗生素使用与结直肠癌发生风险升高存在显著关联（ OR =1.70，95%置信区间1.26～2.30），而窄谱抗生素使用与结直肠癌的发生无关（ OR =1.11，95%置信区间0.93～1.32）；细化来看，盘尼西林可使结直肠癌发生风险升高18%（ OR =1.18，95%置信区间1.08～1.29），而其他的抗生素，如喹诺酮（ OR =1.29，95%置信区间0.92～1.66）、四环素（ OR =0.97，95%置信区间0.92～1.01）、大环内酯物（ OR =1.09，95%置信区间0.93～1.24）与结直肠癌的发生无显著关联。
抗生素使用影响结直肠癌发病风险的机制尚不完全清楚。抗生素使用后肠道菌群的改变可能导致宿主免疫稳态的长期失调，影响结直肠癌发病，由于结肠和直肠之间的肠道菌群组成存在很大差异，抗生素的使用与结肠癌和直肠癌发生风险的关系不同。然而，长期使用抗生素可缓解慢性炎症，对结直肠癌风险的降低有一定促进作用，这也是抗生素使用与结直肠癌的发生未见显著剂量反应关系的原因之一。
未来的结直肠癌防控应将加强病因学探索，揭示发生、复发、转移机制，发现新的危险因素。同时，我国应全面开发危险因素监测及控制关键技术，建立以人群为基础的高精度肿瘤监测控制体系、高危人群识别体系和发病风险预测模型。
结直肠癌是全球最常见和最可预防的癌症之一，三级预防体系可有效降低其疾病负担。一级预防是指在恶性肿瘤发生前，通过一系列干预措施减少或消除人群中已知危险因素的暴露，从而阻止疾病的发生。结直肠癌是一个由遗传、饮食生活方式和环境等内外因素共同作用而逐渐发生发展的恶性肿瘤。本章第一节已详细阐述了与结直肠癌发生发展相关的危险因素，如高脂低纤维饮食、吸烟、过量饮酒、缺乏运动和超重，因此，旨在减少这些风险因素的一级预防工作预计将产生超越结直肠癌预防的多种有益效果，并具有重大的公共卫生意义。然而，我国面临一些居民恶性肿瘤危险因素系统性认知水平偏低，居民自我健康管理意识和能力不足等问题，未来仍需建立一套可持续发展的结直肠癌乃至恶性肿瘤一级预防协作网络，建立人群层面和个体层面的恶性肿瘤一级预防新机制和新体系。
化学预防是通过天然或人工合成的化合物来预防、抑制或逆转恶性肿瘤的发展，是肿瘤预防的研究热点。目前涉及结直肠癌化学预防的试剂有阿司匹林和非甾体抗炎药、二甲双胍类代谢剂、维生素和矿物质等。
此外，通过积极开展人群结直肠癌筛查的二级预防策略，也可显著降低结直肠癌的发病率和死亡率，如粪便免疫化学检测、软式乙状结肠镜检查和结肠镜检查，在越来越多国家的筛查项目中应用。与其他国家相比，结直肠癌筛查项目开展较早且覆盖率高的国家，结直肠癌发病率和死亡率显著下降。
“化学预防”的概念作为一种降低癌症发病率的方法，考虑了整个疾病过程，由Michael Sporn在1976年首次引入。它可以定义为使用天然、合成或生物制剂来逆转、抑制、延迟或预防癌变的初始阶段或癌前细胞向侵袭性疾病的进展，指的是使用合成或天然物质来降低患癌风险、延缓癌症发作时间或逆转致癌过程。然而，找到一种有效的癌症化学预防剂并非易事——只有少数癌症化学预防剂获得了FDA的批准。在评估潜在的化学预防药物时，需要同时考虑许多重要的注意事项。首先需考虑使用化学预防来预防癌症的时间长度，尤其是在平均风险人群中，这些药物具有良好的耐受性和最小的副作用是很重要的。其次，这些药剂还必须低成本且易于管理，并具有方便的给药时间表。
癌症的化学预防研究具有挑战性，它们往往持续时间长，需要大量人群验证和资金投入。对于预防结直肠肿瘤的药物试验而言，研究设计的关键点在于研究终点的选择，即癌前病变还是结直肠癌。大多数结直肠癌由腺瘤发展而来，腺瘤切除会降低结直肠癌风险。若研发的药物可预防腺瘤形成，也可减少结直肠癌的发生。与以结直肠癌作为主要结局的研究相比，以腺瘤发生或进展为结局的研究实施起来更容易、需要的时间和样本量相对较少。以结直肠癌为结局终点的化学预防研究的另一个难点是参与者可能会通过接受筛查来改变他们的结直肠癌风险。结直肠癌化学预防研究尽管存在多重挑战，但仍有大量临床试验对相关化学预防剂的预防效应做出了评估，表2-2-1为当前药物的化学预防效应总结。
表2-2-1 结直肠癌化学预防剂的化学预防效应
注：COX.环氧合酶；AMPK. AMP活化蛋白激酶；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；EGFR.表皮生长因子受体。
阿司匹林是目前具有循证医学证据最多且数据最充足的结直肠癌化学预防作用的药物。阿司匹林最早称为乙酰水杨酸，1899年正式命名为阿司匹林，不可逆地抑制环氧合酶1（cyclooxygenase-1，COX-1）和环氧合酶2（COX-2）。阿司匹林主要通过影响前列腺素合成、血小板活化、Wnt信号转导至β联蛋白和炎症来降低结直肠癌的发生风险。尽管以结直肠癌为终点的阿司匹林化学预防研究有不同的结果，但大多数研究认为阿司匹林可以降低结直肠癌发生风险。根据阿司匹林的大量临床前和临床研究的结果结论，美国预防服务工作组（United States Preventive Services Task Force，USPSTF）推荐阿司匹林用于预防心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）和结直肠癌，这是化学预防剂首次被获批可用于非高危人群。然而，该建议仅适用于50～59岁的成年人（10年CVD风险为10%或以上，预计可存活10年以上）；对于60～69岁的患者，阿司匹林的使用应个体化。
丹麦的一项病例对照研究发现，连续服用低剂量阿司匹林5年或更长时间的人患结直肠癌的风险降低。美国职业人群队列研究表明，服用阿司匹林6年以上可降低男性患结直肠癌的风险，并且随着阿司匹林剂量的增加，获益增加。然而，阿司匹林使用与结直肠癌风险降低之间的关联在阿司匹林停用4年后消失。美国护士健康队列研究同样发现了类似的结果，在该队列中，阿司匹林服用时间达20年以上才发现与降低结直肠癌发生风险存在显著性。结合职业人群队列和美国护士健康队列的数据表明，每周服用100～300mg阿司匹林可降低患结直肠癌的风险。
然而，也有一些研究报道阿司匹林无法对结直肠癌的发生和进展起保护效果，以CVD为主要研究终点的阿司匹林随机安慰剂对照试验发现，在为期10年的积极试验期间，结直肠癌风险并未降低。此外，令人惊讶的是，阿司匹林减少老年人事件试验发现，使用阿司匹林会增加总死亡率和癌症相关死亡率，并增加患结直肠癌的风险。
以结肠腺瘤为终点的研究也显示出不同的结果，阿司匹林及叶酸预防息肉的研究显示，与高剂量水平的阿司匹林相比，低剂量阿司匹林可降低腺瘤风险和进展期腺瘤或腺癌。在一项内镜切除结肠腺瘤或腺癌的日本队列中，阿司匹林可将发生结肠腺瘤或腺癌的风险降低40%。进一步的亚组分析发现，未吸烟人群的风险降低更为显著，但阿司匹林会增加吸烟者的结直肠癌风险。
针对结直肠癌高危人群，结直肠腺瘤/癌预防计划1研究表明，阿司匹林并未减少FAP的结肠息肉数量，但使用阿司匹林1年或更长时间可减小最大息肉直径。结直肠腺瘤/癌预防计划2研究是目前唯一一项以结直肠癌为主要终点的阿司匹林随机安慰剂对照试验，该研究调查了LS患者每天服用600mg阿司匹林的情况。长期随访结果表明，服用阿司匹林药物可显著降低结直肠癌风险。一项荟萃分析显示，在有结直肠癌病史的个体中服用阿司匹林，可降低结直肠癌死亡率。值得注意的是，在阿司匹林使用者中，有 PIK3CA 突变的结直肠肿瘤患者的生存时间比没有 PIK3CA 突变的患者更长。
总体来说，阿司匹林的研究表明其对结直肠癌具有化学预防作用。阿司匹林可能会适度降低腺瘤和结直肠癌的风险，但是长期使用会有潜在出血风险。目前，阿司匹林被推荐用于CVD风险增加的特定个体以及林奇综合征个体的结直肠癌化学预防。然而，阿司匹林实际应用过程中仍然存在许多问题，包括所需阿司匹林的剂量和频率、目标人群，以及在接受筛查的个体中使用阿司匹林降低风险的程度等问题仍需更多研究去证实。
非阿司匹林非甾体抗炎药（non-aspirin-nonsteroidal anti-inflammatory drug，NA-NSAID）抑制COX-1和COX-2，但与阿司匹林不同的是，这种抑制是竞争性的。在20世纪70年代，人们认识到结直肠肿瘤表达高水平的前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）。PGE2合成需要COX-2，因此NA-NSAID可能会阻止结直肠癌的发展。丹麦的一项病例对照研究发现，服用NA-NSAID可使患结直肠癌的风险降低，尤其是长期服用大剂量NANSAID的人群。在威斯康星州，每周至少使用2次NANSAID持续1年或更长时间的女性罹患结直肠癌的情况较少。其他病例对照研究还发现，使用广泛的非甾体抗炎药，包括选择性和非选择性COX-2抑制剂，可降低结直肠癌和腺瘤的风险。最近一项对23项研究的荟萃分析证实，NA-NSAID可降低结直肠癌的患病风险。
在FAP患者中，9个月的NA-NSAID舒林酸治疗显著降低了结肠息肉的数量和直径。通过长期随访还发现，在FAP患者的残余直肠中观察到息肉数量减少。舒林酸还可以减少异常隐窝病灶的形成，在结肠息肉切除术后的个体中，舒林酸显著降低了结肠腺瘤的复发风险。在结直肠癌高危人群中，一项针对LS患者的研究表明，服用布洛芬1个月或更长时间可降低结直肠癌发病风险。
鉴于非选择性NA-NSAID相关的胃肠道出血风险，可能与COX-1抑制有关，选择性COX-2抑制剂可能是更安全的化学预防剂。预防结直肠散发性腺瘤性息肉试验发现，服用塞来昔布3年后腺瘤的检出率降低。值得关注的是，表达COX-2或不表达降解PGE2的15-前列腺素脱氢酶的息肉具有较低的腺瘤发生风险。大剂量塞来昔布对FAP患者也有效，服用6个月后结直肠息肉负担可降低31%。但塞来昔布的使用可增加心血管事件风险发生。USPSTF审查表明，尽管NA-NSAID（包括选择性COX-2抑制剂）降低了结肠腺瘤和结直肠癌的风险，但这些药物多伴随心血管事件和胃肠道副作用的风险增加。因此，除FAP患者等高危人群外，NA-NSAID并未被广泛推荐作为潜在的结直肠癌化学预防剂。
二甲双胍是一种双胍化合物，常用于2型糖尿病的一线治疗。二甲双胍可激活AMPK，该激酶抑制mTOR途径以抑制细胞增殖。二甲双胍还可能通过抑制周期蛋白D 1 表达或Rb磷酸化来减缓肿瘤生长。二甲双胍可降低FAP遗传小鼠模型中的息肉形成，且能抑制化学致癌物引起的小鼠异常隐窝病灶形成。然而，流行病学和临床研究的结果存在不一致的情况。大部分流行病学研究显示使用二甲双胍可降低结直肠癌风险，但也存在一些研究认为二甲双胍的使用与结直肠癌的发生无关联，或风险增加，甚至和性别有关。一项针对47 531例2型糖尿病患者的研究显示，男性使用二甲双胍5年或更长时间可降低结直肠癌风险，但在女性中却无类似效果。
通过一项对10个研究的荟萃分析发现，二甲双胍的使用与结直肠腺瘤风险之间存在负相关。在糖尿病患者中，有结直肠癌或腺瘤病史的患者以及无腺瘤病史的患者进行亚组分析发现：服用二甲双胍降低了糖尿病患者的腺瘤风险，具有结直肠癌/腺瘤病史的二甲双胍使用者的腺瘤复发风险降低。
低剂量二甲双胍（250mg/d）对异时性结直肠息肉或腺瘤的化学预防作用的随机对照试验显示，使用二甲双胍可使1年内总息肉的发生率，以及腺瘤复发风险显著降低。最近一项荟萃分析发现，2型糖尿病患者服用二甲双胍可使患腺瘤和结直肠肿瘤的风险降低。总体而言，现有证据支持使用二甲双胍作为结直肠癌高风险糖尿病患者的一线口服药物。但是，需要进一步的随机对照试验来更好地确定二甲双胍的化学预防作用。
他汀类药物是β-羟基-β-甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，通常用于降脂。约25%的40岁以上的美国人服用他汀类药物来预防心血管疾病。他汀类药物竞争性抑制HMG-CoA还原酶，即甲羟戊酸途径的限速酶，肿瘤细胞中这一通路的中断可能会减少肿瘤的发生、生长或转移。在患有致癌物诱导或遗传诱导的结直肠肿瘤的小鼠中，他汀类药物单独或与非甾体抗炎药联合使用可减少结直肠肿瘤的发展。
然而，与二甲双胍的研究类似，他汀类药物对结直肠肿瘤的作用关系的流行病学和临床研究结果不一致。这些研究包括观察性研究和以心血管事件为主要结局的随机对照试验。一项来自以色列北部的观察性研究发现，他汀类药物使用5年或更长时间可降低结直肠癌发生风险。一项针对美国退伍军人的大型队列研究也显示，使用他汀类药物可降低结直肠癌风险。一项对2 626名在结肠镜检查中切除结肠腺瘤的退伍军人的随访发现，在连续服用他汀类药物3～5年的受试者中，腺瘤复发率降低了49%，进展期腺瘤风险降低了29%。但是，多发性腺瘤化学预防试验的二次分析发现，他汀类药物的使用与复发性、多发性或进展期腺瘤之间没有关联。对预防结直肠散发性腺瘤性息肉试验数据的分析发现，使用他汀类药物3年或更长时间会增加39%的腺瘤风险。综上所述，他汀类药物的使用与结直肠癌或腺瘤发生风险的关系仍需要大型临床研究验证，以确定长期使用他汀类药物的效果、使用剂量、与其他化学预防剂的理想组合以及寻找最有可能从他汀类药物治疗中受益的亚组。
长链ω-3多不饱和脂肪酸主要存在于深海鱼类及其饮食来源。二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）用于治疗冠心病和高甘油三酯血症，具有良好的安全性。针对FAP患者长期服用EPA的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究发现，每天2g，持续6个月后直肠腺瘤的数量和大小显著减少。基于前瞻性的队列研究结果（ n =68 000）提示，对于50～76岁居民而言，与不使用鱼油补充剂者相比，服用鱼油补充剂（每周4天或更长时间）3年或更长时间的个体发生结直肠癌的风险降低49%，但该保护作用仅局限于男性结肠癌，且不改变直肠癌的风险。阿司匹林和鱼油预防息肉的多中心、随机对照试验，比较了EPA和阿司匹林（单独或联合使用）与安慰剂在预防结直肠腺瘤方面的效果。该研究发现在服用药物1年内接受结肠镜检查监测的人群中，EPA或阿司匹林对腺瘤检出率整体没有影响。但两组之间检出的息肉组织学和位置存在差异。EPA服用后，左半结肠息肉和常规腺瘤显著减少，右半结肠息肉或锯齿状病变无关，而阿司匹林显著降低了常规腺瘤、锯齿状病变和右半结肠息肉的数量。尽管EPA和DHA具有良好的安全性和耐受性，但仍需要进一步研究EPA和DHA在结直肠癌和腺瘤化学预防中的作用。
抗氧化剂存在于水果、蔬菜和非处方膳食补充剂中。细胞中高浓度的自由基会导致DNA、蛋白质和细胞膜损伤，抗氧化剂通过中和自由基来帮助减少这种氧化应激。抗氧化剂（维生素A、维生素C和维生素E、β胡萝卜素和硒）在预防结直肠癌中的作用在多项观察性研究有不同结果。对13项队列研究的汇总分析发现，仅从饮食中摄入维生素A、维生素C和维生素E与结直肠癌发生风险无关。然而，从饮食和补充剂中摄入的维生素C和维生素E的总摄入量与结直肠癌风险降低相关。
维生素和矿物质的观察性研究容易出现回忆偏差和准确评估膳食摄入量的困难，经常服用膳食补充剂的个体之间共有的其他健康行为也会对判断是否为结直肠癌风险保护因子增加偏倚。因此，RCT研究是判断抗氧化剂是否可降低结直肠癌发生风险的强效证据。一项对12项RCT的荟萃分析得出结论，维生素A、维生素C和维生素E、硒和β胡萝卜素单独或与其他抗氧化剂或化学预防剂联合不是普通人群结直肠肿瘤的有效化学预防剂。因此，该证据与USPSTF反对使用β胡萝卜素和维生素E预防癌症的建议及其结论一致，即没有足够的证据推荐多种维生素或其他单一或配对的营养补充剂作为化学预防剂。
流行病学研究表明，低叶酸饮食与结直肠肿瘤风险增加有关。护士健康队列研究和加拿大国家乳房筛查研究发现，叶酸摄入量与结直肠癌发生风险之间存在负相关。叶酸摄入可能会防止腺瘤形成，但会促进现有结直肠肿瘤的进展。将补充叶酸对结直肠腺瘤复发作为主要终点的多项随机对照试验呈现出相互矛盾的结果，部分研究认为腺瘤复发减少56%、进展期腺瘤增加67%，部分研究认为无显著效果。因此，没有令人信服的证据表明叶酸是结直肠癌或腺瘤的有效化学预防剂。
钙可能通过其胆汁酸结合能力和/或对结肠细胞上钙敏感受体的直接影响来预防结直肠癌的发生。流行病学研究发现钙和维生素D可将结直肠肿瘤的风险降低20%～30%，钙息肉预防研究组试验将930名既往患有腺瘤的个体分配到给予3g碳酸钙组或安慰剂组中，发现补充碳酸钙组患者腺瘤复发风险显著降低。相比之下，在女性健康队列研究中，参与者被分配至每天2次的500mg碳酸钙和200单位维生素D 3 组与安慰剂组，平均随访7年后，发现两组之间的结直肠癌发病率没有显著差异。目前尚无足够的数据支持使用钙或维生素D补充剂预防结直肠癌或腺瘤。需要进一步的研究来确定钙和维生素D在结直肠肿瘤化学预防中的潜在作用。
总体来说，结直肠癌化学预防研究面临挑战，例如需要资金来支持招募大量患者的长期研究，以及需要在不同种族和不同区域验证研究结果。收集有关风险的准确数据很重要，许多潜在的化学预防剂可作为非处方药或补充剂获得，它们的广泛使用也可能会混淆研究结果。化学预防不可能取代结直肠癌筛查成为主要的预防方法。筛查率的提高、结直肠癌发病率和死亡率的降低将使在临床试验中证明化学预防策略的有效性变得更加困难。因此，在接受定期结直肠癌筛查的人群中进行的研究将需要证明除筛查外还有更大的保护作用，以显示出显著的化学预防。总之，理想的结直肠癌化学预防剂是一种有效、安全、廉价、广泛可用且易于管理的化学预防剂。尽管找到满足这些标准的化学预防剂具有挑战性，但降低结直肠癌发生风险并降低其发病率和死亡率的可能性使结直肠癌化学预防成为值得继续追求的努力目标。
相比其他癌症而言，在大多数情况下，结直肠癌在正常结直肠上皮最初转化为腺瘤后的多年甚至几十年内发展非常缓慢，使得有可能在结肠镜检查中发现和切除腺瘤，这为结直肠癌的二级预防提供了很好的机会。越来越多的检查技术被证实可降低普通风险人群中结直肠癌的发病率和死亡率，这些包括基于粪便的检验、使用计算机体层成像（CT）或胶囊内镜检查的半侵入性方法，以及使用乙状结肠镜检查或结肠镜检查直接观察整个结肠的侵入性检查。
在全球范围内，大多数开展结直肠癌筛查的国家建议在50岁时开始筛查。在美国，美国结直肠癌多学会工作组（United States Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer，USMSTF）和美国内科医师学会建议在普通人群中从50岁开始进行结直肠癌筛查工作。同时，USMSTF建议非裔美国人在45岁时开始筛查。由于早发性结直肠癌的发病率显著增加，美国癌症协会的最新结直肠癌筛查指南建议在45岁时对处于平均风险的个体进行筛查。2021年美国胃肠病学会结直肠癌筛查指南建议将筛查年龄降低至45岁，作为基于极低质量证据的有条件建议。所有指南均建议50～75岁人群接受结直肠癌筛查。一般来说，大多数学者建议不要在85岁之后进行筛查。针对75～85岁的个体，如果个人之前未接受过筛查，或者他们的估计预期寿命为10年或更长，则建议进行筛查。
结直肠癌的筛查应根据各地区的结直肠癌疾病负担、医疗资源及个人危险因素选择适当的筛查方式。目前的筛查方法列举如下。
基于粪便的检测方法包括愈创木脂粪便隐血试验（gFOBT）、粪便免疫化学检测（FIT）和包括FIT的多靶点粪便DNA检测。基于粪便的方法的主要原理是通过特异性抗体检测粪便标本中的人血红蛋白，进而提示可能的肠道病变，优点在于无创性、低成本。gFOBT检测假过氧化物酶活性，是粪便中血红蛋白的间接测量值。某些饮食和药物可能会导致假阳性结果。FIT直接测量粪便中的人血红蛋白，比gFOBT具有更高的灵敏度和特异度，FIT在检测结直肠癌中的总体灵敏度和特异度分别为79%和94%。美国内科医师学会推荐符合结直肠癌筛查标准的人群需每两年进行一次gFOBT或FIT，其他大多数指南仍建议每年进行一次粪便检测以筛查结直肠癌。
多靶点粪便DNA检测于2014年推出，可检测粪便中脱落的血红蛋白和DNA（甲基化标记 BMP3 、 NDRG4 、突变 KRAS 和β肌动蛋白）。该测试已获得FDA的批准，建议每1～3年进行一次筛查。检测结直肠癌的灵敏度为92%，特异度约为85%。与FIT或gFOBT相比，多靶点粪便DNA检测的优势在于筛查频率较低，在单样本结直肠癌检测中具有更高的灵敏度；缺点是成本高于FIT，特异度较低，增加结肠镜检查负担。
粪便检测也可以检测进展期腺瘤病变，但检测率仍然很低，大多数研究描述的灵敏度约为50%或更低。与FIT相比，多靶点粪便DNA检测在检测进展期腺瘤方面具有更高的灵敏度（46% vs 27%）。
任何粪便检测呈阳性都需要进行结肠镜检查，并且研究表明粪便筛查阳性与结肠镜检查时间可影响结直肠癌的死亡率。在隐血阳性后延迟6个月以上的结肠镜检查会增加癌症死亡率，并且患任何结直肠癌和Ⅲ～Ⅳ期结肠癌的风险更高。当结肠镜检查延迟12个月时，总体筛查获益会降低10%。因此，粪便检查阳性后，若排除其他因素（如痔疮出血等）后应积极安排结肠镜检查排查结直肠肿瘤。
结肠镜检查仍然是美国早期发现和预防结直肠癌最常用的方式。结肠镜检查与FIT被USMSTF列为一级推荐的筛查技术用于结直肠癌筛查。然而，结肠镜检查可能会漏诊肠道病变，导致肠镜后结直肠癌或间期结直肠癌的发生。肠镜后结直肠癌的患病率估计在3.7%～8.6%。结肠镜检查质量指标、工具和实践在过去10年中得到了显著改善，结肠镜检查的质量与结直肠肿瘤的漏诊率具有相关性。高质量的结肠镜检查对于检出病变和去除癌前病变至关重要，对于预防结肠镜检查后的结直肠癌至关重要。需要对结肠镜检查的质控做严格把控，包括腺瘤检出率、盲肠插管率和对息肉切除术后监测频率的正确建议。腺瘤检出率是在结肠镜检查期间检测到并切除至少一个腺瘤的具有平均发展为结直肠癌风险的个体的比例，建议男性和女性的最低腺瘤检出率分别为30%和20%。
CT结肠成像或虚拟结肠镜检查是评估结直肠癌的一种半侵入性方式，并已得到USPSTF和USMSTF的认可，推荐每五年进行一次CT结肠成像或虚拟结肠镜检查进行结直肠癌筛查。CT结肠成像对于>10mm的病灶灵敏度为67%～94%。但CT结肠成像成本高，偶发性病变需要肠镜进一步评估，总体获益小，大多数中心无法安排与CT结肠成像同一天进行结肠镜检查，如果发现息肉，需要第二次肠道准备，进行结肠镜检查，在常规筛查中并不推荐。
结肠胶囊内镜检查是一个在肠道准备后吞咽的小胶囊，通过该胶囊拍摄结肠的多张照片来检测有无肠道病变，该技术对>6mm的病变的灵敏度和特异度分别为88%和82%。缺点包括潜在的高成本、未被纳入医保以及对无蒂锯齿状病变的检测灵敏度低。结肠胶囊内镜检查已被FDA批准用于因技术或其他原因进行结肠镜检查不完整的患者，但任何权威协会或学术机构均未推荐使用结肠胶囊内镜检查进行筛查。
基于血液的筛查技术是当前发展方向之一，血液检测具有患者依从性高、较侵入性检查危险性小等优势。 Septin9 基因甲基化血液测试是FDA批准的测试，目前可用于对拒绝其他筛查方式的个人进行筛查。最近一项对19项筛查人群研究的荟萃分析发现， Septin9 对结直肠癌筛查的灵敏度和特异度分别为69%和92%。但该研究并未得到USMSTF或USPSTF的认可，因为它的灵敏度低、成本高、遗漏高风险病变的风险较高，无法广泛应用于筛查领域。其他潜在的基于血液的标志物，如循环肿瘤DNA的检测或多组学血液标志物正在研究中，需要更多的临床试验数据证实。
（丁克峰 刘成成 胡烨婷）
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