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患儿入院时右上肺炎伴肺不张、胸腔积液诊断明确。患儿系学龄前期儿童，存在轻度营养不良、气管性支气管等基础疾病，临床症状为持续高热伴咳嗽，实验室病原体检测证实为肺炎支原体感染（血清MP-IgM阳性及BALF-MP-DNA拷贝数高），肺炎支原体肺炎（mycoplasmal pneumoniae pneumonia，MPP）诊断明确。肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae，MP）是儿童社区获得性肺炎的重要病原。传统观念认为，MP感染具有一定的自限性。MPP发病率占社区获得性肺炎的10%～40%，且呈现逐年上升趋势 ［2］ 。近年来发现一些MPP患儿使用大环内酯类抗生素进行治疗，仍高热难退，影像学显示病变加重，导致肺内外严重并发症，临床治疗难度增加且容易导致肺部后遗症，如闭塞性细支气管炎、坏死性肺炎等 ［3-4］ ，称为难治性肺炎支原体肺炎（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）。本例患儿临床诊疗过程中阿奇霉素使用7天以上，仍有反复发热，出现呼吸困难，影像学表现较前进展（空洞、气液平、右侧胸腔积液），符合RMPP，其发病机制可能由于过强免疫炎症反应、肺内外并发症、合并或继发感染、肺炎支原体对大环内酯类抗生素的耐药（macrolide resistant mycoplasma pneumoniae pneumonia，MRMP）、黏液高分泌（ MUC5AC 基因和黏蛋白明显增多）、高凝状态（纤维蛋白原和D-二聚体升高，部分病例肺栓塞）、肺炎支原体的型别及载量、宿主免疫状态、社区获得性呼吸窘迫综合征毒素（community acquired respiratory syndrome toxin，CARDS Tx）等原因引起 ［5］ 。有文献报道，发热时间＞10.5天、肺部浸润影≥2/3肺及LDH≥342.50U/L是RMPP发生的独立危险因素 ［6］ 。而对于胸部影像学表现为整叶以上均一的实变高密度影，且合并胸腔积液的MPP患儿，如持续高热，肺部呼吸音减低，WBC、CRP、LDH等炎性指标升高，且支气管镜下表现为黏膜糜烂溃疡、黏液栓堵塞管腔时，均需警惕坏死性肺炎（necrotizing pneumonia，NP）的发生 ［7］ 。该患儿WBC、CRP、HBP、ESR、PCT、D-二聚体等炎性指标明显升高，提示合并细菌感染、免疫炎症反应过强，影像学示存在胸腔积液及肺内并发症，且发热热程达32天，气管镜下显示黏膜糜烂溃疡及痰栓，因此该患儿最终发展为NP。我们应尽早识别RMPP，避免或减少NP的发生，以期降低后遗症和病死率。
肺炎的诊疗思路首先应确定是否为感染性肺炎，在诊断感染性肺炎之前及治疗反应不佳时，需除外非感染性肺部疾病和气道疾病等，其次判断病情轻重和重症高危因素，首诊和整个治疗过程中动态评估病情轻重和重症高危因素，及时优先处理重症病例；随后根据年龄、发病季节、流行病学、临床和影像学表现、病情严重度、有无基础疾病、实验室检查等分析可能的病原，制定合理的抗感染治疗方案，降低病死率和减少后遗症。
NP指各种因素导致的肺实质基础上的液化坏死，最终形成多发囊腔或空洞，在肺部增强CT上空洞边缘无明显强化影，空腔内可有气液平，近年来儿童NP的报道呈增多趋势 ［8-9］ 。各种病原体感染均可导致坏死性肺炎。既往报道显示细菌是坏死性肺炎的首要病原体，其中又以肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌最常见 ［9-10］ 。Barreira等 ［11-12］ 国外学者报道的关于肺炎支原体导致的坏死性肺炎病例不少见，近年来国内相关报道亦显示出肺炎支原体在NP病原体中占的比例较大，提示MP已成为坏死性肺炎的主要病原体之一。不同病原体导致肺坏死的发生机制不尽相同，主要与以下3方面因素相关：一是病原微生物及其毒素对患儿肺组织的直接损伤；二是宿主对病原及其毒素的过强的免疫炎症反应，释放大量炎症因子，引起继发性肺组织损伤；三是细菌栓子或血栓栓塞，受累的肺组织出现缺血、坏死，坏死物排出后形成空洞。李素荣等 ［13］ 按照病程将坏死性肺炎分为3期：病程1个月以内为急性期，病程1～3个月为迁延期，病程超过3个月为慢性期。在急性期和迁延期，胸部CT可见肺组织实变影及实变内的低密度区、空腔，可合并胸腔积液、支气管胸膜瘘、胸膜增厚等，慢性期可有肺不张、遗留囊性变及局部纤维条索影。经过3～12个月的随访，大多数患儿预后良好，后遗症较少，复查影像学基本恢复正常，仅少数患儿遗留囊性变、纤维条索影、肺大疱或肺不张等 ［14］ 。该患儿急性期影像学表现典型，后期注意加强营养支持，随访肺部影像学恢复情况。
患儿入院时急性病容，以高热、咳嗽为主要临床表现，病程1周，查体示右上肺呼吸音偏低，胸片示右上肺炎伴肺不张，肺炎诊断明确，病原学考虑为肺炎支原体合并细菌感染，予三代头孢菌素及阿奇霉素联合抗感染，但是为什么依旧进展为RMPP和NP？有哪些监测指标可以早期完善，以尽早阻断疾病进展、降低病死率和减少后遗症？一般来说，细菌性坏死性肺炎血液检查多见白细胞计数、中性粒细胞百分比、PCT、CRP水平明显升高，但耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染时可释放杀白细胞素引起白细胞总数下降，患儿预后较差 ［15］ ；当WBC≥15.1×10 9 /L、CRP≥121.5mg/L、血清LDH≥353.5U/L、支气管镜下出现痰栓堵塞需要活检钳才能清除，以及支气管肺泡灌洗液呈浑浊的米汤样，同时合并胸腔积液，可作为儿童坏死性肺炎的早期预测指标 ［8，14］ 。有学者应用多变量logistic回归分析肺炎支原体致儿童坏死性肺炎的危险因素显示：以大叶实变为表现的严重肺炎支原体肺炎（severe mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）患儿的白细胞计数＞12.3×10 9 /L、中性粒细胞百分比＞73.9%、D-二聚体＞1 367.5ng/ml时需警惕坏死性肺炎的发生 ［16］ 。也有文献报道，急性期血纤维蛋白原及D-二聚体明显升高，提示存在微血栓，可能与发生肺缺血坏死有关 ［17］ 。对发病3周后炎性指标仍持续增高，且胸片提示肺实变无明显吸收者，应尽早行胸部增强CT检查，以明确坏死性肺炎诊断。本例患儿病情评估为SMPP，入院检查示白细胞计数、中性粒细胞百分比、D-二聚体均超过以上标准，合并胸腔积液，气管镜干预镜下见痰栓，存在发生坏死性肺炎的危险因素，且发病3周后炎症指标及胸片无明显改善，后经胸部CT证实为NP。故对于有高危因素的患者，应提供警惕，早期干预，以避免NP的发生。
儿童坏死性肺炎主要予抗感染、抗炎、对症支持等综合治疗 ［8］ ，早期发现、及时诊断及治疗对疾病的转归和预后都有积极的作用。抗生素是治疗儿童细菌或肺炎支原体性NP的重要手段，一般先经验用药，待明确病原或根据药敏试验再调整为目标治疗 ［10，18］ 。儿童社区获得性肺炎指南推荐，重症肺炎可经验性选择β-内酰胺类联合大环内酯类药物。过强的免疫炎症反应是坏死性肺炎的重要发病机制，在有效抗感染治疗的基础上，早期联合应用糖皮质激素具有较好的治疗效果 ［19］ 。糖皮质激素具有抗炎和免疫调节作用，可以抑制免疫炎症反应，减少炎症因子的释放，减少免疫炎症反应介导的肺组织损伤，并缩短病程 ［20］ 。除糖皮质激素外，丙种球蛋白具有免疫调节和替代的双重作用，能够有效抑制过强的免疫反应，丙种球蛋白还可增强免疫力、中和细菌毒素，当单用糖皮质激素效果不好或有糖皮质激素禁忌证时，可选择丙种球蛋白联用或单用；支气管镜检查及灌洗术是目前辅助治疗儿童重症肺炎的重要手段，有文献报道 ［20-21］ ，对坏死性肺炎患儿早期进行支气管镜检查及灌洗治疗，一方面可利用支气管肺泡灌洗液进行病原学的诊断，另一方面能促进呼吸道分泌物的排出，加快肺部炎症的吸收，并能解除呼吸道阻塞，有利于肺复张，以减少并发症发生。因此，对可能发展为NP的患儿，可适时行支气管镜检查及灌洗术。
从前面的讨论我们已经知道，NP的发病机制是病原微生物及其毒素对肺组织的直接损伤和机体过强的免疫应答引起继发性肺损伤，两者共同作用还可引起肺动脉血管和肺泡毛细血管血栓性闭塞，导致肺组织缺血、坏死，因此预防血栓的形成尤为重要，而D-二聚体的增高反映机体凝血和纤溶系统的激活，可作为独立的栓塞风险预测因子，有较高的敏感性 ［22］ 。研究证实，D-二聚体的增高水平也与疾病严重程度与预后密切相关 ［23］ 。有文献报道，NP通常发生在D-二聚体的高峰期，NP患儿的D-二聚体持续时间平均为24天（13～64天），因此，应动态监测D-二聚体的变化情况，对于明显增高的患儿可予肝素预防性治疗 ［24］ 。刘金荣等 ［25］ 研究建议，NP患儿在D-二聚体＞5mg/L时给予肝素抗凝治疗，也有研究表明D-二聚体＞3.5mg/L时就应予肝素抗凝治疗 ［26］ 。与普通肝素比较，低分子肝素对血小板功能及血小板黏附性的影响更小，引起出血等不良反应的概率更低，不需要进行实验室监测 ［23］ 。本例患儿D-二聚体介于3.5～5mg/L之间，依然发展为NP，如及时给予肝素抗凝治疗是否影响疾病的发展与预后，值得我们总结。目前肝素治疗指征、疗程和剂量尚未形成统一的标准，有待进一步探索。
肺炎支原体对大环内酯类抗生素耐药率在全球呈急剧上升趋势，与重症、难治、住院时间延长及不良预后密切相关。国内外的研究表明，MP核糖体50S亚基23S rRNA的V结构域的2063、2064位点的基因突变可引起其对红霉素及阿奇霉素等大环内酯类抗生素耐药。本病例未进行相关检测，今后有待进一步完善，以更好地指导抗生素的选择 ［27］ 。
患儿经积极联合抗感染、抗炎、丙种球蛋白免疫支持、多次支气管镜干预综合治疗最终好转出院。
综上所述，儿童NP的报道率逐年升高，既往多见于肺炎链球菌及金黄色葡萄球菌等细菌感染，近年来肺炎支原体已成为致坏死性肺炎的主要病原，腺病毒、流感病毒致坏死性肺炎也屡见报道。病原体和毒素的直接侵袭、过强免疫炎症反应、细菌栓子或微小血栓堵塞毛细血管是其主要发病机制。NP临床表现为持续发热、呼吸系统及全身中毒症状重等，可伴有胸腔积液、脓气胸、支气管胸膜瘘等严重并发症及其他多系统损伤。早期胸片检查只能显示实变的特征。如高度怀疑，不应延迟胸部CT显像。经过合理抗感染、抗炎、抗凝、支气管镜肺泡灌洗、胸腔闭式引流、对症支持等综合治疗，预后良好。
（苏州大学附属儿童医院 王 婷 严永东）