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IBD病理表现复杂多样，患者之间以及疾病不同阶段表现均可能存在差异。没有一种组织学改变对IBD的诊断具备特异性，我们也不能依赖任何一种病理特征的有或无来确定或否定IBD诊断。因此，IBD的病理诊断主要依靠病变模式的确定、病变程度与分布的评估而进行。
提高IBD病理诊断水平依赖规范化的标本取材和处理流程，病理医师需要熟悉消化道炎症性疾病病理特征，病理与临床、内镜、影像密切结合，才能更好地发挥病理在IBD诊断与鉴别诊断中的作用。
疑诊IBD的病例治疗开始前行规范性肠镜黏膜活检，活检部位包括回肠末端、盲肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠，每个活检部位至少取2块组织。回肠末端和直肠黏膜评估对于鉴别CD和UC至关重要，无论内镜下有无病变，这两个部位均应常规活检。在内镜正常肠段行随机活检，有可能获取对诊断有帮助的早期病变组织。因CD常累及上消化道，建议疑诊CD患者同时行规范性胃镜活检，包括食管、胃体、胃窦、十二指肠。每个活检部位至少取2块组织，在内镜所见炎症黏膜处活检。确定诊断后复查的病例，活检数量依据活检目的而定，可适当减少活检部位和组织数量。取自不同部位的活检组织应分别置于不同的标本瓶，标记活检部位。
黏膜溃疡处活检应在溃疡边缘黏膜处取材，若怀疑巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染、EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染、肠结核等，可适当取溃疡基底组织活检，因为病原体及其引起的特征性改变常集中于溃疡底部。
组织包埋时注意观察组织方向，包埋方向与黏膜肌层方向垂直，片状活检组织应竖立包埋，切片才能观察黏膜全层结构。常规行连续性切片，至少6个切面，对于识别微小病变很有帮助。
IBD常表现为慢性肠炎伴不同程度活动性炎。慢性肠炎指黏膜固有层大量淋巴细胞、浆细胞浸润，同时黏膜结构异常，包括隐窝结构改变、化生性改变、基底浆细胞增多、炎性息肉等。常见的隐窝结构改变包括隐窝分支、隐窝变形、隐窝缩短、隐窝缺失等，局部隐窝加长也可见于部分病例。幽门腺化生指胃窦及十二指肠以外的肠黏膜出现黏液性腺体，可见于空肠、回肠或结肠，回肠末端最常见。回肠黏膜上皮杯状细胞增生可见于慢性非活动期IBD。帕内特细胞化生指结肠左曲远端的结直肠黏膜隐窝底部出现帕内特细胞。基底浆细胞增多指黏膜基底部大量浆细胞浸润，位于隐窝底部与黏膜肌层之间，使隐窝底部与黏膜肌层不相贴。小肠绒毛萎缩指在黏膜方向良好的切片中，连续的小肠绒毛长度变短、增粗，或小肠绒毛完全消失。结肠黏膜表面绒毛化指结肠黏膜表面呈现不同长短的绒毛样结构，类似小肠黏膜（图9-1）。
病理医师需要识别慢性肠炎的特征，不应将所有炎性病变一律诊断为“黏膜慢性炎”。慢性肠炎是IBD的组织学基础，UC常表现为程度严重、隐窝结构改变显著的慢性肠炎，CD常为局灶性隐窝结构改变的慢性肠炎，且隐窝结构改变常轻微。慢性肠炎也可见于慢性感染性肠炎、慢性缺血、药物损伤等多种病变，但慢性缺血和药物损伤的固有层炎症常较轻或不明显。
活动性肠炎指中性粒细胞浸润、破坏上皮，包括隐窝炎、隐窝脓肿、糜烂、溃疡。隐窝炎指中性粒细胞浸润隐窝上皮内，隐窝脓肿指中性粒细胞聚集于隐窝腔内。
图9-1 慢性肠炎
小肠绒毛增粗变短、隐窝分支、幽门腺化生。
病理医师与临床医师都必须充分认识到活检组织的局限性。活检仅为小块黏膜组织，普通结肠镜活检仅能取回肠末端和结直肠黏膜，而CD病变累及肠壁全层，病变呈跳跃性，病变严重处多位于小肠，这些因素都可能导致黏膜活检对病变的评估具有局限性，活检组织可能不能代表最典型、最严重的病变，因此活检组织一定要充分结合内镜、影像学进行评估和诊断，不是每个病例通过系统性多部位黏膜活检都一定能明确诊断。有些病例临床和病理特征均不典型，一次活检可能难以确定诊断，需要复查或试验性治疗后复查，通过比较病变特征的变化、对治疗的反应，才能确定诊断。
CD一般在回肠末端黏膜有不同程度的慢性小肠炎，表现为小肠绒毛增粗、萎缩或变平，幽门腺化生，伴淋巴细胞、浆细胞浸润。结肠黏膜出现不同程度慢性肠炎，隐窝结构改变大多局限而轻微，仅可见少量隐窝分支、隐窝加长或缩短。有些病例可见炎症分布不均匀，不同部位或同一部位不同组织块中炎症分布及程度不一致，或同一块组织中炎症分布不均，呈斑片状炎症。
早期病变多呈局灶性炎症，回肠末端可表现为局灶性绒毛萎缩，局灶性绒毛表面或隐窝有中性粒细胞浸润，小灶黏膜糜烂，此时内镜下表现为阿弗他溃疡。结肠黏膜炎症呈局灶性分布，伴或不伴隐窝结构改变。
上皮样肉芽肿可见于15%～65%的活检病例。但肉芽肿在CD病变中一般数量少，体积小，大多＜0.2mm，需要在各个切面仔细观察才能识别。另外，CD肉芽肿内一般无坏死。散在的小肉芽肿对CD诊断有提示作用，但并非CD病理诊断的必备条件；在未见肉芽肿的情况下，若多部位活检提示慢性肠炎改变呈多灶性、不均匀分布，在合适的临床背景下，也可符合CD的诊断（图9-2）。
CD累及上消化道可表现食管、胃或十二指肠破坏性炎症。早期表现为局灶性炎症，长期病变可伴黏膜结构改变，伴或不伴肉芽肿。食管病变较少见，可表现为局灶性慢性活动性炎症，或淋巴细胞性食管炎。胃病变早期呈局灶增强性胃炎，长期病变炎症累及范围扩大，灶性腺体缺失。十二指肠病变早期表现为局灶性炎症伴绒毛变短或变平、局灶性胃小凹化生，长期病变呈慢性活动性十二指肠炎，广泛绒毛萎缩伴腺体破坏。
CD上消化道病变形态多不具有特异性，不能单纯依靠上消化道病变来诊断CD，需结合肠镜活检及临床、内镜、影像等特征综合判断。
图9-2 CD肠镜黏膜活检组织
A.回肠末端黏膜绒毛萎缩、变平，隐窝分支；B.结肠黏膜部分隐窝分支；C.小肉芽肿。
UC炎症以直肠、乙状结肠为重，病变向近端结肠逐渐减轻，回肠末端黏膜多为正常。在同一活检部位可见程度相近、分布均匀的慢性肠炎改变。黏膜固有层全层大量淋巴细胞、浆细胞浸润，隐窝结构改变显著，大量隐窝分支、变形、缩短，可伴基底浆细胞增多，结肠左曲以下黏膜可见帕内特细胞化生，结肠黏膜表面绒毛化（图9-3）。
活动期可见大量隐窝炎及隐窝脓肿，可伴糜烂或溃疡。静止期固有层浸润炎症细胞明显减少，无活动性炎症，但隐窝结构异常可持续存在。病程长者黏膜明显萎缩、变薄，隐窝数量减少。
经治疗后，部分病例炎症由连续性、弥漫性变为跳跃性、局灶性，隐窝结构改变减轻，直肠炎症可完全消失（直肠豁免），炎症分布特征与CD相似，应注意结合病史进行诊断和鉴别诊断。
图9-3 UC肠镜黏膜活检组织
A.直肠黏膜表面绒毛化，隐窝显著分支；B.隐窝分支、缩短，基底浆细胞增多。
手术切除标本应及时进行预处理，沿纵轴剪开肠管，充分固定。标本取材前辨认小肠、结肠及阑尾结构，测量并记录长度、管径，仔细观察肠壁病变并进行详细记录。
肠管首先每隔5～10cm规律取材，在病变处多取材，比如溃疡、肠壁增厚、狭窄、僵硬等部位。应注意不要只在溃疡处进行取材，溃疡边缘、非溃疡肠壁、肉眼形态正常肠壁也应进行取材，按近端至远端顺序放入取材盒，记录每个取材盒对应的大体特征。肠壁取材应注意取肠壁全层，需包括浆膜脂肪血管组织，肠系膜淋巴结及肠系膜血管也应取材。
CD标本取材方向与肠管长轴垂直为主，尤其是纵行溃疡处；UC标本取材方向与肠管长轴平行为宜。
CD最常累及回肠末端及右半结肠，肉眼观肠壁常显著增厚，肠腔狭窄。黏膜面溃疡，常呈纵行溃疡。溃疡间的黏膜呈鹅卵石样状外观，常见炎性息肉突起。回肠浆膜面可见脂肪组织绕肠管延伸，形成脂肪爬行。
显微镜下见炎性病变呈透壁性，慢性炎症累及肠壁全层，形成透壁性炎。黏膜层呈慢性肠炎，小肠绒毛增粗、变短甚至变平，回肠末端常见幽门腺化生，结肠可见隐窝分支、隐窝缩短等。黏膜下层及浆膜层常见淋巴滤泡串珠状增生。肠壁常见溃疡，部分病例呈裂隙状溃疡，呈刀切状，与肠管长轴呈一定角度伸入肠壁深层。裂隙状溃疡是瘘管形成的组织学基础。黏膜下层和浆膜下层常见显著的纤维组织增生，固有肌层增厚，有些病例固有肌层与黏膜肌层融合（图9-4）。神经组织增生，有时可见创伤性神经瘤样增生。肉芽肿可见于肠壁各层，体积较小，散在分布，需要仔细寻找。肠系膜淋巴结内有时可见小肉芽肿。
图9-4 CD手术切除组织
A.肠壁黏膜下层、浆膜下层显著纤维化，肠壁增厚；B.透壁性炎，肠壁溃疡，黏膜炎性息肉，肌层串珠状淋巴滤泡增生。
UC病变从直肠开始，向近端延伸，呈连续性、弥漫性的慢性炎症。肉眼观活动期黏膜表面呈弥漫性细颗粒状，伴充血、出血，伴浅溃疡。静止期黏膜皱襞消失，黏膜面变得萎缩、光滑。黏膜面可见数量不等的息肉突起，肠壁增厚常不明显。
显微镜下病变主要位于黏膜层，可累及表浅黏膜下层，深部肠壁常不受累及。活动期呈显著的活动性慢性肠炎，隐窝结构改变广泛而显著，可见帕内特细胞化生，结肠黏膜表面可呈绒毛状突起。大量隐窝炎及隐窝脓肿，伴黏膜糜烂或溃疡。非活动期隐窝炎、隐窝脓肿等活动性炎症消失，仍有隐窝结构改变。静止期黏膜广泛萎缩，隐窝结构改变，没有活动性炎症，黏膜固有层炎症细胞不多。溃疡修复后，黏膜肌层增厚，或黏膜肌层与固有肌层融合，黏膜下层消失（图9-5）。
图9-5 UC手术切除组织
炎症主要位于黏膜层，黏膜炎性息肉，肌层增厚。
病变可累及各部位，但多见于回盲部，局限性环周溃疡或隆起。病变以溃疡基底部或黏膜下层肉芽肿为主，肠壁各层可见大量肉芽肿，肉芽肿体积大，数量多，常融合，可见朗汉斯巨细胞（图9-6）。肉芽肿旁可见大量炎症细胞浸润、溃疡、纤维化等改变，距肉芽肿较近处黏膜可呈慢性肠炎。没有肉芽肿的肠壁，各层形态基本正常。肠旁淋巴结常见体积巨大的肉芽肿，中央可见典型干酪样坏死。抗酸染色阳性支持肠结核的诊断，但阳性率仅为10%；结核PCR检测敏感性较高，有助于结核感染的确定。
图9-6 肠结核
肠壁肉芽肿易见，体积大，融合。
手术切除标本大多可见较典型的结核肉芽肿，诊断比较明确，但经过有效的抗结核治疗后，肉芽肿可能数量显著减少或完全消失，遗留特征与CD具有相似性，诊断需要依靠治疗前活检。黏膜活检需注意典型的结核肉芽肿常位于黏膜下层，若活检取材较表浅，有可能见不到肉芽肿或仅见体积很小的肉芽肿，与CD鉴别困难，需要结合临床及病原学检查综合分析。
肠白塞病常见回盲部单个或多个境界清楚的深溃疡，少数病例因肠道狭窄或肿块而行手术治疗。特征性病理改变为血管炎，常位于黏膜下层或浆膜层，静脉或动脉壁及其周围淋巴细胞浸润，在手术切除标本中需注意寻找血管炎或血管狭窄、闭锁，常位于溃疡底部肠壁黏膜下层、浆膜下层，但应注意邻近溃疡，尤其是炎性肉芽组织内的血管壁炎症细胞浸润不能作为有诊断价值的血管炎。肠壁深大溃疡，溃疡底部可见透壁性炎、肠壁纤维化等，溃疡旁黏膜可见慢性肠炎，但肠壁病变较局限，距离溃疡较远处肠壁结构正常。而CD则在溃疡、非溃疡肠壁都有透壁性炎、广泛纤维化的特征（图9-7），因此手术切除标本取材不要仅局限于溃疡处，在溃疡旁、非溃疡处及系膜部位取材，对鉴别诊断有帮助。肉芽肿不是肠白塞病变的一部分，若发现典型上皮样肉芽肿，基本可排除肠白塞病，但需注意除外溃疡、穿孔或过去手术史所造成的异物肉芽肿。
黏膜活检一般取材较浅，很少取到血管炎所在部位（黏膜下层），因此很难通过活检诊断肠白塞病。黏膜活检常在溃疡处取材，主要见炎性肉芽组织，溃疡旁黏膜呈慢性肠炎，可见绒毛增粗、隐窝分支等病变，炎症细胞数量多少不等，很难与CD进行鉴别。然而，如果发现典型黏膜内肉芽肿，诊断倾向CD。
图9-7 肠白塞病
A.肠壁溃疡，纤维组织增生；B.浆膜下层淋巴细胞性静脉炎。
原因不明的一类肠道血管病变，累及动脉或静脉，导致肠壁慢性缺血，肠壁溃疡或肠壁增厚。这类病变发病率低，容易误诊，主要依靠手术切除标本观察肠壁血管形态特征进行诊断，黏膜活检组织很难确诊。
动脉纤维平滑肌结构不良是原因不明的非炎症性、非动脉粥样硬化性血管病。常累及中动脉，少数累及肠系膜动脉，内膜或中膜的纤维平滑肌增生，血管腔狭窄以及逐渐闭塞。影像学动脉节段性狭窄、动脉瘤样扩张间隔出现，呈串珠状特征。病变血管大多为中动脉，手术切除标本不一定将病变血管切除，主要依靠影像学进行诊断。
肠道淋巴细胞静脉炎是发生于胃肠道静脉的血管炎，不伴系统性受累。病变可累及小肠和/或结肠，肠壁及肠系膜小静脉可见血管炎，管壁淋巴细胞浸润，可伴有血栓形成，也可见静脉纤维内膜增生，管腔闭塞。
特发性肠系膜静脉肌内膜增生是一种非血栓性、非炎症性肠系膜静脉闭塞，好发于直肠、乙状结肠，肠系膜静脉管壁平滑肌显著增生，管腔狭窄。黏膜常呈急性缺血改变，隐窝枯萎，固有层毛细血管动脉化，血管壁纤维素性沉积，透明血栓形成。
肠道血管病可累及单节段肠管，也可累及多节段肠管，肠壁溃疡，溃疡旁黏膜大多呈慢性肠炎，肠壁可见多少不等的炎症细胞浸润、纤维化，与CD相似，但血管病变引起的慢性肠炎、透壁性炎、纤维化等病变多局限于溃疡旁，远离溃疡的肠壁结构正常。
药物性肠炎内镜常见结肠黏膜广泛充血、红斑、糜烂，与UC的内镜改变相似。组织学上，不同药物可引起不同的黏膜损伤模式，包括缺血模式、局灶性活动性肠炎模式、移植物抗宿主反应样模式、显微镜下肠炎模式、慢性肠炎模式、坏死性肠炎模式等。缺血模式、黏膜结构改变而固有层炎症较轻、嗜酸性粒细胞浸润等特征提示可能为药物性肠炎。诊断需要仔细询问患者药物史。
缺血性肠病常见于有心血管疾病的老年人，常见于结肠左曲及乙状结肠，直肠很少发生缺血性肠病。急性缺血时，黏膜上半部隐窝枯萎，隐窝体积变小，上皮细胞呈立方状，胞质减少，杯状细胞消失，上皮萎缩或脱落，固有层炎症细胞少。缺血时间较长，黏膜固有层透明变性。
IBD合并CMV感染多见于UC（10%～56%），CD则较少（0～29%）。IBD合并CMV感染导致溃疡加重，CMV感染的细胞主要集中于溃疡底部及溃疡边缘，细胞体积明显增大，细胞核或细胞质见显著的紫红色病毒包涵体（图9-8）。隐窝细胞凋亡或隐窝枯萎等表现需要注意排除CMV感染。CMV免疫组织化学或原位杂交敏感性高，建议通过免疫组织化学或原位杂交确定有无CMV感染，并报告阳性细胞数量。
IBD合并EBV感染多见于UC（文献报道占33%～81%），CD罕见合并EBV感染。肠道EBV感染细胞主要为淋巴细胞，感染严重者可见溃疡形成，但感染细胞没有特殊的形态特征，需通过EBV编码RNA（EBV-encoded RNA，EBER）原位杂交确定。全片个别EBER阳性细胞，可能为非致病性潜伏感染。EB病毒性肠炎EBER阳性细胞数量较多，其临床意义需要综合临床表现、内镜特征、外周血EBV-DNA拷贝数、组织学特征进行综合分析。EBER阳性细胞＞10个/HPF者临床常表现为较重的活动性炎症，虫蚀状溃疡，外周血EBV-DNA拷贝数增高。
图9-8 IBD合并CMV感染
CMV感染细胞体积巨大，可见嗜酸性病毒包涵体。
IBD合并EBV感染导致活动性炎症加重，黏膜溃疡，治疗反应不佳，但目前尚未见IBD合并EBV感染进展为IBD相关淋巴组织增殖性疾病的报道。
长期使用免疫抑制剂的IBD患者，可发生医源性免疫缺陷相关淋巴组织增殖性疾病，常见弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等，部分病例EBV阳性。
异型增生指出现明确的肿瘤性上皮的组织学特征，不伴组织浸润的证据。异型增生常为多灶性、相互不连续的病灶。UC相关异型增生可发生于结肠任何部位，常见于持续性慢性活动性炎部位。CD具有发生结直肠癌和小肠癌的风险，结直肠癌好发部位与UC相似，小肠癌多累及远端空肠和回肠。
异型增生分为异型增生不确定（indefinite for dysplasia，IFD）、低级别异型增生（low grade dysplasia，LGD）和高级别异型增生（high grade dysplasia，HGD）。低级别异型增生呈腺管状和/或绒毛状，隐窝密度增加。异型细胞核增大、拉长，呈杆状，细胞层次增多，排列拥挤，细胞核主要局限于细胞下半部，细胞极向存在。异型增生常起始于黏膜表面，失去表面成熟。高级别异型增生隐窝排列非常拥挤，背靠背、筛状、出芽、分支等常见。细胞体积显著增大，细胞核常为圆形或卵圆形，核质比增大，核染色质深，核分裂象常见。细胞极向紊乱，细胞层次增多，累及上皮全层。异型增生不确定用于无法确定是炎症刺激引起的再生性改变还是肿瘤性增生时，常见于在活动性炎背景下过度的上皮增生或非活动性炎背景下无法解释的上皮增生。应在短期内（3～6个月）重复活检，若为炎症导致的再生性改变，活动性炎症消退后增生隐窝应恢复正常；若为真正的异型增生，则在活动性炎症消退后病变持续存在。
免疫组织化学在一定程度上对异型增生的诊断有帮助。 p53 基因突变是IBD相关异型增生早期发生的基因改变，也是最常见的基因突变类型，p53免疫组织化学是IBD相关异型增生诊断中最常用的指标。p53强阳性表达见于33%～67%的IBD相关异型增生病例。Ki-67的分布和阳性率对异型增生有提示作用。正常情况下Ki-67阳性细胞主要局限于隐窝下1/3。异型增生Ki-67阳性细胞延伸至隐窝上半部，甚至上皮表面。
病理医师对异型增生的诊断一致性不理想，尤其是低级别异型增生与再生性改变的鉴别、低级别异型增生与高级别异型增生的鉴别，常出现分歧。由于异型增生的病理诊断对于临床决策非常关键，故建议病理医师在诊断IBD相关异型增生，尤其是内镜不可见异型增生时，需要两位以上病理医师独立阅片判读，当所有医师都一致同意异型增生时，才发出诊断报告。
IBD相关结直肠癌在结直肠各肠段均可发生，左半结肠较多见。CD相关小肠癌多见于远端空肠和回肠。CD伴肛周瘘管可发生鳞状细胞癌。癌灶可为多灶性。大体形态呈溃疡、结节状、不规则肿物、狭窄等。
组织学类型以黏液癌和印戒细胞癌多见，部分病例为分化好的腺癌。CD相关小肠癌常具有胃型分化特征。
诊断中需要注意有些IBD相关肠癌病例，浸润癌表面黏膜仅为异型增生，浸润癌位置较深，活检很难取到浸润癌部分。因此，当活检诊断为IBD相关异型增生时，临床医师应注意结合内镜及影像学特征判断是否有浸润癌的可能性（图9-9）。
图9-9 IBD合并异型增生与结直肠癌
A.低级别上皮内瘤变，腺体密度增加，细胞核呈杆状；B.高级别上皮内瘤变，腺体形态不规则，核大、深染，极向紊乱；C.结肠癌，异型腺体浸润黏膜下层。
（叶子茵 肖书渊）
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