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结直肠癌（colorectal cancer，CRC）包括结肠癌、直肠癌和肛门癌，是常见的消化道恶性肿瘤。根据病理组织分型，结直肠癌主要分为腺癌、黏液腺癌、腺鳞癌、印戒细胞癌、鳞状细胞癌等。腺癌是结直肠癌最常见的病理类型，占比超过90%。结直肠癌的发生发展是由遗传因素、环境因素和生活方式共同作用的结果。大量研究表明，结直肠癌的危险因素包括结直肠癌家族史、炎性肠病、红肉和加工肉类摄入、糖尿病、吸烟、大量饮酒和肥胖等。过去，结直肠癌主要发生在欧美发达国家，部分国家通过开展早期筛查干预和提高诊疗水平使得结直肠癌的发病率和死亡率大幅降低。近年来，随着社会经济的发展和人们生活方式的转变，许多低收入和中等收入国家的结直肠癌发病率和死亡率迅速上升，结直肠癌的疾病负担仍旧十分严重。本节内容从全球和中国角度介绍结直肠癌最新发病、死亡和生存现状及趋势，为科学制定结直肠癌预防和控制策略提供数据支撑和参考依据。
据世界卫生组织国际癌症研究中心发布的GLOBOCAN 2020数据库显示，2020年全球结直肠癌新发病例数约为1 931 590例，粗发病率为24.8/10万，世界人口年龄标准化发病率（简称“标化发病率”）为19.5/10万，位居全球癌症发病谱第3位，仅次于乳腺癌和肺癌。其中男性新发病例为1 065 960例，粗发病率为27.1/10万，标化发病率为23.4/10万；女性新发病例为865 630例，粗发病率为22.4/10万，标化发病率为16.2/10万。
分地区比较，结直肠癌的新发病例主要分布在亚洲和欧洲，发病人数分别占全球的52.3%和26.9%。欧洲的结直肠癌标化发病率最高（30.4/10万），其次为大洋洲（29.8/10万）和北美洲（26.2/10万），亚洲（17.6/10万）、拉丁美洲及加勒比地区（16.6/10万）、非洲（8.4/10万）较低。全球结直肠癌标化发病率前5位的国家均为欧洲发达国家，分别为匈牙利（45.3/10万）、斯洛伐克（43.9/10万）、挪威（41.9/10万）、荷兰（41.0/10万）和丹麦（40.9/10万）。研究显示，在经历重大发展转型的国家中，结直肠癌发病率与人类发展指数（human development index，HDI）呈正相关。欧洲多数国家的HDI均较高，其结直肠癌发病率也较高；非洲多数国家的HDI较低，结直肠癌发病率多低于5.0/10万。
趋势分析结果显示，经历重大发展转型国家的结直肠癌发病率普遍在升高，包括东欧、东南亚和南美洲许多国家。而在美国、澳大利亚、新西兰、日本等HDI较高的国家结直肠癌发病率呈现下降趋势。以美国为例，近10年美国白种人男性和女性的结直肠癌发病率分别以年均2.2%、2.1%的速度下降，而黑种人男性和女性则分别以年均3.9%、2.5%的速度下降。值得关注的是，西方国家的结直肠癌发病日趋年轻化，表现为低年龄组结直肠癌的发病率逐年上升和结直肠癌高发年龄提前。2003—2012年，加拿大男性30～39岁组和40～49岁组的结直肠癌发病率分别以年均4.4%和1.8%的速度上升；女性30～39岁组、40～49岁组则分别以年均5.3%和2.4%的速度上升。美国结直肠癌确诊的平均年龄从2001—2002年的72岁提前到2015—2016年的66岁。
根据国家癌症中心的最新统计，2016年中国结直肠癌新发病例40.8万，占全部癌症新发病例的10.0%。结直肠癌粗发病率为29.5/10万，标化发病率为18.1/10万，列居所有癌症发病谱的第3位；其中男性新发病例为23.9万，发病率为33.7/10万，标化发病率为21.7/10万；女性新发病例为16.9万，发病率为25.1/10万，标化发病率为14.6/10万。
分地区比较，我国城市地区的结直肠癌标化发病率（20.0/10万）高于农村地区（14.7/10万）；南部地区标化发病率（23.8/10万）最高，中部地区最低（15.3/10万）。分亚部位比较，有明确亚部位的病例中，乙状结肠发生癌症的比例最高（42.5%），其次为升结肠（22.9%）、横结肠（8.7%）和降结肠（8.1%）。结直肠癌发病率随年龄增长而上升，40～44岁组之后上升明显，80～84岁组达到高峰。男性各年龄组发病率均高于女性。2000—2016年，中国结直肠癌的发病率呈现上升趋势，男性结直肠癌发病率以年均2.4%的速度上升，其中2000—2006年上升速度最快为4.2%，2006—2016年上升速度为1.3%；女性结直肠癌发病率则以年均1.2%的速度上升，其中仅2000—2006年以年均3.3%的速度上升。
2020年中国结直肠癌发病数555 477例，占全球结直肠癌总发病数的28.8%，病例数位居全球第一。中国结直肠癌标化发病率为23.9/10万，高于世界平均水平（19.5/10万）。与其他国家相比，中国结直肠癌发病率低于日本（38.5/10万）、澳大利亚（33.1/10万）、美国（25.6/10万）等；高于印度（4.8/10万）、蒙古（6.3/10万）等。中国结直肠癌发病率高于高HDI地区的平均水平（20.4/10万），低于极高HDI地区的平均水平（29.4/10万）。与全球结直肠癌发病特征一致，中国男性的结直肠癌发病率高于女性，城市地区高于农村地区。结直肠癌发病率随年龄增长而上升。中国男性和女性的结直肠癌发病率从25岁以下的低于1/10万分别增长至80～84岁的212.7/10万和153.8/10万。美国的结直肠癌发病率则从20岁以下的低于1/10万增长至85岁以上的258.8/10万。
趋势分析结果显示，西欧和北美等发达地区的结直肠癌发病率呈现稳定或下降趋势，而中国与多数发展中国家的结直肠癌发病率呈现上升趋势。在高HDI且缺乏长期组织性筛查的国家（如澳大利亚、新西兰等）中，结直肠癌发病趋势存在出生队列效应，提示不同年代出生人群的暴露风险变化影响发病趋势。西式生活方式的流行可能是发展中国家结直肠癌发病率上升的原因，其中可改变的危险因素包括吸烟、过量饮酒、不良饮食习惯（水果和蔬菜摄入量低、大量食用红肉/加工肉类）、肥胖、缺乏运动等。美国黑种人结直肠癌发病率高于白种人，结直肠癌发病的种族差异有44%可归因于危险因素的分布差异。研究显示，在控制危险因素后，美国黑种人和白种人罹患结直肠癌的风险相近。中国结直肠癌的发病率上升与相关危险因素变化有关。中国慢性病及其危险因素监测调查显示，中国红肉日均消耗量和肥胖率逐渐上升，酒精日均摄入量和身体活动无明显改变。1975—1985年美国结直肠癌发病率逐渐上升，之后开始下降。2000年之前，美国结直肠癌发病率下降可能与危险因素的改善和结直肠癌筛查推广有关；2000年之后，美国结直肠癌发病率快速下降可能与推广结肠镜筛查方式有关。结直肠癌的保护因素包括服用阿司匹林，膳食纤维、全谷物、乳制品的足量摄入，合理的体育锻炼等。长期随访研究发现阿司匹林可降低结直肠癌的发病率和死亡率。
分年龄比较结直肠癌发病趋势，结果显示中国和韩国40～59岁组的结直肠癌发病率均呈现上升趋势。而在新西兰、澳大利亚、加拿大和美国等高HDI国家，不同年龄段人群的发病率变化趋势有所不同，表现为低年龄组结直肠癌发病率迅速上升的同时，高年龄组结直肠癌发病率快速下降。低年龄组结直肠癌发病率上升可能与早期饮食习惯和生活方式的改变有关。高年龄组发病率降低可能与筛查的普及、吸烟率降低和使用抗炎药等有关。结直肠癌的发生发展是多因素、多步骤长期发展的过程，从癌前病变进展到癌一般需要5～10年，为疾病早期诊断和临床干预提供了重要时机。结肠镜检查和粪便隐血检测等方法都能在早期发现结直肠癌，有助于实现结直肠癌的早诊早治。尽管筛查检测短期内会使结直肠癌发病率上升，但长期仍会使结直肠癌的发病率逐步下降。英国一项随机对照研究在55～64岁人群中使用乙状结肠镜筛查，使远端结直肠癌发病率降低50%，结直肠癌发病率降低33%。在开展结直肠癌筛查的大多数国家中，推荐结直肠癌起始筛查年龄通常为50～60岁。除意大利建议从44岁开始筛查，中国、日本和奥地利建议从40岁开始筛查。自20世纪80年代初，奥地利和意大利在40岁及以上人群中推广结直肠癌筛查，因此两国也成为为数不多的低年龄组结直肠癌发病率下降的国家。奥地利和意大利低年龄组结直肠癌发病率下降仅限于40～49岁人群，奥地利20～39岁组的结直肠癌发病率仍以年均3%的速度增长。基于更新的微观模拟模型研究证据，2018年美国癌症协会推荐结直肠癌筛查起始年龄从50岁降至45岁。
综上，欧美国家结直肠癌的发病率已呈现稳定或下降趋势，然而我国结直肠癌发病率却在持续上升。随着人口老龄化和不健康生活方式的加剧，中国结直肠癌的负担将会持续增加。结直肠癌属于可防可控的疾病，因此，政府应该大力推行健康教育，倡导形成良好的生活方式和饮食习惯，从根本上降低结直肠癌负担。此外，结直肠癌筛查效果较为明确，未来我国应优化结直肠癌筛查策略，逐步扩大结直肠癌筛查覆盖面，全面提高我国结直肠癌的预防和控制的整体水平。
根据GLOBOCAN 2020统计，2020年全世界结直肠癌死亡人数约为935 173例，粗死亡率为12.0/10万；世界人口标化死亡率为9.0/10万，位居全球癌症死亡谱第2位，仅次于肺癌。其中男性死亡人数为515 637例，粗死亡率为13.1/10万，标化死亡率为11.0/10万；女性死亡人数为419 536例，粗死亡率为10.9/10万，标化死亡率为7.2/10万。
分地区比较，结直肠癌的死亡病例主要分布在亚洲和欧洲，死亡人数分别占全球的54.2%和26.2%。欧洲的结直肠癌标化死亡率（12.3/10万）最高，其次为大洋洲（9.3/10万）和亚洲（8.6/10万）；北美洲（8.2/10万）、拉丁美洲及加勒比地区（8.2/10万）、非洲（5.6/10万）较低。全球结直肠癌标化死亡率较高的国家多集中在中东欧地区，其中斯洛伐克（21.0/10万）和匈牙利（20.2/10万）最高。研究显示，结直肠癌死亡率在HDI水平间呈现梯度差异，HDI高的国家，结直肠癌死亡率普遍较高。尽管欧洲国家的HDI整体高于其他各大洲，但各国间结直肠癌死亡率差异较大，从2.0/10万到12.0/10万不等。死亡率差异可能与各国医疗水平、社会福利水平有关。与东南欧国家相比，西北欧国家医疗卫生资源投入更多，社会福利更好。尽管西北欧国家的结直肠癌发病率较高，但其死亡率却低于东南欧国家。
不同国家结直肠癌的死亡趋势不尽相同，东欧、亚洲、拉丁美洲及加勒比地区等呈现上升趋势，北美、大洋洲、北欧、西欧等呈现下降趋势。近10年，部分国家的结直肠癌死亡率以不同的速度增加，如菲律宾年增长速率男性5.7%、女性6.1%，白俄罗斯年增长速率男性3.4%、女性2.2%，中国年增长速率男性1.3%、女性0.6%等；部分国家的结直肠癌死亡率以不同的速度下降，如澳大利亚年下降速率男性3.8%、女性4.0%，美国白种人年下降速率男性2.6%、女性2.4%，美国黑种人年下降速率男性2.2%、女性3.1%，日本年下降速率男性1.2%、女性1.6%。
根据国家癌症中心的最新统计，2016年中国结直肠癌死亡人数19.6万，占全部死亡病例的8.1%。结直肠癌粗死亡率为14.1/10万，标化死亡率为8.1/10万，列居所有癌症死亡谱的第5位，仅次于肺癌、肝癌、胃癌和食管癌。其中男性结直肠癌死亡人数11.5万，死亡率为16.2/10万，标化死亡率为10.0/10万；女性结直肠癌死亡人数为8.1万，死亡率为12.0/10万，标化死亡率为6.4/10万。
分地区比较，我国城市地区的结直肠癌标化死亡率（9.0/10万）高于农村地区（6.7/10万）；东北地区标化死亡率（10.0/10万）最高，北部地区（7.3/10万）和西北地区（7.3/10万）最低。结直肠癌死亡率随年龄增长而上升，40～44岁组之后上升明显，85岁以上组达到高峰。男性各年龄组死亡率均高于女性。2000—2016年，中国男性结直肠癌死亡率以年均1.3%的速度上升；女性结直肠癌死亡率则无明显变化趋势。
2020年中国结直肠癌死亡病例数为286 162例，占全球结直肠癌总死亡病例数的30.6%，死亡例数居全球第一。中国结直肠癌标化死亡率为12.0/10万，高于世界平均水平（9.0/10万）。与其他国家相比，中国结直肠癌死亡率低于斯洛伐克（21.0/10万）、荷兰（13.5/10万）等；高于日本（11.6/10万）、加拿大（9.9/10万）、美国（8.0/10万）、蒙古（4.0/10万）、印度（2.8/10万）等。中国结直肠癌死亡率高于极高HDI地区的平均水平（10.9/10万）。与全球结直肠癌死亡特征一致，中国男性的结直肠癌死亡率高于女性，城市地区高于农村地区。结直肠癌死亡率随年龄增长而上升。中国男性和女性的结直肠癌死亡率从30岁以下组的低于1/10万分别增长至85岁以上组的211.9/10万和139.4/10万。美国的结直肠癌死亡率则从49岁以下组的7.71/10万增长至65岁以上组的178.9/10万。
趋势分析显示，中国和巴西等中高HDI国家的结直肠癌死亡率呈现上升趋势，加拿大、丹麦、新加坡等高HDI国家的结直肠癌死亡率较为稳定，美国、日本、法国等极高HDI国家的结直肠癌死亡率呈现下降趋势。部分国家结直肠癌死亡率降低可能与早期筛查干预的开展和诊疗水平的提高有关。筛查是结直肠癌二级预防的主要手段。大量研究显示，结直肠癌筛查和早诊早治可有效降低结直肠癌死亡率。美国的研究显示，结直肠癌死亡率下降有53%可归因于筛查工作的开展、35%归因于危险因素的改善、12%归因于治疗水平的提高。英国在2006年开始实施结直肠癌筛查，10年间结直肠癌死亡率从17.9/10万降至15.7/10万。美国阿拉斯加原住民的结直肠癌负担沉重，与之相应的是，阿拉斯加州的结直肠癌筛查率也是全美最低。早期筛查的方法包括结肠镜检查、乙状结肠镜检查、CT结肠镜检查、粪便隐血检测等。其中结肠镜是结直肠癌筛查的金标准。英国在55～64岁人群中使用乙状结肠镜筛查，能降低人群43%的结直肠癌死亡率。系统评价结果表明，与未筛查相比，结肠镜筛查可以降低人群结直肠癌56%的发病风险以及57%的死亡风险。
开展人群结直肠癌筛查除了采用适宜的筛查手段，人群依从性和参与率也会影响人群筛查效率和效果。许多国家如美国、德国等自20世纪70年代便开始研究结直肠癌筛查计划。美国对50岁以上人群结直肠癌筛查的推广使得这一人群的筛查率从2000年的38%上升至2018年的66%。来自日本的一项数据显示，2019年日本男性和女性的结直肠癌筛查率分别为47.8%和40.9%。2018年韩国结直肠癌中心筛查率为77%。中国结直肠癌筛查率明显低于美国等发达国家。我国于2005年和2012年分别启动了农村癌症早诊早治项目和城市癌症早诊早治项目。中国城市癌症筛查项目覆盖范围从2012年的9个省（自治区、直辖市）16个城市增加到2021年的28个省（自治区、直辖市）67个城市。截至2018年，城市早诊早治项目已开展结肠镜筛查8.6万人次，筛出癌前病变10 516例（12.17%），结直肠癌218例（0.25%）。其中在浙江和上海等地开展的社区居民结直肠癌筛查项目取得一定成效。然而一项对来自中国8个省结直肠癌筛查参与者的研究结果显示，高危人群整体结肠镜检查参与率较低，仅为14%。现有分析表明，结直肠癌筛查参与率低可能与居民筛查意识薄弱、付费意愿低、缺乏个体化筛查方案以及组织动员工作缺欠有关。未来需要进一步提升我国结直肠癌早诊早治水平。此外，医疗资源的可及性和临床诊疗水平会影响结直肠癌的生存率和死亡率。
综上，我国结直肠癌的死亡率高于世界平均水平，且呈现持续上升趋势；而欧美等国家的结直肠癌死亡率已呈现稳定或下降趋势。结直肠癌流行趋势的差异很大程度上可以归因于结直肠癌筛查的重视和普及程度的不同。作为结直肠癌现患病例最多的国家，我国应着手优化人群筛查策略，尽早制定符合中国现状的筛查方案并推广应用，进而降低结直肠癌的发病率和死亡率。
结直肠癌生存率在各个国家间存在显著差异。2018年全球癌症生存趋势监测项目（CONCORD-3）报道了1995—2014年以71个国家322个人群为基础的肿瘤登记处癌症患者生存率情况（表1-1-1）。2010—2014年全球结直肠癌整体生存率为30%～72%，女性高于男性，低年龄组高于高年龄组。2010—2014年结肠癌5年生存率排名前五位的国家分别是韩国（71.8%）、以色列（71.7%）、澳大利亚（70.7%）、冰岛（68.2%）和比利时（67.9%）；结肠癌生存率最低的五个国家分别是印度（38.9%）、俄罗斯（44.9%）、泰国（47.0%）、厄瓜多尔（47.8%）和克罗地亚（51.1%）。直肠癌5年生存率排名前五位的国家分别是韩国（71.1%）、澳大利亚（71.0%）、挪威（69.2%）、以色列（67.8%）和瑞士（67.3%）；直肠癌生存率最低的五个国家分别是印度（30.0%）、俄罗斯（41.9%）、泰国（44.4%）、厄瓜多尔（44.5%）和保加利亚（45.9%）。
表1-1-1 2000—2014年全球结直肠癌年龄标准化5年净生存率
注： * 根据2010—2014年年龄标准化5年净生存率由高到低进行排序。
2010—2014年7个高收入国家（英国、新西兰、挪威、丹麦、爱尔兰、加拿大、澳大利亚）的结直肠癌患者生存研究报告显示，结直肠癌5年生存率为59.1%～70.9%（表1-1-2）。男、女性结直肠癌患者生存率差异不显著，男性结直肠癌患者5年生存率为60.1%～70.4%，女性为59.9%～71.8%。结肠癌和直肠癌5年生存率随年龄增加而降低，其中15～49岁年龄组结直肠癌生存率为68.9%～78.2%，80～99岁年龄组降低至39.3%～58.2%。结直肠癌分期生存率差异显著。结肠癌早期5年生存率为91.2%～95.8%，中期为62.5%～77.5%，晚期为8.0%～17.3%；直肠癌早期5年生存率为83.6%～92.6%，中期为62.1%～75.6%，晚期为8.8%～22.6%。结直肠癌生存率在不同种族间存在显著差异。一项来自美国的研究结果显示，2009—2015年结直肠癌患者中，亚裔人群5年癌症生存率为68%、非西班牙裔白种人为66%，而黑种人结直肠癌患者生存率最低为60%。
表1-1-2 2010—2014年高收入国家结直肠癌年龄标准化分期5年净生存率
注：分期标准为2000版监测、流行病学和最终结果项目总结分期标准（surveillance，epidemiology，and end results summary stage 2000）。
全球癌症生存率趋势分析结果显示，1995—2014年，全球各国结直肠癌5年生存率基本持平或呈上升趋势。结肠癌在中国、以色列、韩国、丹麦、冰岛、拉脱维亚、挪威、英国、葡萄牙、斯洛文尼亚、西班牙、保加利亚、捷克、波兰、德国、瑞士的5年生存率增长10%以上；加拿大、日本、爱沙尼亚、芬兰、爱尔兰、立陶宛、瑞典、意大利、马耳他、奥地利、法国、荷兰、澳大利亚的5年生存率增长为5%～10%。直肠癌在中国、韩国和斯洛文尼亚的5年生存率增长20%左右；加拿大、以色列、韩国、丹麦、爱沙尼亚、冰岛、爱尔兰、拉脱维亚、立陶宛、挪威、英国、葡萄牙、西班牙、保加利亚、捷克、波兰、德国、荷兰、瑞士、澳大利亚的5年生存率增长10%左右。
2018年，国家癌症中心全国肿瘤登记中心依据17个肿瘤登记处上报的2003—2015年全国肿瘤登记随访数据，纳入61 736例结直肠癌患者，分性别、地区、年龄分析了中国结直肠癌患者相对生存率情况（表1-1-3）。最新数据显示，2012—2015年结直肠癌的5年标化相对生存率为56.9%，女性高于男性（57.7% vs 56.3%），城市高于农村（59.3% vs 52.6%）。结直肠癌患者的5年相对生存率随年龄增加而下降；45岁以下患者5年相对生存率为63.2%，而75岁及以上患者为43.3%，两组之间的率差为19.9%。
表1-1-3 2003—2015年中国结直肠癌5年标化相对生存率
趋势分析结果显示，中国结直肠癌患者5年相对生存率从2003—2005年的47.2%上升到2012—2015年的56.9%，平均每时期上升2.9%（表1-1-3）。分性别，男性结直肠癌患者5年相对生存率从2003—2005年的48.1%上升到2012—2015年的56.3%，平均每时期上升2.3%；女性结直肠癌患者5年相对生存率从2003—2005年的46.2%上升到2012—2015年的57.7%，平均每时期上升3.5%。分地区比较，城市结直肠癌患者5年相对生存率从2003—2005年的51.2%上升到2012—2015年的59.3%，平均每时期上升2.3%；农村结直肠癌患者5年相对生存率从2003—2005年的38.4%上升到2012—2015年的52.6%，平均每时期上升4.5%。
分期是影响我国人群癌症预后的最重要因素。国家癌症中心一项以医院为基础的多中心研究纳入2016—2017年诊断为结直肠癌的患者共8 322例，结果显示，中国结直肠癌Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者比例分别为15.2%、32.9%、33.5%、18.3%（图1-1-1）。男性Ⅰ～Ⅱ期患者比例与女性相近（48.2% vs 48.1%），城市和农村地区人群早诊率无显著差异（47.8% vs 49.1%）。目前我国缺乏大样本、多中心的癌症分期生存率研究结果，多数报道来自以医院为基础的单中心研究。天津医科大学总医院的研究结果显示，1980—2000年结直肠癌Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者5年生存率分别为80.1%、68.0%、40.5%和9.8%。2003年中山大学附属第一医院的单中心研究纳入了761例结直肠癌患者，结果显示结直肠癌Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者5年生存率分别为91.1%、87.2%、70.5%和27.7%。复旦大学附属肿瘤医院纳入2008—2017年接受手术治疗的结直肠癌患者共13 721例，结果显示Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期结直肠癌患者5年生存率分别为91.9%、87.2%、70.5%和27.7%。未来需要进一步开展以人群为基础的多中心、大样本分期癌症生存率研究，以系统揭示我国不同地区和人群癌症患者生存差异。
图1-1-1 2016—2017年中国结直肠癌分期分布
中国结直肠癌生存率在世界上处于中等水平。国际癌症生存监测CONCORD-3研究结果显示，2010—2014年中国结肠癌患者5年生存率为57.6%，低于美国（64.9%）、日本（67.8%）和韩国（71.8%）；直肠癌患者5年生存率为56.9%，低于美国（64.1%）、日本（64.8%）和韩国（71.1%）。
疾病早期诊断对提高生存率至关重要，目前手术仍是治愈结直肠癌的主要方式之一。美国SEER数据库显示，2019年结直肠癌Ⅰ/Ⅱ期患者5年生存率可达90%，Ⅲ期、Ⅳ期患者生存率分别为71%和14%。但我国肠癌患者就诊时中晚期比例达50%以上，丧失了最佳手术时机。国家癌症中心多中心研究结果显示，我国Ⅰ期结直肠癌患者比例为15.2%，而美国达24.1%（图1-1-2）。美国的结直肠癌患者早期比例较高可能与美国影像诊断技术的发展（如正电子发射断层成像）和通过人群筛查实现的结直肠癌早期诊断有关。我国结直肠癌早期比例偏低是造成我国结直肠癌生存率显著低于发达国家的重要原因。因此，加强结直肠癌早诊早治，有其必要性和紧迫性。
图1-1-2 2016—2017年中美结直肠癌分期分布比较
医疗卫生服务可及性与医疗卫生服务水平也是影响结直肠癌生存率的重要因素。对于结肠癌和直肠癌，手术配合辅助放化疗已被证明可以提高生存率并降低复发风险。然而在医疗资源有限的地区，手术往往是唯一可行的治疗方式。研究显示，在低收入和中等收入国家中仅有1.3%和3.1%的结肠癌和直肠癌患者接受放疗，而接收放疗的最佳比例应该分别为14%和61%。中国城市地区结直肠癌生存率高于农村地区，也可能与农村地区医疗卫生服务的可及性和水平、家庭经济条件有限有关。美国结直肠癌生存率存在种族和地区差异，美国黑种人结直肠癌的5年相对生存率显著低于白种人（白种人66% vs黑种人60%），许多研究归咎于黑种人患者社会经济地位低、治疗不及时及医疗资源分配不均等。英国的一项队列研究纳入了1998—2013年470 000名被诊断为结肠癌和直肠癌的患者，结果显示最低贫困和最高贫困人群的5年相对生存率差异高达10%。加拿大安大略省癌症登记处的研究表明，与高社会经济地位群体相比，低社会经济地位的结直肠癌患者总生存率更低（ HR= 1.25， P <0.000 1）。进一步分析揭示，教育、收入、职业、居住隔离等社会经济因素通过影响结直肠癌患者分期、影像诊断和治疗方案的选择导致不同种族、不同国家间的生存率差距。
我国结直肠癌生存率总体呈现上升趋势。作为结直肠癌高发地区，浙江嘉善结直肠癌5年相对生存率由1993年的31.8%上升至2012年的56.6%。上海市结直肠癌5年生存率为70.9%，接近发达国家水平。我国结直肠癌生存率改善可能与我国初级医疗卫生服务可及性的改善、筛查与早诊技术的发展以及医疗水平的进步有关。近年来，结直肠癌靶向药物（抗表皮生长因子受体和抗血管内皮生长因子等）和免疫治疗等新型治疗措施的应用，为晚期结直肠癌患者延长生命、提高生活质量不断提供更优的方案。美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）1993—2015年在转移性结直肠癌患者中进行的96项临床试验的系统综述结果显示，过去20年间转移性结直肠癌患者的生存期逐渐增加，一定程度上归因于新化疗方案的出现和支持性护理的改善。相比以人群为基础的生存情况，国内某大型三级甲等医院的结直肠癌生存显示出明显的生存优势，提示规范治疗可以显著改善患者的生存情况。
综上，我国结直肠癌生存率近10年取得了较大增长，但与美国等发达国家仍有不小的差距。生存差异与分期、治疗水平、社会经济因素等有关。为提高我国结直肠癌患者的整体生存结局，缩小与发达国家的差距，需增强早诊早治能力，加强防癌和筛查宣传教育，进一步开展临床和流行病学相关研究。
（魏文强）
结直肠癌是指穿透黏膜肌层，浸润到黏膜下层的结肠或直肠上皮来源的肿瘤。2020年全球癌症统计报告显示，结直肠癌发病率和死亡率位居全球肿瘤第3位，已成为严重影响人类健康的恶性肿瘤之一。目前，我国结直肠癌的发病率也位于第3位，结直肠癌的防治工作迫在眉睫。
结直肠癌的发生是一个多步骤及多阶段的发展过程，是外部环境因素和机体内部遗传因素相互作用的结果。基因组、表观遗传组、蛋白质组和代谢组等组学技术的迅速发展，给结直肠癌的分子流行病学提供了前所未有的机遇。目前，结直肠癌的分子流行病学研究主要围绕遗传因素、环境因素以及两者间的交互作用展开，其主要研究方向是寻找具有高灵敏度和特异度，可用于早期诊断、评估疗效和预后判断的生物标志物，以达到开展早期预防、筛检、诊断及个体化干预和治疗的目的，从而降低结直肠癌的发病率及死亡率，最终改善结直肠癌患者的预后及生存质量。
结直肠癌分子流行病学是指应用分子生物学检测技术，结合现场流行病学研究方法，从分子或基因水平阐明结直肠癌的病因及其致病过程，探讨结直肠癌生物标志物在人群中的分布特点和影响因素，对机体致癌物质暴露、生物学效应以及个体遗传易感性进行测量和评价，筛选对特定致癌因子敏感的个体和亚群，阐明结直肠癌发生及发展的机制，并研究结直肠癌防治和促进健康的策略和措施。
结直肠癌分子流行病学的研究内容主要包括：环境致癌物暴露的检测及评价，遗传易感性研究，环境与基因交互作用，肿瘤诊断、治疗及预后生物标志物研究等。其中，最重要的研究内容是生物标志物，包括暴露生物标志物、效应生物标志物和易感生物标志物等。
传统的流行病学是从病因或者危险因素的暴露出发，研究肿瘤发生或死亡的结局，但是缺乏暴露与肿瘤之间的系列过程或事件研究。此外，评估个体罹患肿瘤风险具有重要的公共卫生意义，对于结直肠癌的筛查、干预和治疗起到关键作用。目前结直肠癌的分子流行病学研究主要应用在以下方面。
将流行病学方法与分子生物学技术相结合，选择多种生物标志，在基因及分子水平阐述肿瘤发生机制，为确定暴露与肿瘤之间的因果关系提供更可靠的证据。例如，传统的流行病学已经证实吸烟与结直肠癌的发生及发展密切相关，但香烟烟雾暴露引起结直肠癌发生的具体机制并不明确。分子流行病学通过多种生物标志物检测，研究烟草暴露后在人体中具有致癌作用的化学成分，包括多环芳烃、杂环胺、亚硝胺等致癌物质通过血液循环到达结肠黏膜系统或直接摄入，引起肠道细胞和组织中发生基因突变等一系列致癌过程，从而阐明吸烟致结直肠癌的内在机制。
暴露在相同环境中的个体仅有一部分人发展为肿瘤，提示环境因素对结直肠癌的发生和发展发挥关键作用，但是遗传因素对结直肠癌的发生也起着重要作用。双生子研究表明，约有40%的结直肠癌发病取决于遗传因素。家系研究也发现，相对于无肿瘤家族史的个体，一级亲属患有结直肠癌的个体罹患结直肠癌的风险增加1～2倍。随着遗传易感基因研究的深入，传统的个体结直肠癌风险评估在灵敏度和特异度方面得到进一步提高。同时随着分子标志物的发展，在以人群为基础的流行病学研究的基础上，可以整合更多与结直肠癌发病机制和易感机制有关的生物标志物，从而进一步提高结直肠癌高危人群鉴别及危险度评估的能力。
结直肠癌的预防与控制是以人群为主要对象，从病因学角度严格控制致癌危险因素暴露，或在肿瘤发展的早期阶段进行检测、诊断及治疗。即使晚期结直肠癌患者，也可以通过减轻疼痛、减缓肿瘤的进展、社会支持等手段，提高患者生存率，降低疾病负担。通过分子流行病学研究，研究结直肠癌发生及发展的生物标志物及其作用机制，进一步结合三级预防的公共卫生策略，增强肿瘤防控的科学性，提高肿瘤防控效率，建立合理且有效的预防策略，针对性地采取一系列预防措施。
结直肠癌分子流行病学研究发现的肿瘤治疗和预后标志物，从细胞水平上抑制癌生长或促进凋亡，可作为结直肠癌靶向治疗药物的作用靶点。然而，由于结直肠癌发病的异质性和复杂性，目前仍缺乏非常理想的生物标志物能够快速并准确地用于结直肠癌检测和疗效预测。因此发现和优化结直肠癌临床干预的生物标志物还需要进一步探索。
90%的结直肠癌是从结直肠腺瘤性息肉逐渐演化而来，从良性的腺瘤性息肉演变为癌，一般需要5～10年，在息肉阶段发现并切除息肉，是预防结直肠癌的有效途径（图1-2-1）。结直肠癌的癌变过程是遗传和表观遗传异常，以及一系列修复作用相结合的逐步积累的过程。该多阶段演变的过程包括：癌前病变（结直肠腺瘤）的发生及其向肿瘤进展相关的基因变化、缺陷DNA修复、染色体不稳定、微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）、锯齿状肿瘤通路改变和DNA甲基化改变等。其中，基因组不稳定性、抑癌基因失活、癌基因激活是结直肠癌发生的重要启动因素。
图1-2-1 结直肠癌变“息肉-腺瘤-肠癌”的进展过程
大多数结直肠肿瘤起源于息肉，主要分为传统的管状腺瘤或锯齿状息肉。位于肠隐窝底部的干细胞不断增殖产生祖细胞，向上移行分化成为具有特定功能的终末分化细胞。一旦打破维持增殖与分化的内在平衡机制，肠上皮的完整性将会因此改变，进而造成上皮屏障功能紊乱。该进程中，调节DNA修复失败和细胞增殖异常可引起腺瘤发生，随着突变细胞向结肠腔推进，打乱了典型的可预测的终末分化和凋亡过程，腺瘤性息肉不断增大，表现出不良进化特征，最终侵袭下层黏膜细胞，形成恶性肿瘤。
关键生长调节基因的异常提示正常上皮向增殖转变，将特定的基因改变和组织学的进展特征结合起来，已经成为实体肿瘤发生发展的一个范例。抑癌基因 APC 和癌基因 BRAF 发生突变是导致传统腺瘤及锯齿状息肉的起始事件。基因突变的发生标志着从早期到中期肿瘤的进展，其次是具有高度发育不良的晚期息肉，最后是侵袭性肿瘤。然而，并不是所有腺瘤都可以发展成为肿瘤，特定顺序的突变积累对于发展为恶性结直肠癌十分重要，其发生的时间取决于肿瘤发生的特定途径。
染色体不稳定性发生在65%～70%的散发性结直肠癌组织中，包括获得、缺失、插入、易位、重排或杂合性丢失等染色体异常事件，引起体细胞拷贝数异常。因为编码序列中的碱基对突变相对缺乏，所有通过该途径发展的肿瘤通常认为是非高突变型。导致染色体不稳定的机制常表现为染色体分离缺陷，例如：控制姐妹染色单体分离机制、由端粒缩短引起的细胞衰老紊乱，最终导致基因组重组、功能失调的DNA损伤反应机制，以及抑癌基因的杂合性缺失等。这些核型异常经常伴随抑癌基因 APC 和 TP53 突变，以及癌基因 KRAS 和 PIK3CA 激活突变事件。
APC 突变是结直肠癌发生中最早的遗传事件，约80%的肿瘤组织存在该突变事件。 APC 的常染色体显性突变导致家族性腺瘤性息肉病，表现为数百或数千个腺瘤性息肉。 APC 是一个抑癌基因，其活性丧失可以激活Wnt信号通路，进而激活包括 MYC 、 CCND1 、 VEGF 等下游基因。受Wnt通路调控的 AXIN1 、 AXIN2 和 CTNNB1 等基因发生突变，也可以在没有 APC 突变的情况下扩增Wnt通路活性。该信号通路是肠上皮细胞增殖的重要调控因子，参与结直肠癌的发生发展，在几乎所有的染色体不稳定性肿瘤中都处于激活状态。
KRAS 突变通常发生在 APC 突变后，并在近40%的结直肠癌中发现。 KRAS 是多个生长因子信号通路的组成部分，包括表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）通路。在该通路中， KRAS 激活引起Raf-MEK-ERK、PI3K、MTOR和NF-κB等通路的结构性激活。Raf家族中的蛋白质是丝氨酸/苏氨酸激酶，它们可以激活 MEK1 和 MEK2 ，导致ERK1和ERK2蛋白磷酸化，促进细胞周期进程相关酶磷酸化。该通路在结直肠癌等许多肿瘤中被激活，特别在转移性结直肠癌中可能作为药物治疗靶标。
此外， KRAS 突变结直肠癌组织同时发生 PI3K 突变。PI3K是一种异二聚体脂质激酶，可磷酸化一种细胞信号分子磷脂酰肌醇。活性增强的PI3K可增加前列腺素的合成，进而抑制结直肠癌细胞凋亡。 PIK3CA 的激活突变出现在腺癌晚期，并在10%～20%的结直肠癌中发现，也可发生在乳腺、脑、卵巢、肝和肺等肿瘤中。 PIK3CA 的功能获得性突变通过 MTOR 激活AKT信号，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡。
TP53 基因是位于人类17号染色体短臂的抑癌基因，在肿瘤中最容易发生基因突变。其产物P53蛋白调节DNA修复和细胞对氧化应激反应基因的转录。 TP53 突变致P53功能缺失在结直肠癌中最为常见，其次是浸润性腺瘤和良性腺瘤。 TP53 突变频率与临床分期存在关联， TP53 突变也与肿瘤恶性进展相关。约60%的染色体不稳定性瘤体中含有 TP53 失活突变。携带 TP53 胚系突变的利-弗劳梅尼综合征患者，发生结直肠癌的风险显著升高。此外， TP53 胚系突变携带者罹患早发结直肠癌较高（诊断年龄<50岁的患者）。
此外，在超过70%的结直肠癌（仅在晚期）中发现了位于18号染色体长臂的杂合性丢失。这一观察结果表明在该区域存在结直肠癌抑制基因，候选基因包括 DCC 和编码转化生长因子TGF-β通路 SMAD2 和 SMAD4 基因等，这些基因功能紊乱可能导致细胞过度增殖，促进结直肠腺瘤向高级别瘤转变或癌变。
1993年，微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）作为结直肠癌中常见的分子事件被首次报道。MSI指与正常组织相比，肿瘤中某个微卫星位点由于重复单元的插入或缺失而出现新的微卫星等位基因的现象。MSI的发生是由于肿瘤组织的DNA错配修复（mismatch repair，MMR）出现功能性缺陷导致。伴随着MMR缺陷的MSI现象是临床中一项重要的肿瘤标志物。一般来说， MMR 基因（ MLH1 、 MSH2 、 MSH6 、 PMS2 ）或 EPCAM （编码一种调节 MSH2 的蛋白质）的突变会导致微卫星区域内不稳定。MSI在近15%的散发性结直肠癌和几乎所有林奇综合征型结直肠癌（遗传性非息肉性结直肠癌，是一种家族性遗传性疾病）中存在。然而，大多数伴有MSI的结直肠癌是散发性的。MSI表型最常见的原因是通过启动子高甲基化导致 MLH1 基因的表观遗传沉默。具有MSI的结直肠癌通常在整个基因组的调控区域有高水平的甲基化，包括CpG岛甲基化表型（CIMP）。美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）首次推荐了MSI检测的五位点评价系统，包含两个单核苷酸重复位点BAT-25和BAT-26，以及三个双碱基重复位点D2S123、D17S250、D5S345，后来被称为Bethesda Panel（或称NCI Panel）。目前临床上检测癌细胞微卫星不稳定，既可以通过检测MMR蛋白缺失来确定是否发生MSI，如依赖于免疫组化技术的蛋白水平检测，也可以直接检测MSI标志物的序列长度变化，如多重荧光PCR-毛细管电泳技术和第二代测序技术。
目前结直肠癌有两种主要的癌前病变途径：传统的腺瘤-癌途径导致70%～90%的结直肠癌，锯齿状肿瘤途径导致10%～20%的结直肠癌。这些途径代表了不同的多重遗传和表观遗传事件。传统的腺瘤-癌途径主要与染色体不稳定表型相关，通常是在 APC 突变引发的基因组事件之后发生，随后是 RAS 的激活或 TP53 的功能丧失。相反，锯齿状肿瘤途径与 RAS 和 RAF 突变及表观遗传不稳定性相关，以CIMP为特征，导致微卫星稳定和不稳定的结直肠癌。锯齿状息肉是一群异质病变，其特点是星状的隐窝折叠，包括良性增生型息肉、癌前无柄锯齿状腺瘤或息肉，或传统的锯齿状腺瘤。
锯齿状肿瘤通路是结直肠癌发生的独特机制，具有MSI的锯齿状肿瘤与从癌前病变向癌的进展相关。这种途径的显著特征是激活 BRAF V600E突变，发生在锯齿状肿瘤通路的早期，导致丝裂原活化蛋白激酶-ERK通路的结构性激活和不受控制的细胞分裂。 BRAF 在大多数无柄锯齿状腺瘤中发生突变，但在传统腺瘤中很少发生突变，支持了锯齿状途径是结直肠癌发生独特途径。
BRAF 突变后，锯齿状瘤通过两种不同的途径进展为结直肠癌。一种途径与MSI类似， MMR 基因突变导致高MSI表型，这些肿瘤通常由无柄锯齿状腺瘤发展而来。另一种 BRAF 突变的肿瘤可以获得 TP53 突变并激活多种致癌途径，包括Wnt信号、TGFB信号和上皮-间充质转换；这些不会导致高MSI，而是微卫星稳定肿瘤。这种肿瘤通常通过传统的锯齿状腺瘤作为中间病变发展，具有间充质亚型肿瘤的特征，包括EMT上调、TGF-β激活、间质浸润等。与高MSI表型的肿瘤不同，间充质亚型肿瘤表现出缺乏免疫细胞、低PD-L1表达、整体DNA甲基化降低和抗原提呈基因转录抑制的特点。该特点有助于肿瘤逃避免疫应答，从而导致结直肠癌患者生存率降低。
虽然 BRAF 突变是锯齿状通路中首先被检测到的分子事件，但Wnt通路的激活也并不少见。在这种情况下，Wnt通路不是被 APC 突变激活，而是由错义 APC 突变或 RNF43 突变的替代途径激活。 RNF43 是一种E3泛素连接酶，可以通过 Rspo （R-Spondin）抑制Wnt信号，高达85%的MLH1甲基化的高MSI肿瘤有 RNF43 突变。
值得注意的是，由锯齿状肿瘤途径的任何一部分发展而来的肿瘤通常也表现出高甲基化CIMP。CpG岛是胞嘧啶/鸟嘌呤（CpG）二核苷酸的密集簇，由一个磷酸二酯键连接，特别富集在基因启动子区域。启动子区域的高甲基化，特别是来自抑癌基因上游的启动子区域，会使基因转录抑制，导致基因沉默并最终形成肿瘤。高甲基化CIMP有一个重要作用机制，即依赖于其转录抑制因子MAFG可以招募BACH1、CHD8和DNMT3B，使 MLH1 在内的关键基因启动子高甲基化，并且 BRAF 突变上调了 MAFG 的水平，以增强其与启动子的结合。高甲基化CIMP在约20%的结直肠癌中出现，且通常同时存在 BRAF 突变和 MLH1 高甲基化，最早可在肿瘤发生早期观察到，例如，与无柄锯齿状腺瘤、传统的锯齿状腺瘤和其他更晚期的病变相比，微泡型增生性息肉呈现高甲基化CIMP状态。
生物标志物是指外源性物质通过生物学屏障并进入组织或体液后，机体对外源化学物或其生物学过程的客观测量和评价指标，同时也是生物体受损时的重要毒作用指标。随着分子生物学技术的发展，分子生物标志物在早期诊断、个性化治疗及预后评价等领域具有潜在应用价值，已成为个体化医学和精准医学的一个重要组成部分。
肿瘤分子流行病学采用传统流行病学研究方法，结合分子生物学等新兴学科的理论和技术平台，通过对有代表性人群从接触危险因素、癌前病变发展到肿瘤形成过程中一系列肿瘤标志物的研究，可以准确地测量暴露、生物学效应和遗传易感性，并研究肿瘤发生的生物学机制。肿瘤标志物作为连接实验室检测和人群流行病学研究的桥梁，在癌前病变或肿瘤中发生生物学改变的分子或过程，既可由肿瘤细胞或周围的正常组织产生，又可以是机体对肿瘤刺激的反应性产物。通过对研究对象的定性或定量检测，可以评估致癌物暴露和机体遗传易感性的单独或联合作用，促进了肿瘤病因学研究，也可以作为临床上评价预后和治疗反应的标志来替代临床试验的真正终点，达到解析病程、评价疗效及复发、判断预后，从而辅助临床治疗的目的。在结直肠癌分子流行病学中，生物标志物的研究主要应用于暴露评估、易感性判定、疾病筛检与诊断及发病机制研究等。
表1-2-1比较了目前结直肠癌筛查的主要方法和工具及其检测效果，包括粪便隐血试验、内镜检查、影像学等。生物技术的进步也提供了一系列无创性方法来检测各种体液中潜在的DNA、RNA或蛋白质疾病标志物。愈创木脂粪便隐血试验（gFOBT）简单、低成本，粪便免疫化学检测（fecal immunochemical test，FIT）能够特异地识别粪便中下消化道的人血红蛋白。由于在不降低特异度的情况下增加了灵敏度，粪便免疫化学检测已经在很大程度上取代了愈创木脂粪便隐血试验。结直肠镜检查是早期诊断结直肠癌和结直肠腺瘤最有效的手段之一，可以早期发现和治疗结直肠癌前病变及早期肿瘤。CT结肠成像对于10mm以上的病变具有很高的灵敏度和特异度，该检查不需要恢复时间，受检者能够耐受该检查，并在检查后可立即恢复正常活动。多靶点粪便DNA检测（MT-sDNA）是一种非侵入性方法，能够识别粪便样本中DNA的变化。粪便DNA检测是一种筛查结肠癌的新方法，如果呈现阳性，可以进一步进行结直肠镜检查。
表1-2-1 结直肠癌筛查方法的比较
注：gFOBT.愈创木脂粪便隐血试验；FIT.粪便免疫化学检测；mRNA 7 gene panel包括 ANXA3 、 CLEC4D 、 LMNB1 、 PRRG4 、 TNFAIP6 、 VNN1 和 IL2RB ；miRNA 4 gene panel包括miR-193a-5p、miR-210、miR-513a-5p和miR-628-3p。
暴露生物标志物是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物，可提供有关外源化学物的暴露信息。暴露生物标志物一般依靠测定体液和组织中特定化学物质或其代谢物，或者与生物分子相互作用形成。暴露生物标志物可分为内剂量标志物和生物效应剂量标志物。前者指示生物机体暴露的发生和程度，后者指示靶分子、结构和细胞受暴露程度。
尽管生物暴露于化学物质的水平可以通过外环境监测结果来估算，但毒物吸收、分布和排泄具有较强的个体异质性。因此，通过测定体液或组织中特定化学物质或其代谢物的浓度，可明确机体暴露于特定化学物质的浓度和水平。在测定特定化学实际暴露时，以测定其代谢物为佳。例如，谷胱甘肽具有对暴露活性物质的解毒作用，谷胱甘肽共轭作用所形成的代谢物可作为潜在暴露标志物，如谷胱甘肽共轭的最终产物、各种巯基尿酸是较好的体内剂量生物标志物。在结直肠癌中研究较多的暴露标志物有钙、维生素D、血脂、叶酸、有机氯化合物、金属元素及胰岛素相关分子等。
（1）钙：
钙元素的抗肿瘤假说，主要是离子钙可在结肠腔内与促进肿瘤的游离脂肪酸和胆汁酸形成不溶性盐。一项经过近20年随访评估的前瞻性队列研究发现，钙摄入量最高组（后25%）与最低组（前25%）相比，结直肠癌的风险降低了约70%。随机对照试验研究发现，钙补剂使用可以显著减少腺瘤复发，特别是组织学上的晚期病变。细胞外钙可能通过抑制细胞增殖、促进细胞分化和凋亡、抑制氧化、DNA损伤和修复及结直肠癌相关细胞信号通路介导结直肠癌发生，这些作用可能与细胞外钙感应受体信号通路有助于维持肠道屏障功能的完整性相关。一项自然人群队列研究发现，每天钙摄入量700～1 000mg可以有效降低结直肠癌风险，在此基础上补充钙并不会进一步显著降低结直肠癌风险。此外，钙可能由于其他饮食因素或遗传背景的不同而对结直肠癌发生风险产生不同的影响。
（2）维生素D：
1980年，首次提出维生素D水平是太阳紫外线辐射低暴露人群结直肠癌高死亡率的原因。提高维生素D水平有利于降低结直肠癌的发病率，且血浆维生素D水平与结直肠癌的发生和死亡成显著负相关。2017年一项研究显示，25羟基维生素D［25（OH）D，是维生素D在体内的主要存在形式］水平高的人群比对照人群罹患结直肠癌风险降低了62%。另一项亚洲人群的研究结果也与上述一致，最高（后25%）比最低（前25%）维生素D人群发生结直肠癌的风险降低了79%，但亚洲人群维生素D缺乏的发病率较西方人群更高。此外，也有研究将结直肠癌的肿瘤标志物糖类抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）与血清25（OH）D联合检测作为临床诊断标志物，结果提示联合诊断对结直肠癌早期诊断和评估患者病情进展具有重要的临床价值。
（3）血脂：
近年来有研究指出，结直肠癌患者大都伴有较严重的血脂异常情况，并且异常的血脂水平变化也成为了结直肠癌发生发展的重要危险因素。血脂的相关生物学指标包括甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等。有研究发现，结直肠癌患者血脂水平明显下降，且与结直肠癌预后密切相关，联合血脂指标与血清肿瘤标志物CA19-9、CEA、CA125诊断结直肠癌，更有助于提高诊断准确性。
生物效应剂量标志是指外源性化学物进入机体后，能与某些靶细胞或靶分子相互作用的产物，它相对于内剂量标志有更精确的生物学意义。肿瘤是DNA损伤后修复失败或修复出错的结果，无论致癌物是外源性还是内源性，这都是致癌物发挥作用的关键步骤。机体暴露于化学致癌物的有效剂量通常是通过测定组织或体液中特定的DNA加合物来确定。结直肠腺瘤的病例和对照研究发现，多环芳烃诱导DNA损伤，结直肠腺瘤病例的白细胞PAH-DNA加合物高于无息肉对照组，可以验证PAH-DNA加合物作为结直肠腺瘤风险的生物标志物。奥沙利铂作为主要的结直肠癌治疗药物，其通过形成链内二核苷酸DNA加合物来诱导肿瘤细胞死亡，但大约一半的肿瘤患者会产生耐药性，这种耐药性是由DNA修复水平的变化或净药物流入介导的。已有研究通过分析七种奥沙利铂敏感和三种奥沙利铂耐药的结直肠癌细胞系的DNA损伤和修复效率，更好地定义了核苷酸切除修复和DNA损伤在铂化疗耐药中的作用，DNA加合物可作为奥沙利铂的早期敏感标志，评估结直肠癌化疗效果。
效应生物标志是指在一定的环境暴露物的作用下，能够反映外源性物质及其代谢产物早期的生化、生理或其他病理方面改变的效应指标，即指示环境暴露物质对生物体健康状况的损害效应。表观遗传标志和调节因子，包括DNA甲基化、循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）、非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）［指不编码蛋白质的RNA，包括长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）、微RNA（microRNA，miRNA）、环状RNA（circular RNA，circRNA）、Piwi相互作用RNA（Piwi-interacting RNA，piRNA）等］和组蛋白修饰等，已显示出作为结直肠癌诊断、预后和预测治疗反应的临床相关生物标志物的应用潜力。
DNA甲基化是调节基因表达的最普遍的表观遗传修饰之一，通过DNA甲基转移酶DNMT在胞嘧啶环的C5位置添加甲基CH 3 ，产生5-甲基胞嘧啶。血浆中 SEPT9 基因甲基化是用于结直肠癌诊断最广泛的非侵入性DNA甲基化生物标志物之一，该基因编码一种GTP结合蛋白，参与肌动蛋白动力学、细胞骨架重塑、囊泡运输和胞吐作用。该标志物于2016年获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，并且是第一个基于血液表观遗传学改变筛查肿瘤的方法，中国也已有多家公司的 SEPT9 甲基化检测试剂盒获得国家药品监督管理局批准。多项大型队列研究分析了 SEPT9 甲基化生物标志物在结直肠癌的诊断准确度，其灵敏度为48%～96%，特异度为79%～99%。此外，研究者也尝试采用多个基因甲基化联合检测的方法以进一步提高诊断效能。例如在一项2 127例研究对象的多中心横断面研究中，血浆 BCAT1 / IKZF1 双基因甲基化诊断结直肠癌的灵敏度为66%，特异度为95%。
循环游离DNA（circulating free DNA，cfDNA）主要来自正常健康的白细胞和基质细胞，但在肿瘤患者中，cfDNA也可以合并肿瘤来源的DNA，称为循环肿瘤DNA，是一种新兴的生物标志物。一般来说，ctDNA来源于在细胞死亡过程释放到血液循环中的体细胞DNA片段，并被发现含有肿瘤特异性的分子特征。据估计，肿瘤患者的ctDNA通常占总cfDNA的0.01%～5%。在最近的一项前瞻性及多中心队列研究中，研究者分析了Ⅰ～Ⅱ期结直肠癌患者的血浆ctDNA，发现在122例患者中，108例（88.5%）可检测到ctDNA。此外，还发现检测出ctDNA的患者复发的可能性是未检出患者的7倍。同样，ctDNA检出的患者在辅助化疗后也可能复发，且经常规治疗，ctDNA检出的患者后续随访期间复发的可能性是未检出患者的40倍以上。因此，ctDNA可以用于结直肠癌的风险评估和早期复发检测。
ctDNA可成为一种潜在的动态标记物，标记肿瘤的体积和治疗反应，可以揭示肿瘤的生物学特征和临床进展。除了常规的PCR检测法，第二代测序技术的应用也可以检测到更多的突变并分析多个基因组靶点的改变，然而灵敏度较低、样本用量较大、昂贵且耗时等问题不容忽视。目前，基于第二代测序技术较常规的数字PCR、突变扩增系统等检测方法，对结直肠癌患者ctDNA中 KRAS 突变的诊断具有更高的准确度。随着分子生物学技术的不断优化和改善，ctDNA将可以成为结直肠癌早期检测、术后监测、治疗反应和治疗耐药性的潜在靶标，并且作为精确医学的关键部分，具有临床转化和应用的巨大潜力。
非编码RNA（ncRNA）占人类基因组RNA的90%以上，通常不能够编码蛋白质，而是作为增殖、转录、转录后修饰、凋亡、细胞代谢等多种生物过程的重要调控因子。ncRNA的种类主要包括miRNA、lncRNA、circRNA、piRNA和小干扰RNA（siRNA）等。
miRNA是一类20～24个核苷酸的内源性非编码小RNA分子，可通过破坏靶基因的稳定性、抑制靶基因的翻译等方式发挥生物学作用。例如，miR-944通过PI3K-AKT通路增强 KRAS 表达水平进而在结直肠癌中发挥癌基因样作用。同样，miR-182在结直肠癌细胞中高表达可通过靶向DAB2IP的Ras GTP酶激活蛋白，激活PI3K-AKT-mTOR途径来诱导细胞增殖并抑制细胞凋亡。越来越多的证据表明，miRNA可用于早期结直肠癌检测、预后和治疗预测。尤其是血浆/血清miRNA，具有稳定性强、便于检测的特点，具有作为肿瘤无创生物标志物的潜力。近期一项研究识别了血液中4种miRNA（miR-193a-5p、miR-210、miR-513a-5p和miR-628-3p），其结合的生物标志物可以用于检测和诊断50岁以下人群是否存在非遗传性结直肠癌早发性结直肠癌。
lncRNA在结直肠癌的发生和进展中发挥了重要作用，主要机制包括：通过竞争性内源RNA机制调控特定miRNA的表达；与RNA、DNA和蛋白质相互作用，形成RNA-RNA、RNA-DNA、RNA-蛋白质复合物，通过调节转录、mRNA稳定性和翻译等多种机制调控基因表达；作为蛋白质的引导、支架或诱饵分子来招募蛋白质或RNA；影响染色质的结构等。例如，结直肠癌组织中显著上调的lncRNA NEAT1 通过DDX5蛋白间接激活Wnt/β联蛋白信号通路，从而发挥致癌效应。
circRNA是一组天然存在的内源性非编码RNA，长度为数百到数千个核苷酸，它们是单链共价闭合的circRNA分子。circRNA共价闭合的环状结构可以保护它们免受外切核酸酶的降解，具有高度稳定性，是理想的生物标志物。例如，ciRS-7是研究最多的circRNA之一，它是miR-7的海绵，可导致miR-7活性降低及其靶标水平升高。研究表明circERBIN可通过miR-125a-5p/miR-138-5p/4EBP-1轴激活HIF-1α通路，是结直肠癌治疗的潜在靶点。最近一项研究发现，结直肠癌细胞中外泌体携带的circLPAR1可与eIF3h结合，竞争性抑制eIF3h与METTL3的相互作用，减少癌基因 BRD4 的翻译，进而抑制肿瘤生长。但是，对circRNA的研究大多是体外研究，缺乏在临床标本和患者队列中的验证，其作为结直肠癌预后及治疗生物标志物的潜力还有待开发。
piRNA具有24～31个核苷酸，最初在生殖细胞中发现，可以通过多种生物调控机制在肿瘤发生中发挥重要作用，包括转录沉默、转录后基因过程以及与多蛋白相互作用。piRNA已被用作肿瘤诊断和预后的生物标志物，并具有巨大的临床应用潜力。例如，在结直肠癌组织中piR-1245的下调能够特异性激活P53通路，沉默piR-1245能够抑制HCT116和SW480细胞的增殖并促进细胞凋亡。另一项研究表明，血清piR-54265可作为结直肠癌筛查、早期诊断和临床监测的有价值的生物标志物。尽管目前对于piRNA的研究还不够深入，存在许多未知的挑战，但多组学、第二代测序技术和其他分子流行病学技术的应用，将为探索piRNA在肿瘤发生中的作用机制及其在肿瘤诊断和治疗中的应用前景提供更深入更全面的评估。
易感性生物标志物是反映机体对环境暴露、化学致癌物、毒作用等敏感程度的指标。由于易感性的不同，性质与剂量相同的化学物质在不同个体中引起的毒作用常有很大的差异，这种差异的产生是多种因素综合作用的结果，其中遗传因素起到了十分重要的作用。以单核苷酸多态性为主的遗传变异，在阐明疾病发生发展时个体对环境危险因素的易感与耐受、评估疾病临床表现等方面都起着重要作用。因此，筛选具有遗传易感性的结直肠癌高危人群，进而对其采取针对性的预防措施，对降低结直肠癌发病率和死亡率具有重要意义。
随着分子生物学和生物信息技术的快速发展，日益降低的检测成本和不断提升的检测通量促使遗传易感性研究不断衍生发展，全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS）和第二代测序技术等应运而生，成为研究肿瘤等复杂疾病遗传易感性强有力的工具。全基因组关联分析利用高通量的基因分型平台同时检测几十万甚至上百万个遗传变异，同时具有大样本量和多阶段验证的设计特点，研究效率很高，为疾病的早期预防提供了可能。遗传易感性研究根据其研究设计的不同特点，包括基于候选基因策略和基于全基因组关联分析策略的易感性研究。
候选基因策略是研究者根据已知的基因结构或功能特点，提出某个或某些（通常是几个或几十个）基因可能与待研究疾病易感性存在关联的科学假设。基于该假设，选择位于特定基因上的一定数量的遗传变异位点，并对其与疾病易感性的关系进行研究。这种研究设计的优点是比较容易开展，科学假设明确，便于阐述遗传标志与疾病易感性的潜在作用机制，缺点是单次研究所涉及的基因和遗传标志数量有限，效率不高。例如，结直肠癌病例和对照研究发现了许多与结直肠癌发生发展相关信号通路上重要基因的遗传变异与结直肠癌易感性显著相关，包括DNA修复通路、JAK-STAT信号通路、生物钟昼夜节律通路、雌激素代谢通路等。例如，基于中国人群两阶段病例对照研究中发现，在所有影响癌症驱动基因 MYC 结合的遗传变异中， KBTBD11 基因上的遗传变异rs11777210与结直肠癌易感性显著相关，且rs11777210与rs6983267存在显著的相互作用，携带rs6983267GG和rs11777210CC基因型者比携带rs6983267TT和rs11777210TT基因型者对结直肠癌的易感性高2.83倍。此外，基于PD-L1/CTLA-4免疫检查点通路中的基因发现，携带rs2681416A等位基因的人群发生结直肠癌的风险是携带G等位基因的人群的1.37倍，rs2681416可以调控 IQCB1 的表达，导致肿瘤微环境中Th17细胞的免疫炎性损伤，进而促进结肠癌的发生。
检测方法和技术的飞速发展使GWAS成为现实。GWAS所采用的研究样本量一般都非常大，并进行多个独立的后期验证，可以全面地观察全基因组遗传变异，又能有效避免候选基因策略常常出现的假阳性问题。迄今为止，GWAS已经确定了近百个独立的结直肠癌易感基因座，为结直肠癌的潜在生物学机制提供了更深入的了解（表1-2-2）。Tomlinson等于2007年首次基于欧美人群，确定了染色体8q24.21区域与结直肠癌易感密切相关的位点rs6983267，且该结果在后续验证集中也得到了重复。一项对GWAS数据的荟萃分析确定了四个新的结直肠癌易感相关遗传变异rs4444235，rs9929218，rs10411210和rs961253。针对亚洲人群，也有研究发现了多个种族特异的结直肠癌易感位点。例如，基于中国人群的三阶段病例对照研究发现，位于染色体12p13.2区域的 ETV6 基因的rs2238126与结直肠癌易感性相关。另一项基于东亚人群的四阶段结直肠癌病例对照研究确定了6个与结直肠癌风险相关的基因座，分别是10q22.3（rs704017），10q25.2（rs11196172），11q12.2（rs174537、rs4246215、rs174550、rs1535），12p13.31（rs10849432），17p13.3（rs12603526）和19q13.2（rs1800469、rs2241714）。
表1-2-2 目前全基因组关联分析报道的结直肠癌易感位点
续表
注： OR .比值比（odds ratio）/优势比（odds ratio）。
GWAS研究发现了大量疾病易感基因和位点，为揭示复杂性疾病的遗传机制以及疾病风险预测奠定了科学基础。由于复杂性疾病的发生受控于多基因多位点，单个或少数基因位点的效应较弱，无法准确预测疾病，因此需要综合多基因多位点信息，而多基因风险评分（polygenic risk score，PRS）是目前的常用策略，也是复杂性疾病遗传易感性研究的新阶段。PRS旨在量化多个基因或位点的累积效应，将数十、数百、数千甚至更多的基因组变异信息浓缩成衡量个体疾病易感性的分值。其最常用的构建方法包含两个步骤：首先是“变量选择”的过程，以确定哪些易感性位点需要包含在模型中；其次是“权重估算”，以获得需要附加到所选变量的系数或权重。近期研究表明，PRS通过整合多个遗传易感位点的信息，能够提高人群风险预测、筛查及干预的效果，是实现复杂性疾病精准预防的关键。例如，一项基于英国生物银行中346 297名参与者的研究通过GWAS确立的95个结直肠癌风险位点来构建PRS，研究发现，在具有高风险结直肠癌的人群中（高PRS评分者）保持健康的生活方式使得结直肠癌的风险降低了近40%；而在结直肠癌低风险（低PPS评分）人群中，保持健康生活方式使得结直肠癌的风险下降仅25%左右。
此外，GWAS研究还可以用于理解性状的遗传结构、解释遗传度和探究不同表型之间的因果关联。孟德尔随机化分析就是较为经典的探索暴露与结局之间因果关联的方法，通过使用基因型来代替暴露因素，研究暴露因素对结果的影响。例如，使用GWAS确定的与身体质量指数和腰臀比独立相关的易感位点，通过孟德尔随机化分析发现，较高的身体质量指数（body mass index，BMI）与结直肠癌发生风险相关（ OR =1.16），且这种因果关联在结肠、近端结肠、远端结肠、直肠中较为相似。
尽管GWAS研究发现了大量与结直肠癌相关的易感位点，但是由于对复杂的基因调控网络的理解尚不完善，因此也导致对GWAS结果的解读存在一定困难。在此基础上，随着后GWAS时代的到来，包括全转录组关联分析等研究方法的开发，允许越来越多的研究侧重于利用多组学数据和功能试验对潜在的致病位点进行解析。全转录组关联分析研究基于基因型的表达，建立起受遗传调控的基因表达与性状之间的关联，为探索人类复杂性状或疾病相关的关键基因提供了有效手段。例如，在欧洲人群中应用基因表达预测模型和GWAS数据，在58 131例结直肠癌病例和67 347例对照中评估了遗传预测的基因表达与结直肠癌的风险关联，发现了25个与结直肠癌风险相关的基因，包括五个位于新基因座的基因，即 PYGL （14q22.1）、 RPL28 （19q13.42）、 CAPN12 （19q13.2）、 MYH7B （20q11.22）和 MAP1LCA （20q11.22）。随着多组学整合研究的深入，单细胞测序和代谢分析等研究手段的发展和普及，必然将结直肠癌的遗传易感性与分子病理机制紧密相联，为结直肠癌的分子流行病学研究开拓新的局面。
（王美林）
肿瘤流行病学作为流行病学的一门分支学科，仍以传统的流行病学现场为基础，研究肿瘤在人群中的分布规律、流行原因及预防措施。流行病学的研究方法主要分为三大类，即观察法、实验法和数理法。其中观察法又包括描述性研究和分析性研究。描述性研究主要是描述人群中疾病与健康状况的分布，揭示流行或分布的现象，提供病因线索，提出病因假设，包括个案报告、现况调查、疾病监测、生态学研究等。分析性研究主要是研究影响分布的因素，检验病因假设，主要包括病例对照研究和队列研究。实验法主要是研究评价疾病防治干预措施的效果，可确证病因假设，分临床试验和现场试验，后者包括个体试验与群体试验。数理法主要是通过对分布及其影响因素的研究，建立数学模型来预测疾病流行趋势、描述疾病流行规律、考核疾病防治效果。
观察法是流行病学研究中重要的研究方法，该方法不向研究对象施加任何干预或实验措施，即观察特定人群在自然状态下，其疾病、健康状况及相关因素的分布情况。因此为了获得真实的结果，观察性研究不能人为控制实验条件，可以控制非研究因素，必须在自然条件下进行模拟研究。观察法又分为描述性研究和分析性研究，前者主要通过描述人群中疾病与健康状况的分布，揭示流行或分布的现象，提供病因线索，提出病因假设；后者则主要是研究影响分布的因素，检验病因假设，包括病例对照研究和队列研究。
描述性研究又称描述流行病学，通过现有的肿瘤监测资料或针对某种肿瘤开展的专项调查按时间、地点、人群各种特征分布特点，对比分析肿瘤在不同人群、时间和地区方面的分布差异，描述恶性肿瘤的发病状况和流行趋势，从而找到病因学线索。
与一般疾病相比，肿瘤的研究具有特殊性，肿瘤统计资料的来源主要有三个方面：肿瘤登记报告、肿瘤死亡回顾调查及肿瘤病例资料。通过上述方式获取的数据资料，需要采用相应的指标描述肿瘤的分布特征，这也是进行肿瘤流行病学研究的基础。常用的描述性研究指标包括发病率、患病率、死亡率、生存率等。
（1）肿瘤发病率：
表示在一定时期内，某一特定人群中某种恶性肿瘤新发病例出现的频率。比较不同人群的肿瘤发病率，有助于探索肿瘤的发病因素。肿瘤发病按照不同的特征，如年龄、性别、地区、民族和婚姻状态等分别计算，称为肿瘤的发病专率。
（2）肿瘤患病率：
是指某特定时间内、一定人群中某肿瘤的新、旧病例数所占的比例。
（3）肿瘤死亡率：
是指在一定观察时间内，某一特定人群中因某种恶性肿瘤死亡人数所占的比例，是测量人群死亡危险最常用的指标。
（4）肿瘤累积发病（死亡）率：
是指某肿瘤在某一年龄阶段内按年龄（岁）的发病（死亡）率进行累积的总指标。累积发病（死亡）率消除了年龄构成不同的影响，故不需要标准化就可以与不同地区直接进行比较。
（5）恶性肿瘤生存率：
又称存活率，指接受治疗的肿瘤患者或某肿瘤患者，经过n年（通常为1年、3年、5年）随访后，仍存活的病例数所占的比例。生存率可以反映疾病的危害程度和患者的预后，同时也可以用于评价肿瘤治疗的远期效果。临床上常使用5年生存率对肿瘤治疗效果进行评价。
描述流行病学主要的研究方法是横断面研究，又称现况调查，是指在某一人群中，应用普查或抽样调查的方法系统地收集在特定时间内这一人群中恶性肿瘤相关的所有资料，并对收集到的资料进行分析、总结，从而对恶性肿瘤的分布及与肿瘤相关的危险因素进行描述，为病因研究提供线索。横断面研究主要用于了解恶性肿瘤的发病情况和流行特征，为病因研究提供线索。
横断面研究分为普查和抽样调查两种研究设计类型。普查是指在特定时期和范围内，以符合条件的全部人群为研究对象，开展针对某一种恶性肿瘤的系列调查。抽样调查是按照一定的比例，从所有符合条件的总体中随机抽取有代表性的一部分人作为样本进行调查，通过对样本研究对象的调查来估计其所在总体的情况。样本含量和随机抽样是决定样本是否具有代表性的基本原则。
分析性研究又称分析流行病学，对所假设的病因或流行因素进一步在选择的人群中探找疾病发生的条件和规律，验证所提出的假说。其研究目的是检验病因假设，并对危险因素的作用程度进行估计。分析流行病学包含队列研究和病例对照研究两种类型。
（1）队列研究：
从有无可疑因素或暴露程度，开始去观察是否发生结果的研究方法叫队列研究，追踪观察一定的时间，比较两组或不同亚组结局发生率的差异，以检验该因素与某疾病有无因果关联及关联强度大小的一种观察性研究方法，从时间上是前瞻的，所以又叫前瞻性研究。队列研究在设计上（如资料收集、随访、组织管理、统计分析、研究总结等）更加复杂。队列研究具备以下特点：属于观察法范畴；由“因”及“果”，可以判断因果关系；设立对照组；可同时观察和推断一种暴露与多种疾病之间的关联。
队列研究最大的优势是可以直接计算发病率，因此可以根据其计算相对危险度（relative risk，RR）等相关指标。 RR 是指暴露组发病率（死亡率）与未暴露组的发病率（死亡率）之比，暴露组的发病或死亡危险性是非暴露组的多少倍（表1-3-1）。 RR 越大，暴露与疾病的关联强度越大。 RR <1表示该暴露因素有一定的保护效应。
（2）病例对照研究：
病例对照研究是从疾病（结果）开始去探找原因（病因）的方法，从时间上是回顾性的，所以又叫回顾性研究。病例对照研究早期在临床上用于寻找传染病病因，现在病例对照研究扩大了应用范围，从传染病扩大到慢性非传染性疾病。病例对照研究的设计可分为病例与对照匹配和不匹配两种设计类型。匹配的目的在于：①增加研究对象的信息量，减少样本量，从而提高研究效率；②控制混杂因素，避免混杂偏倚。病例对照研究具备以下特点：属于观察研究；由“果”探“因”，不能做因果关联的判断；设立对照组；可同时观察和推断一种疾病与多种因素之间的关联。
病例对照研究采用 OR 来估计暴露和疾病之间的关联强度。 OR 是病例组中暴露比值与对照组中暴露比值之比（表1-3-1）。当 OR >1时，说明暴露使疾病发生的危险增加，是疾病的危险因素，称为“正关联”；当 OR =1时，两者没有关联；当 OR <1时，说明暴露使疾病发生的危险降低，是疾病的保护因素，称为“负关联”。
表1-3-1 分析流行病学资料整理及统计方法
实验法又称实验流行病学，是研究者根据研究目的，将研究对象分为不同的暴露组，人为施加不同水平的暴露因素（干预或对照措施）后，对研究对象随访观察，比较分析不同暴露组间结局的不同，以判断暴露因素是否对结局发生有效应。实验流行病学一般分为临床试验和干预试验。实验流行病学研究多用于验证病因假设，确定疾病的危险因素，以及评价干预手段预防疾病的效果。实验流行病学区别于观察流行病学之处在于研究者可以人为地施加干预措施。其主要特征：施加干预措施；随机分组；设立平行对照组。
实验流行病学以人为研究对象开展研究，研究对象的安全与健康不受侵害是首要原则。在研究开展的全过程中都必须严格遵守临床试验规范和伦理规范，应遵循研究的科学性和伦理的合理性两大基本原则。研究对象必须充分了解研究项目内容，知晓研究的目的、方法、预期效果以及可能的风险，自愿参加并签署知情同意书。
临床试验是在人群尤其是患者中，通过设立对照，按照随机分组的形式，试验组给予新药或新疗法，对照组给予常规疗法，随访观察，以评价新药、新疗法的治疗效果，收集不良反应，为药物进入临床使用提供有效性与安全性依据。临床试验根据其研究目的可分为探索性试验和验证性试验；依据设计方案可以分为平行设计、交叉设计、析因设计及序贯设计等类型。
临床试验的研究对象应根据研究目的进行选择。不论研究对象来自何处，选择应严格遵循统一的诊断标准、纳入标准和排除标准。临床试验的结果应报告随机进入各组的实际病例数、失访和剔除的病例数及其原因、不同组间的基线特征比较并以此确定是否可比，并对所有疗效的评价指标进行统计和临床意义分析。此外，安全性评价应包含不良临床事件和实验室指标的统计分析，对严重不良事件应详细描述和评价。
新药临床试验根据研究阶段和目的分为4期：Ⅰ期临床试验的目的是在动物药理毒理试验基本成功的基础上，初步评价新药的人体耐受性和药代动力学试验；Ⅱ期临床试验（探索性临床试验）的目的是初步评价药物或治疗手段的有效性和安全性，为Ⅲ期临床试验的设计、终点和方法学提供依据，根据有无对照组，可分为单臂试验和随机对照试验；Ⅲ期临床试验（确证性临床试验）一般称为随机对照试验设计，确证药物的疗效、安全性和不良反应；Ⅳ期临床试验于新药上市后开展，一般为开放队列研究，监测和收集药物的疗效、适应证和不良反应等信息。
干预试验是指在研究者的控制下，对自然人群采取某项干预措施，施加或消除某种因素，来评价其对该人群恶性肿瘤相关结局事件的影响。干预性研究是一种前瞻性研究，需要遵循随机化、盲法和对照的原则。但若受实际条件所限不能随机分组或不能设立平行的对照组时，可以按照类实验设计。干预试验常用于验证恶性肿瘤的病因，评价预防恶性肿瘤的措施或公共卫生策略的效果。干预试验包括现场试验和社区干预试验。现场试验根据其用途不同，又可分为预防性试验和病因试验。
干预试验的结果应报告未施加干预措施前人群的基线情况，对比施加干预措施后所研究疾病的发生情况，对所有疗效的评价指标进行统计和临床意义分析。此外，还应描述出现的不良临床事件，并对其实验室指标进行统计分析。干预实验具备以下特点：属于实验法而非观察法；一般设立严格的对照组；样本量大、研究时间长；实验的方向是前瞻性的。干预研究一般以某种肿瘤发病率和死亡率作为研究终点，也可以选择替代性研究终点（中间结局变量）如癌前病变的发生率等，选择替代性研究终点可以使观察期缩短，减少所需样本量。
肿瘤筛查是通过快速、简便的检验/检查或其他措施，在健康人群中发现表面健康但可能患有某种肿瘤的人。其目的是早期发现肿瘤患者或者肿瘤的高危人群，通过尽早干预、诊断和治疗，以防止或延缓疾病的进展及其并发症。
肿瘤遗传流行病学是从人群角度研究肿瘤的分布规律及病因，了解遗传因素与环境因素在一般人群和家系人群中的分布及影响分布的因素，发现定量遗传与环境因素的交互作用，为肿瘤的预防和控制提供依据。在进行肿瘤遗传流行病学研究时，通常须从群体和家系两方面进行考虑。核心方法包括：①非血缘关系的一般人群的描述性研究、分析性研究；②血缘关系的家系群体的描述性研究、分析性研究。同时还应注重基因-基因、基因-环境的交互作用。
（赵志勋）
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