第一节
超声造影剂

一、超声造影剂的发展

心脏学家Claude Joyner医生进行心血管造影研究时偶然发现声波信号在造影后可增强，进一步研究发现：这一效应并非只限于X射线造影剂，在注射任何液体的过程中均可发生。1969年，Gramiak发现使用吲哚菁绿染料（indocyanine green dye）心内注射后，在超声心动图上出现“云雾”状回声，提出超声对比显影的概念。1972年，Ziskin发现这一现象是由于液体包裹了气体形成的微泡所致。随后，人们不断改变微泡外壳及内部气体成分，改善其稳定性，以寻找理想的临床超声造影剂。超声造影剂（UCA）的发展经历了三代。

第一代：以生理盐水、染料、胶体、乳液和含有自由气泡的液体为代表的无壳型造影剂。体积大、性质不稳定、持续时间较短，不能随血液分布全身，其使用范围受到较大的限制，通常只用于右心系统显像。

第二代：以含有空气微泡，半乳糖和棕榈酸为成膜材料的利声显（Levovist）和人血白蛋白为成膜材料的Albunex为代表。包裹空气的有壳膜超声造影剂，稳定性较好、体积较小，经静脉注射后可通过肺循环使左心显影，主要用于冠心病室壁运动异常、先天性心脏病及肝脏肿瘤等疾病的诊断。

第三代：为包裹惰性气体的新型超声造影剂，以白蛋白、脂质体等为壳膜，直径远小于红细胞，增强持续时间达几分钟，更稳定、安全。如带磷脂外壳的包裹六氟化硫（SF ₆ ）的声诺维（SonoVue）、带血清白蛋白外壳的包裹八氟丙烷（C ₃ F ₈ ）的Optison、带磷脂外壳的包裹C ₃ F ₈ 的Definity等。

超声造影剂历经三代的发展，现今靶向造影剂也发展迅猛，逐渐从实验室应用于临床的诊断与治疗。靶向微泡造影剂表面结合或连接有特异性配体的微泡，这种微泡可以通过血液循环聚集到特定的靶组织上，在分子水平识别并结合于病灶，使靶组织在超声影像中得到特异性增强，提高超声诊断的敏感性和特异性。

二、超声造影剂的分类

1.根据在体内代谢方式不同分类

（1）血管内造影剂：

造影剂经外周静脉注入后，不渗出血管。微泡破裂后，其内气体经肺排出体外。如声诺维（SonoVue）和利声显（Levovist）。

（2）组织特异性造影剂：

使用方法与血管内造影剂相同，但可被特定的组织和器官所摄取，从而改变相应器官和组织的声学特征。如利声显（Levovist）。

（3）血管外造影剂：

利用液体作为良好的透声窗，使脏器及病灶清晰显示。如胃肠造影剂。

2.根据能否通过肺循环分类

（1）不能通过肺循环的造影剂：

早期使用的，经振荡产生的含气体微泡液体，微泡粒径大，稳定性差、持续时间短、容易破裂，不能通过肺循环，仅可获得右心造影。如过氧化氢溶液，二氧化碳发泡剂。

（2）可通过肺循环的造影剂：

经技术改进，微泡经外周静脉注射后，可通过肺循环实现左心及外周器官显影成像。如声诺维（SonoVue）、利声显（Levovist）。

3.根据物理形态分类

可为自由气体、包裹气体、混悬液、胶体等。

4.根据超声造影剂的进展分类

可分为第一代、第二代、第三代等，详见前述。

三、超声造影剂的药代动力学

超声造影剂通过以下两种方式进行显像：血池（静脉、动脉、心腔等）和腔内（胃肠道、阴道、子宫腔等）。熟悉超声造影剂在血池内的药代动力学，有助于临床明确应用范围以及疾病鉴别。

超声造影剂经外周静脉注射后，在血管阶段有的可通过肺部毛细血管床，有的不通过。一些超声造影剂除了造影剂的血管阶段之外，还可表现出在组织或器官累积的特异性阶段。例如：静脉注射利声显（Levovist）（SHU 508A）后，血池中出现造影剂；经过一段时间，造影剂从血池中消失，但仍可以在肝脏和脾脏内观察到造影剂的积累。这种现象被认为是由巨噬细胞吞噬了微泡后黏附在肝窦所致。

按照超声造影剂的药代动力学特点可分为如下分类：

1.不经肺血管网的超声造影剂

（1）自由微泡；

（2）Echovist（SHU 454）。

2.经肺血管网的超声造影剂

（1）短半衰期（静脉团注后，持续时间＜5min）

1）Albunex；

2）利声显（Levovist）（SHU 508A）。

（2）长半衰期（静脉团注后，持续时间＞5min）

1）EchoGen（QW3600），SonoGen；

2）Optison（FSO 69）；

3）声诺维（SonoVue）（BR 1）；

4）Definity（DMP 115）；

5）Sonazoid（NC 100100）；

6）Imagent/Imavist（AFO 150）；

7）Sonavist（SHU 563A）。

（3）经肺血管且具有组织特异性阶段（肝、脾）

1）利声显（Levovist）（SHU 508A）；

2）Sonazoid（NC 100100）；

3）Sonavist（SHU 563A）。

四、超声造影剂的安全性

超声造影剂安全性高，副作用发生率非常低。由于没有心、肝和肾毒性，因此在给药前不必进行实验室检查以评估肝、肾或甲状腺功能。

严重的超敏反应事件的发生率低于X射线造影剂，与磁共振造影剂发生率相当。多中心研究表明，在23 000例腹部检查中使用声诺维（SonoVue），其致命性过敏反应的发生率为0.001%，无死亡病例报道。尽管如此，使用人员应接受心肺复苏培训和拥有适当急救的设施。

2016年3月，声诺维基于900多名儿科患者使用数据表明，声诺维可用于评估患儿肝脏局灶性病变，其安全性通过了美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）评估，使得声诺维成为FDA批准用于儿科人群的第一个超声造影剂。声诺维还可用于评估儿科患者疑似或已知的膀胱输尿管反流。因为在妊娠期、哺乳期及婴幼儿中使用超声造影剂的数据有限，所以在使用前应根据临床判断潜在的禁忌证并获得专门的知情同意。但是因缺乏安全性数据证实，孕妇和5岁以下儿童不建议使用。

大多数造影剂的相关反应为立即发生或在使用UCA后的前30min内发生。多为Ⅰ型超敏反应，其特征为皮肤红斑、荨麻疹、皮疹、呼吸困难、咽喉紧绷、潮红以及吞咽困难和/或过敏性休克，发病率非常低，其发生率不到万分之一。另有表现为暂时性背痛，发生率低，并且短时间内可自发消退，其原因尚未完全了解，可能与脂质微泡在肾小球毛细血管内滞留有关。

总之，安全使用超声造影剂的一般建议包括：

1.与所有超声检查一样，操作者应注意选择低机械指数，避免过长时间的超声辐照。

2.严重冠状动脉疾病患者，慎用超声造影剂。

3.必须配备心肺复苏设备。 Rl0v7caVsqXaHykCEsUbe1KachqM4WEjz9ZoRfuWTlQB4X1JphiTCIgHKeqWsItX