第二节
常见疾病的遗传咨询与生育指导

孕前健康检查发现可能导致出生缺陷及不良妊娠结局的危险因素，怀疑其与遗传有关时，应进行遗传优生咨询。咨询内容主要包括三方面，一是疾病对妊娠的影响；二是再发风险；三是疾病的预防和治疗。

一、染色体病综合征

染色体病综合征，是指由于染色体数目或结构异常所引起的疾病。根据异常所涉及的染色体类别，可分为常染色体疾病和性染色体疾病。根据染色体异常片段的大小，可分为整倍体疾病、非整倍体疾病和染色体微结构异常。整倍体疾病胎儿很难存活，多在孕早期流产。常见的常染色体非整倍体疾病主要表现为生长发育迟缓、智力低下，可伴有严重的器官畸形。性染色体非整倍体疾病主要表现为性发育异常，可见器官畸形和程度不等的智力发育障碍。

（一）唐氏综合征

唐氏综合征又称21三体综合征，是最常见的染色体病，也是先天性智力障碍最常见的遗传学病因。患儿主要表现为特殊面容、智力低下、生长发育迟缓、肌张力降低和通贯掌纹，常合并先天性心脏病或其他畸形。

1.遗传基础

细胞分裂过程中染色体不分离，全部或部分细胞多一条21号染色体。根据细胞核型的不同可分为3种类型。

（1）标准型：

核型为47，XX，＋21或47，XY，＋21，约占患者的95%。90%由母源21号染色体减数分裂不分离所致，10%发生在精子形成过程中。

（2）罗氏易位型：

约占患者的4%。染色体为46条，但包含一条罗氏易位的异常染色体，常由D组或G组的一条染色体与一条21号染色体通过着丝粒融合而成。常见14号与21号染色体易位，核型为46，XX/XY，rob（14；21）（q10；q10），＋21，多为新发；也可见两条21号染色体相互融合，核型为46，XX/XY，rob（21；21）（q10；q10），＋21。

（3）嵌合体型：

约占2%，形成原因是胚胎发育早期细胞有丝分裂时21号染色体不分离。患者体内存在正常核型和21三体核型两种细胞株。不分离发生的时间不同，异常核型细胞的比例也不一样。一般而言，嵌合发生时间越晚，异常核型比例越低，症状越轻。

2.遗传咨询与生育指导

（1）对妊娠的影响：

21三体综合征女性通常无月经、不孕；男性患者可有隐睾，有生精过程，但精子数量少，性欲下降。少数女性患者有生育能力，但子代出生缺陷风险明显增加。

（2）再发风险：

与21三体综合征先证者的染色体核型类型、先证者父母是否为染色体异常携带者有关。

1）标准型：

几乎所有标准型21三体综合征都是新发，与父母核型无关，但生育过21三体综合征患儿的夫妇再次生育时，风险增加2～8倍，再次妊娠应行产前诊断。孕妇高龄也是21三体综合征发生的风险因素，如35岁产妇子代风险为1/350，45岁时则增加到1/25，因此建议35周岁及以上的孕妇进行产前诊断。

2）罗氏易位型：

非同源易位的21三体综合征患者75%为新发，25%有家族史。母亲是非同源罗氏易位携带者时，子代再发风险为15%，父亲为此类携带者时，子代再发风险约2%。夫妇一方为同源罗氏易位携带者时，子代几乎100%发病，应避免生育。

3）嵌合型：

发生在受精卵第一次有丝分裂后，再发风险低。

（3）预防：

21三体综合征发生风险与孕妇年龄有关，适龄生育是有效预防措施。为降低新发病例风险，孕前还应避免药物或化学物质暴露、感染等可能诱发染色体畸变的因素。夫妇一方为21三体综合征患者或平衡易位携带者、生育过患儿的夫妇应暂缓妊娠，进行染色体检查，根据检查结果和遗传优生咨询建议选择是否妊娠。有指征的孕妇，应及时行产前诊断。无产前诊断指征的孕妇，应在孕中期行产前筛查，孕妇外周血胎儿游离DNA检测是目前最敏感的21三体综合征筛查方法。

（4）治疗：

目前主要是对症治疗，治疗目标是改善患儿发育情况、提高生活质量和延长寿命。

（二）特纳综合征

特纳（Turner）综合征又名先天性卵巢发育不全，是常见的性染色体异常疾病。女性新生儿发病率约1/5 000。主要表现是身材矮小、后发际低、颈蹼和性发育不良，常并发先天性心脏病，有时见肾脏、骨骼先天畸形。智力大多正常。

1.遗传基础

减数分裂过程中X染色体不分离，形成X染色体缺失的配子，与正常配子结合后形成X单体合子。70%为父源性，30%为母源性。根据核型可分为3种类型。

（1）X单体型：

核型为45，X，为Turner综合征的主要类型，约占患者的55%，症状最为典型。

（2）嵌合型：

患者核型为45，X/46，XX；45，X/47，XXX等，约占25%，临床表型与组织中异常核型细胞的嵌合比例、分布有关。

（3）结构畸形型：

X染色体缺失、重复、倒位，X与常染色体易位等。临床表型与染色体结构畸形的类型、位置、大小等有关。

2.遗传咨询与生育指导

（1）对妊娠的影响：

患者卵巢发育不良，幼稚子宫，大部分无月经来潮，第二性征不发育，多无生育能力。极少数嵌合型患者可能有生育能力，2%～5%患者可自发受孕。但患者整体受孕力下降，生育周期缩短，流产率高。

（2）再发风险：

Turner综合征病例多数为新发，再发风险低，与孕妇年龄无关。X染色体与常染色体平衡易位的夫妇，后代再发风险增加，建议行植入前遗传诊断。

（3）预防：

生育过Turner综合征患儿的夫妇应暂缓妊娠，进行染色体检查。若双方核型正常，可考虑再次生育，并行产前诊断。若女方核型异常，有较高再发风险，不宜再生育。

（4）治疗：

Turner综合征患者一般智力发育正常，治疗目标是改善最终身高、促进生殖器官和第二性征发育、保障身心健康。早期可应用生长激素改善最终身高。12岁左右应用雌激素治疗，患者可获得近乎正常的性发育。自青春期至40岁，可用人工周期替代治疗来促进并维持第二性征。核型为X/XY嵌合体的患者，应行剖腹探查和性腺切除术。患者可因生育力缺乏、身材矮小等造成心理障碍，应重视心理评估与治疗。

二、单基因遗传病

单基因病的症状由一对等位基因单独控制，其传递遵循孟德尔定律，也称孟德尔遗传病。致病基因位于常染色体上，且等位基因呈杂合子时即可表现出遗传症状或致病，称常染色体显性遗传病。致病基因位于常染色体上，基因性状为隐性，等位基因为纯合子时方可发病，称常染色体隐性遗传病。

（一）软骨发育不全

软骨发育不全由软骨内骨化缺陷引起，是最常见的短肢型侏儒症。发病率为1/30 000～1/20 000，无种族差异。患者全身骨骼受累，出生时即可见四肢粗短、躯干长而窄、三叉戟手、面中部发育不良等典型特征。一般智力与体力发育正常，内分泌功能与钙磷代谢正常。

1.遗传基础

编码成纤维细胞生长因子受体3基因（ FGFR3 ）的杂合突变所致，属常染色体显性遗传病，外显率100%，男女患病机会均等。突变使得基因功能增强，干扰生长板内软骨细胞的增殖，导致长骨短缩及其他骨分化异常。约80%的患者为 FGFR3 基因新生突变，且突变频率随父亲年龄增加而增加。

2.遗传咨询与生育指导

（1）对妊娠的影响：

纯合子个体短肢畸形严重，多为死胎，或因呼吸道损害在新生儿期死亡，因此成年患者多为杂合子。患者生殖内分泌和性功能正常。但由于身材矮小，生育适合度下降，临床病例以散发为主。

（2）再发风险：

20%的患者父母至少一方为患者，80%的患者为新生突变，即大多数患者的父母都不是患者。新生突变与父亲高龄（>35岁）有关。

先证者父母若身高正常，其同胞患病概率非常低，但由于父母可能存在生殖腺嵌合，因此先证者同胞患病风险高于群体发病率。先证者父母一方为患者时，其同胞再发风险为50%。

软骨发育不全患者若与身高正常的伴侣婚配，子代再发风险为50%。夫妇双方均为软骨发育不全患者时，子代50%为杂合子患者，25%为纯合子患者。若夫妇双方为两种不同的显性遗传的骨骼发育不良患者，子代25%与母亲患病相同，25%与父亲患病相同，25%正常，25%为复合杂合子。复合杂合子常出现更严重的累加表现。

（3）预防：

父亲高龄是危险因素，适龄婚育是重要的预防措施。生育过软骨发育不全患儿的夫妇应暂缓再次妊娠，进行遗传学检查和优生咨询，植入前遗传学诊断有助于预防患儿出生。围产期筛查发现胎儿生长受限、可疑为软骨发育不全时，应行胎儿染色体检查和 FGFR 基因检测。

（4）治疗：

目前主要是对症治疗。早期针对身材矮小可行生长激素治疗，有通气障碍者行扁桃体或腺样体切除术，适时行外科手术矫正四肢短小、腰椎前凸等骨骼肌肉系统症状。

（二）苯丙酮尿症

苯丙酮尿症又称苯丙氨酸羟化酶缺乏症，是最常见的先天性氨基酸代谢障碍，发病存在种族和地域差异，我国发病率约8.5/10万。特征性临床表现有鼠尿气味尿液、精神发育迟缓、皮肤毛发色泽变浅等。及早发现患儿，控制饮食和对症治疗，可以有效防止智力低下。

1.遗传基础

本病因苯丙氨酸羟化酶基因突变所致，属于常染色体隐性遗传病。突变使得酶活性降低甚至丧失，苯丙氨酸不能正常代谢为酪氨酸，因而在体内过量积聚，同时多巴胺、5-羟色胺、γ-氨基丁酸等重要神经递质缺乏，引起神经系统损伤。苯丙氨酸羟化酶基因突变具有位置多变、类型多样和显著的异质性特点。针对中国苯丙酮尿症患者的基因分析显示，多数患者为两种不同突变组成的复合杂合子，以点突变最常见，南方和北方人群突变类型存在差异。

2.遗传咨询与生育指导

（1）对妊娠的影响：

苯丙酮尿症患者或苯丙氨酸羟化酶突变携带者内分泌正常、性功能正常，受孕力正常。苯丙氨酸羟化酶突变纯合子女性妊娠时，若血中苯丙氨酸持续高水平，可影响胎儿正常发育，导致流产、先天畸形、胎儿智力发育异常等，称为母源性苯丙酮尿症。

（2）再发风险：

苯丙酮尿症为常染色体隐性遗传，发病需纯合或复合杂合突变，因此先证者父母均为杂合子携带者。先证者父母再次生育时，子代发病概率为25%，杂合子携带者的概率为50%，正常概率为25%。先证者配偶为正常非携带者时，其子代均为杂合子携带者；配偶为杂合子携带者时，其子代发病概率为50%，杂合子携带者概率为50%；若配偶也为患者，即携带纯合或复合杂合突变，则子代100%发病。

（3）预防：

主要方法是对新生儿进行苯丙酮尿症筛查。近亲婚配显著增加本病发生风险，应严格避免。夫妇一方有本病家族史或是本病先证者，应行DNA分析，扩大筛查家族内相关成员基因有助于检出杂合子携带者。女性患者在孕前和妊娠期间应严格饮食控制，维持血苯丙氨酸正常水平，避免母源性苯丙酮尿症。

（4）治疗：

本病为遗传代谢病，可通过低苯丙氨酸饮食进行控制，早期治疗效果显著，目标是通过调节饮食确保患儿生长和智能发育正常。天然食物中均有一定量的苯丙氨酸，低蛋白饮食则会导致营养不良，因此应给予患儿低苯丙氨酸水解蛋白。应终生维持治疗，定期检测血苯丙氨酸水平，1岁以内每周1次，1～12岁每2周1次，维持苯丙氨酸浓度在120～360μmol/L。早期治疗可配合使用沙普蝶呤。多吃新鲜蔬菜和水果，禁止高蛋白的荤食、乳类、豆类及其制品。

（三）血友病

血友病是一组以凝血障碍为特点的遗传性出血性疾病，患者主要为男性，女性罕见，发病无明显种族和地域差异。临床特征表现是轻微创伤后易出血，凝血时间延长，重症患者可有全身各部位自发性出血，多在2岁起发病，以关节出血最典型。根据突变影响的凝血因子不同，可分为血友病A和血友病B。血友病A占患者的80%～85%，血友病B占15%～20%。

1.遗传基础

血友病A又称Ⅷ因子缺乏症，是凝血因子Ⅷ的编码基因 F8 缺陷所致。突变使凝血因子Ⅷ功能缺陷或含量不足，导致凝血功能障碍。突变可发生于 F8 基因的所有编码区域，涉及碱基缺失、替换、倒位、插入等多种类型，导致血友病A临床表现高度异质，轻型、中型、中重型患者均可出现。

血友病B又称凝血因子Ⅸ缺乏症，由凝血因子Ⅸ的编码基因 F9 突变所致。突变使得凝血因子Ⅸ水平降低，导致凝血障碍。现已发现 F9 基因突变1 000余种，突变类型多样。

血友病A和血友病B均为X连锁隐性遗传，女性传递，男性发病。

2.遗传咨询与生育指导

（1）对妊娠的影响：

不影响生育力。

（2）再发风险：

根据婚配方式，血友病的遗传方式有4种。①男性血友病患者与正常女性结婚，男性子代正常，女性子代为携带者；②男性患者与女性携带者结婚，男性子代发病概率50%，女性子代为患者和携带者的概率各50%；③男女双方均为患者，其所生子女均为患者；④正常男性与女性携带者结婚，男性子代50%为患者，女性子代50%为携带者。

先证者的母亲约2/3可能为携带者。若母亲外周血没有检测到致病突变，则先证者可能为新发突变，其同胞再发风险与群体发病率相同；先证者母亲也可能为生殖腺嵌合，此时血液中检测不到基因突变，但同胞患病风险增加。

（3）预防：

本病再发风险很高。为避免子代发病，可通过产前诊断鉴定性别，选择生育女孩，并建议女性子代成年后进行致病基因检测，以指导婚育。也可行植入前遗传学诊断，选择健康胚胎进行移植，阻断致病基因传递。

（4）治疗：

目前尚无根治疗法。患者应尽量避免肌内注射、外伤及各种手术，禁服可能影响凝血功能的药物如阿司匹林或其他非甾体类解热镇痛药。有出血或必须手术时，应早期、足量、足疗程使用凝血因子制剂进行替代治疗。预防性替代治疗可以降低出血频率、延缓关节病变，维持正常关节和肌肉功能，是儿童血友病的首选疗法。

三、多基因遗传病

多基因遗传病发病机制复杂，受到遗传因素和环境因素的共同影响，其中遗传因素又涉及多个易感基因的异常改变。多基因病包括多种威胁人类生命健康的慢性病以及一些先天畸形，发病率通常超过1%，也称为常见病，其降低患者生活质量，并可致残、致愚、致死等，已成为当代主要社会负担之一。开展遗传优生咨询是预防多基因病的重要措施。

（一）多基因病的保健与护理特点

传统的优生咨询主要针对染色体病和单基因病，其特点是染色体和基因变异与表型间有相对明确的因果关系，通过筛查和诊断，有针对性地采取干预措施，能取得显著的“优生”效果。与之相比，多基因病的发生受多个基因的影响，难以通过修饰基因达到防病目的；并且，缺陷基因只决定多基因病的遗传易感性，而疾病发生是不良生活方式及环境因素与基因相互作用、长期累积的结果。因此，多基因病的保健与护理重点在于评估疾病的内因风险，通过早期干预，改变不良生活习惯和环境因素，延缓、预防疾病发生，主要功能是“优育”和健康维护。

1.转归和再发风险的异质性

多基因病的风险评估包括患者的转归和亲属发病风险两方面。当前医疗卫生技术已经可以在一段时间内有效控制多数多基因病的发展。但由于易感基因数量、分布，以及外部不良因素的数量、种类、暴露时机与时长等的差异，多基因病的转归存在显著的个体差异。类似地，受群体发病率、家庭中患病个体数量、病情轻重、性别等多种因素影响，多基因病的再发风险在亲属间明显不同。

2.咨询指导具有科学性和综合性

影响多基因病发生发展的因素众多且不断变化，目前对多基因病有关的微效基因和环境因素仍有待更新和深入，因此，多基因病的准确评估和科学指导面临巨大挑战。但是，随着多基因病数学模型和计算机技术的发展、多基因病主基因研究的进展，以及后基因组时代研究成果如组学数据的运用，多基因病再发风险评估趋向更加准确，相应的咨询指导和风险管理也将更具科学性。

多基因病的咨询指导，首先基于遗传易感基因识别高风险人群，然后针对不良环境因素提出个体化健康管理建议，即始于遗传因素，落脚于外因预防，体现了综合性。

3.多基因病需要持续和整合咨询指导

由于多基因病的咨询指导涉及生活习惯、环境因素等多个方面，往往需要多次咨询，才能对疾病预后、再发风险等作出较全面的评估，必要时还要进行随访咨询。此外，在个体的不同生命阶段，环境因素的作用和累加程度往往不同，相应的防控重点也要有所差别，要求持续进行咨询指导。

整合咨询指导有三方面原因。一是多基因病的遗传分析，需要整合基因组学、流行病学、营养学、健康管理等多个学科的知识、技术和资源。二是多基因病种类多样，遗传率各不相同，即使同一疾病的不同个体，环境因素也存在较大差异。建立和完善多基因病遗传咨询指导的基本模式、技术规范与质量标准，需要系统整合和创新。三是多基因病不仅涉及有家族史的人群，还包括患病、亚健康及健康人群在内的几乎所有人群，需要整合多部门的力量和智慧，开展全民健康科学普及与教育。

（二）多基因病的遗传咨询与生育指导

1.神经管缺陷

正常情况下，神经板在孕18天形成，神经管在孕4周关闭。在遗传或外界因素影响下，神经管闭合障碍，则导致开放性神经管畸形，若神经管顶部不闭合即形成无脑畸形。神经管缺陷主要包括无脑儿、脊柱裂、脑膨出3种类型，发病率存在国家和地区差异，我国北方地区发病率较高，为0.1%～0.2%，男女之比为1:1.3。90%以上的病例为散发，能确定发病原因的神经管缺陷低于20%。

（1）对妊娠的影响：

高分辨超声可检出大部分神经管缺陷。羊水甲胎蛋白和乙酰胆碱酯酶测定，结合超声图像，可以100%诊断无脑畸形和95%脊柱裂。神经管畸形怀疑与染色体畸变有关时，可取羊水细胞或绒毛细胞进行染色体分析。

（2）再发风险：

为0.1%～1.9%。再发风险与地域、同一家庭内患者数量、先证者的亲缘关系等有关，但与疾病的严重程度无关。

（3）预防：

叶酸缺乏是神经管缺陷发生的重要原因，孕前3个月及孕后12周增补叶酸可有效预防神经管畸形。育龄女性备孕期间应每天服用叶酸0.4mg，有神经管缺陷家族史者每日服用4.0mg，同时补充维生素B ₁₂ 。孕早期女性还应避免接触有害物质，加强营养，避免病毒感染、被动吸烟及高龄生育等。

（4）治疗：

对于成活患者，可考虑手术修复神经管缺陷、药物治疗脑积水，并采取措施控制感染、促进生长发育。除隐性脊柱裂外，神经管缺陷一般病情较重，患者存活率不高，体质较差，应注意做好患者及家属的心理疏导。

2.唇腭裂

是最常见的出生缺陷之一，由胚胎时期间充质发育受阻所致，在我国发病率约1.82%。唇腭裂可分为非综合征型和综合征型，前者是指单发的唇裂、腭裂或唇腭裂，后者是指伴有全身其他组织器官畸形的唇腭裂。唇腭裂患儿除面部畸形外，还可有语言、吮吸、吞咽、呼吸、听力等功能障碍及心理问题。

（1）对妊娠的影响：

唇腭裂不影响患者生育力。孕期可通过超声进行早期筛查，判断唇腭裂类型及有无其他器官畸形。胎儿磁共振有补充诊断作用。

（2）再发风险：

散发病例的再发风险与唇腭裂类型、严重程度、性别及家族中患者数目、亲缘关系密切程度有关。唇腭裂先证者同胞的再发风险在双侧唇裂伴腭裂者最高（5.7%～8%），单侧唇裂伴腭裂者次之（3.3%～4.2%），单纯单侧唇裂最低（1.6%～2.5%）。部分综合征型唇腭裂被证实为单基因遗传病，其再发风险按遗传类型确定。

（3）预防：

胚胎45天左右，外鼻窦和上颌窦在中线融合，形成胎儿唇部。为防止唇腭裂发生，孕早期用药需谨慎，忌烟酒。育龄女性应在孕前3个月开始增补叶酸，持续至孕后3月。妊娠呕吐严重者及时补充维生素A、维生素B及泛酸等。

（4）治疗：

包括手术修复唇腭裂、腭裂语音评估与治疗，以及患者的心理疏导与治疗。建议唇腭裂患者及其父母行遗传学检查，评估再发风险，必要时行产前诊断。

3.糖尿病

是一组以血糖水平升高为特征的代谢性疾病，由胰岛素分泌（胰岛素缺乏）和/或功能缺陷（胰岛素抵抗）引起，其发病受遗传、环境和生活习惯影响，呈家族聚集现象，约50%患者有家族史。常见糖尿病可分为两型：1型糖尿病，也称胰岛素依赖型糖尿病，由自身免疫介导胰岛B细胞破坏、胰岛素分泌绝对缺乏所致，发病早，起病急；2型糖尿病，又称成年发病型糖尿病，多从胰岛素抵抗发展而来，起病缓慢，常见于肥胖人群。

（1）对妊娠的影响：

胰岛素在临床广泛应用以来，糖尿病女性的妊娠结局显著改善，但流产、新生儿出生体重过高、早产等风险仍高于普通人群。

（2）再发风险：

1型糖尿病一级亲属发病风险达10%，幼年型遗传度为70%～80%，成年型遗传度为40%。夫妇之一患有2型糖尿病，子女发病风险为40%；双亲均患病时，子女发病风险增至70%。妊娠期糖尿病女性将来罹患糖尿病的风险显著高于普通人群，其子代的糖尿病风险也高于正常对照儿童。部分糖尿病亚型如青少年中的成年发作型糖尿病属于常染色体显性遗传的单基因病，子代发病概率为50%。

（3）预防和治疗：

糖尿病与生活方式关系密切，其预防和一线治疗方案均为健康生活方式。控制饮食，规律运动，保持理想体重，糖尿病患者学会自我监测血糖，能有效减少糖尿病并发症。

四、不良孕产史

（一）死胎、死产

死胎是指妊娠20周后胎儿在子宫内死亡。妊娠28周以后胎儿在分娩过程中死亡，称为死产。造成胎儿死亡的原因主要有感染、畸形、胎儿生长受限、胎盘早期剥离，超过1/4的死胎死产未能找到确切原因。

1.对妊娠的影响

取决于胎儿死亡原因。脐带因素、感染、多胎妊娠所致的胎儿死亡通常不会复发，与遗传因素有关者再发风险增加。

2.再发风险

发生过死胎的女性再次妊娠，胎儿死亡概率达22.7%。染色体非整倍体异常者再发风险约1%，胎盘功能不足者也易再发。母亲慢性疾病，如高血压、糖尿病，均增加再次妊娠时胎儿死亡风险。

3.预防和治疗

孕前进行优生健康检查，积极治疗感染及各种慢性疾病。再次妊娠后，孕期及早筛查排除畸形，监测胎儿生长发育和胎盘功能。

（二）自然流产

早期自然流产者，50%～60%与胚胎染色体异常有关。晚期自然流产常与宫颈功能不全等解剖因素有关。连续发生两次及以上自然流产者，称为复发性流产，再发风险较高。

1.对妊娠的影响

复发流产可能引发宫腔、盆腔感染，导致继发性不孕。复发流产者再次妊娠，再次发生自然流产的风险显著升高。

2.再发风险

与既往自然流产次数有关。有1次自然流产者再发风险为13%～17%，3次者再发风险增至70%～80%。

3.预防和治疗

复发流产病因复杂，再次妊娠前应进行病因筛查和针对性治疗。染色体异常的夫妇应接受遗传优生咨询指导，必要时进行产前诊断。 SnJH1eFCHoHLWcHcwPaL63JXmA2HpmN2Ugf/dmJBd3BGLfkIf4f/0KkRvuRXcMZK