第三节
孕前管理与产前筛查

在婚前咨询基础上，孕前管理和产前筛查有助于进一步识别风险人群，为合理选择生育策略提供机会，减少出生缺陷和遗传病对母婴健康的影响。

一、孕前管理

孕前管理涉及准父母的生活方式、工作条件、环境暴露和遗传相关病史等多个方面，旨在通过一系列措施，改善母胎妊娠期健康状况。孕前阶段是预防各种不良妊娠结局的最佳时间。在此期间，产科医生与护士、遗传咨询师、社区保健人员组成的医护团队应当与准父母会面，评估男女双方的健康状况与风险因素，提供信息、健康建议和咨询，并酌情转诊和随访。

（一）一般管理

针对遗传病的孕前管理应特别注意收集详细的病史信息，包括遗传病患儿或畸形儿生育史、反复发生的不良孕产史、夫妇双方确诊或可疑的遗传病史等。此外，还应考虑夫妇双方的血缘关系、种族和籍贯信息。孕前管理应由产科医护人员、遗传咨询师等以团队形式开展工作，以便提供遗传检测、评估患者子女发病风险、介绍可选择的生育策略与相应产科风险。

（二）孕前遗传病筛查

孕前管理的重要任务之一，是识别那些表型正常但存在传递遗传病风险的个体，即携带者。携带者生育患儿的风险通常较低，且与所涉疾病的遗传方式有关，但传递异常基因的风险很高。

筛查前应明确区分肯定携带者和可能的携带者。常染色体隐性遗传病患者的父母及所有子女、X连锁隐性遗传病男性患者的女儿均是肯定携带者。迟发性或不完全外显的常染色体显性遗传病，患者父母及子女若在世时未发病，为肯定携带者。人群中的普通个体可能有或高或低的风险成为携带者，即可能的携带者。识别肯定携带者非常重要，它可以节省不必要的检测程序，还可以为开发新的检测技术提供参照人群。

1.常染色体隐性遗传病的携带者检测

人群中数量最多的遗传病携带者来自常染色体隐性遗传病。部分隐性遗传病的致病变异在人群中有较高的携带率，如血红蛋白病、珠蛋白生成障碍性贫血，此时在普通人群中进行筛查具有重要临床意义。

（1）针对性筛查与扩展性筛查：

有些隐性遗传病的分布具有明显的种群和地区差异，如我国部分地区珠蛋白生成障碍性贫血携带者可达20%以上。因此，医护人员会根据受检者的种群和原籍选择携带者筛查的疾病类型，这种方法称为针对性携带者筛查。基因检测价格较高时，选择少数几种疾病进行携带者筛查也能取得较好的临床效果。随着人口流动距离和范围的扩大，跨种族、跨地域婚配者增多，原先比较局限的遗传病扩散到更大群体；同时，基因检测的价格也迅速下降，可及性明显提高。携带者筛查不是基于受检者的种群和原籍，而是向全部人群提供相同的筛查项目，称为扩展遗传病筛查。

（2）夫妇一方是携带者时的筛查：

若夫妇一方是某种常染色体隐性疾病患者，致病突变将不可避免地传递给子代，为估算子代的发病风险，需要检测另一方的携带情况。若夫妇双方都不是患者，进行携带者检测时应夫妇双方同时进行，否则只检测一方会使得结果毫无意义。常染色体隐性遗传病患者的同胞有2/3可能是携带者，建议接受筛查。对于罕见的常染色体隐性遗传病，致病基因突变对携带者的健康影响极小，且在非近亲结婚条件下，携带者子代发病的风险通常极低，此类携带者可以进行适当的遗传咨询，但并不建议其配偶进行遗传学检测，也不推荐行产前诊断。

2.常染色体显性遗传病的携带者检测

通常而言，显性遗传病只有患病和不患病两种状态，携带者只能在症状轻微、表型多样或迟发时存在。因此，常染色体显性遗传病的携带者数量较小，但其在评估子代发病风险方面具有重要意义。

这些疾病可以分为三类。第一类疾病通常无症状，正常情况下很难被识别为疾病，如急性卟啉病。第二类是外显率和表现度有差异的复杂疾病，如结节性硬化症、成骨不全症等。第三类是年龄相关疾病，其在达到某个年龄后遵循显性遗传规律出现症状，但育龄期时往往不清楚自己的风险，因而对子代影响巨大。这类疾病的携带者后代在某个年龄段面临很高的发病风险，而且由于“回归”现象的存在，某些终生保持在亚临床状态的夫妇所生育的子女往往症状非常严重。因此，迟发的常染色体显性遗传病携带者不仅自身有发病风险，而且有将疾病传递给子代的遗传风险，其检测十分关键。

3.X连锁遗传病的携带者检测

X连锁隐性遗传病的携带者检出数量不多，但其应用价值显著，原因在于，其携带者表型一般都是健康的，很有可能生育后代，但无论男方基因型如何，其男性子代均有成为患者的风险。

X连锁隐性遗传病有时可以通过形态、功能和生化等被临床检出，然而，受X染色体随机失活的影响，携带者的表型具有一定可变性。如少数携带者体内有超出预期比例的X染色体携带异常基因，因而症状明显，可被临床检出；也有一些携带者由于正常的X染色体在发挥功能，临床表型检测无法识别。此时，分子遗传学诊断就非常重要。对于X连锁隐性遗传病的男性患者，其女性子代是肯定携带者，因此无需进行携带者检测。

遗传病孕前筛查让夫妇尽早了解自己的遗传状态，有更加充裕的时间选择生育策略，做好生育准备。但是，孕前筛查并不能完全替代新生儿筛查。首先，携带者筛查无法确保检测到所有的致病变异，且新生儿可能存在新发致病变异，因此携带者检测结果为阴性时仍有残余风险，而新生儿筛查可以发现这些致病变异。其次，并非所有夫妇都会进行携带者筛查。此时，新生儿筛查能够及早发现遗传病患者，为早期治疗提供依据。

二、产前筛查

产前筛查通过一些简便、经济和无创的检查，识别罹患特定疾病的高危人群，以便及时诊断胎儿异常、适时终止妊娠，防止严重畸形或遗传病患儿出生，是降低出生缺陷、提高出生人口素质的重要手段。产前筛查的适宜疾病一般具有以下特征：危害严重；发病率较高，人群分布明确；筛查方法简易、经济、无创；筛查阳性者有后续明确诊断的方法；筛查成本明显低于治疗成本。根据筛查原理不同，目前临床常用的筛查方法主要有基于母体外周血和胎儿影像学两类。

（一）基于母体外周血的产前筛查

1.基于母体血清蛋白质标志物的产前筛查

简称母血清学筛查，是通过定量检测孕早期母体血液中相关生物标志物的浓度，评估胎儿常见染色体非整倍体和开放性神经管畸形的风险。常用的筛查标志物有甲胎蛋白（AFP）、hCG、β-hCG和游离β-hCG、非结合雌三醇、妊娠相关血浆蛋白A（PAPPA）和抑制素A。以21-三体综合征为例，目前常用筛查模式有：孕中期筛查、孕早期母血清学与胎儿颈项透明层（NT）筛查、孕早中期联合/序贯筛查。

（1）孕中期筛查：

检测AFP、hCG、游离雌三醇和抑制素A，即四联筛查。其中AFP和游离雌三醇呈低水平，而hCG和抑制素A有明显上升。四联筛查阳性检出率高，假阳性率低，而且避免了不必要的羊膜腔穿刺，是目前许多国家21三体综合征的主流筛查方案。

（2）孕早期母血清学与胎儿NT筛查：

即孕11～13周胎儿NT厚度、PAPP-A和hCG检测。这一模式可以达到与孕中期筛查类似、甚至更好的阳性检出率，也更符合早筛查、早确诊、早干预的原则。主要困难在于NT测定对于人员、设备和技术要求较高，对于质控有更严格的要求，因此更适合高危病例，而非普通人群筛查。

（3）孕早、中期联合/序贯筛查：

即在每项指标的最佳筛查时间进行检测，到孕中期时共同计算、综合评估胎儿染色体异常风险，旨在最大限度提高检出率。具体做法是孕早期进行NT和PAPP-A联合筛查，高危组（风险值>1/60）进行孕早期产前诊断，低危组（<1/1 000）不再行中期筛查，风险值处于中间者在孕中期进行血清四联筛查（AFP、β-hCG、非结合雌三醇和抑制素A），综合孕早期和孕中期筛查的结果评估危险度，最终高危者建议产前诊断。这一模式综合了各种筛查指标，增强了筛查效能，提高了阳性检出率，避免了不必要的羊膜腔穿刺。

在上述检测指标分析的基础上，结合孕妇年龄、体重、既往病史、妊娠史等因素，通过专业软件计算出的抽血孕周时的风险值，即是产前筛查结果。21三体综合征和18三体综合征分别以大于1/270和1/350作为高风险。需要强调的是，筛查结果高风险不等于阳性诊断，即低风险不能完全排除三体综合征可能，高风险也不说明胎儿一定是患者。因此，筛查高危病例应行产前诊断，并在明确诊断后作出生育决策。为准确评估筛查的检出率、假阳性率等重要参数，应对所有筛查病例进行随访，记录产前诊断结果、妊娠结局和新生儿发育情况。

2.基于母血浆胎儿游离DNA的产前筛查

通过检测孕妇外周血中游离的胎儿DNA片段，评估胎儿染色体异常和神经管畸形风险。这种筛查方法效率高、操作简单、创伤更小，具有明显的技术优势，目前广泛用于21三体综合征、18三体综合征和13三体综合征的筛查，检测时间是孕12～22周。针对性染色体数目异常和常见染色体微缺失/微重复的产前筛查技术也已进入临床应用阶段。

（1）适用人群：

血清学筛查显示胎儿常见染色体非整倍体风险在1/1 000与高风险切割值之间者；错过血清学筛查时间的孕20周以上孕妇，欲评估常见三体综合征风险者；介入性产前诊断禁忌者。

（2）慎用人群：

孕早、中期产前筛查结果为高风险；预产期时年龄达到或超过35岁；严重肥胖；体外受精-胚胎移植受孕；未检出染色体异常，但生育过染色体异常胎儿的夫妇；双胎及多胎妊娠。这些情形可能降低检测准确度、或检测效果尚不明确、或按规定应首先进行介入性产前诊断，应慎用基于母血浆胎儿游离DNA的产前筛查。

（3）不适用人群：

孕12周以内；夫妇一方有明确的染色体异常；接受异体输血、异体细胞治疗、移植手术1年以内；超声检查提示胎儿结构异常、应行产前诊断者；基因病家族史或胎儿高度可疑基因病患者；母亲孕期合并恶性肿瘤。

（4）注意事项：

本技术对21三体综合征、18三体综合征和13三体综合征的敏感度依次为99%、97%～99%和79%～92%。由于胎盘嵌合体、双胎之一死于宫内、源于母体的基因组拷贝数变异或恶性肿瘤等因素，基于母血浆胎儿游离DNA的产前筛查阳性预测值为40%～90%。极少数情况下，本技术也可能出现假阴性结果。检测前应向孕妇介绍各种产前筛查方法，说明其优点和局限性，告知基于母血浆胎儿游离DNA的产前筛查的检测孕周、检出率、假阳性率和假阴性率，以及检测费用。检测后应由医护人员或具有遗传咨询资质的专业人员对孕妇进行正确的结果解读，并给出是否进行产前诊断的建议。

（二）基于影像学的产前筛查

1.超声软指标检测

超声检查是胎儿结构畸形的首选影像学筛查方法。临床常用的有妊娠早、中、晚期的常规超声检查，妊娠中、晚期的系统胎儿超声检查，以及针对性的胎儿超声检查等。

（1）超声发现胎儿结构异常：

是进行产前诊断的明确指征。此时应行侵入性产前诊断，首选染色体微阵列分析或染色体拷贝数变异测序，以明确异常发生的原因，准确判断胎儿预后和再次生育时的复发风险。

（2）特殊的胎儿超声软指标异常：

多数情况下，超声检查发现的一些特殊的超声特征多为一过性，意义常不明确，大多数胎儿结局正常，但这些软指标与染色体异常之间有一定关联。例如，孕早期的NT增厚、鼻骨缺失、巨膀胱、脐膨出，孕中期的颈项皱褶增厚、鼻骨缺失/发育不良、长骨短小、肠管强回声、脉络丛囊肿、侧脑室增宽等。

NT是孕早期超声检查时观察到的胎儿颈后皮下积水，多在孕中期自然消退。NT增厚是胎儿染色体非整倍体的标志物。NT越大，非整倍体风险越高。NT增厚还与先天性心脏病、骨骼发育不良、肾脏发育不良有关。此外，鼻骨缺失、巨膀胱和脐膨出也是胎儿染色体非整倍体的独立标志物。NT增厚者建议检测胎儿染色体核型或行染色体微阵列分析，遗传学检查正常者也应行动态超声监测，警惕其他结构异常表现。

孕中期超声软指标异常的发生率约15%，这些指标可以对胎儿21三体综合征的前设风险进行矫正，为侵入性产前诊断的决策提供辅助依据。换言之，孕中期超声软指标异常与染色体非整倍体风险增加有关，但孤立的指标异常本身不是进行遗传学分析和产前诊断的指征。超声检查中发现一个异常标志物时，应仔细检查，明确是否存在其他标志物。如果出现2个以上软指标异常，或合并其他异常情况或高危因素，应按照超声结构异常进行后续处理。如确定是孤立性软指标，建议进行动态超声监测。

2.磁共振成像胎儿检测

磁共振成像具有无辐射、软组织分辨率好、空间分辨率高、视野宽广、可以多切面成像等优势，已成为超声检查之外的重要影像学筛查方法。为确保胎儿安全，一般不主张在孕3个月内进行。孕中期胎儿各组织器官发育成熟，形态显示清晰，比较适合磁共振检查。

胎儿中枢神经系统是磁共振成像检测的主要系统。磁共振成像可以显示胎儿脑发育和髓鞘形成的过程，还能够通过信号强度评价脑组织的成熟过程，并可直接显示脑实质、脊髓及相应病变，不受孕妇体型、羊水量、胎儿颅骨和母亲骨盆的骨性结构影响。因此，产前超声检查怀疑中枢神经系统异常时，推荐磁共振成像明确诊断。磁共振成像目前已用于筛查脑室扩张、胼胝体发育不全、后颅窝异常、神经管闭合不全、神经元移行异常、前脑无裂畸形、获得性脑部病变等多种病变。 XvoPcoU1uMfrbhfHNdMn97OUFOZWRtO5fIJSpCcN1N14IuCoGJwfD8XOuMn6AJ8V