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临床试验的目的是客观评价临床处理（例如治疗药物）的有效性和安全性。在试验药物与结局的因果推断过程中，最理想的状况是知晓如下情况：①受试者如果服用试验药物会发生什么情况；②同样的受试者同一时空下如果未服用试验药物会发生什么情况。然而这种反事实（counterfactual）状况在实践中行不通。设计临床试验时，选择对照是一个关键性的决定。设置对照组的主要目的是可以将试验治疗给患者带来的结果（如症状、体征或其他发病情况的变化）与其他因素（如疾病的自然进展、观察者或者患者的期望或其他治疗措施）造成的结果区分开来。常识告诉我们没有比较就难以鉴别优劣，为了阐明一个新药的有效性和安全性，设置两个组进行比较，一个组为服用试验药物的试验组，同一时空下还需设置一个未服用该试验药物（服用安慰剂或其他药物）的对照组。比较研究是临床试验所采用的重要方法，设立具有可供比较的对照组能相对明确地评价一种药物或治疗方法的效果。
试验中之所以设立对照，是由于各种治疗方法的效果随着所选受试者、治疗季节等各种因素的影响而不同，若无对照很难鉴别试验药物的真实效果。例如，对于新出现的一种治疗方法，有些医生会在一些受试者身上进行试验，但没有直接与使用常规治疗方法或用安慰剂的受试者进行比较，为了使新疗法表现出它的效果，可能会选择不太严重的受试者，与一般受试者相比较这种有选择的受试者通常会表现出较好的疗效。同时，人们常常会强调那些疗效好的例子，有时甚至有些夸大，而对于疗效差的那些受试者，则强调他们是病情太重的难治病例而不予报道。鸡血疗法、卤碱疗法、紫草根预防麻疹等既往事例都说明了这样一个问题。例如，Moertel和Reitemeier在1969年报道了同样是用5-FU快速注射治疗晚期肠癌病例的20项不同的Ⅱ期临床试验的结果，有效率为8%～85%，其波动较大的一个最可能原因是受试者的选择。虽然所有的受试者都患有晚期结肠直肠癌，但不同试验的受试者在治疗前病情的发展程度不同，有些试验对象是经反复治疗的晚期病例，有些则是发现晚期肿瘤便立即应用新疗法的病例。其他原因可能是对好转的判断标准不同，尤其是产生不良反应时继续用药的标准不同。这一资料充分说明了没有同样的病例作对照的比较，很难判断药物的确切疗效。甚至，一些化验结果，在不同条件下也会不同。另外，有些疾病有自愈倾向，如感冒，若无对照就无法评定新药的疗效。有些疾病有持续恶化倾向，如多发性硬化症，若不设对照而仅仅依据治疗后与基线前后比较将会抹杀新治疗方法的作用。有些疾病的病情随季节和地区不同而不同，如慢性支气管炎，冬天治到夏天则容易出现较好“疗效”，夏天治到冬天则常常疗效不明显，如果没有一组同时进行治疗的平行对照组，就很难判定其确切效果。
对照可以采用盲法（参见本章第二节），也可以是非盲的；可以是平行对照，也可以是交叉对照。平行对照在临床试验中最常见，系指将来自同一总体的受试者，随机地分成 K 个处理组，各处理组不但在试验前同质，即受试者基本情况相近或相似，而且在试验进行中除了所施加的处理不相同外，其他条件均需保持一致，从而判断受试者治疗前后的变化（如症状、体征、死亡、复发、疗效、不良反应等）仅由试验药物引起，而不是来自其他原因（如病情的自然发展过程或受试者机体内环境的变化）。如果两组受试者条件不一致，就会造成偏倚，影响到分析和结果的解释，所估计的处理效应会偏离真正的效应值。交叉对照指同一个受试者在不同的时期，给予不同的处理，而每个时期都经历清洗期，以保持给予不同处理前受试者保持基本相同的状态。交叉自身对照常用于生物等效性研究。
临床试验中的对照组设置通常有下列五大类型，即安慰剂对照、无治疗对照、阳性对照、剂量-反应对照和外部对照（包括历史对照）。没有一种对照类型能通用于各种不同的临床试验，需视具体情况尤其是试验目标而选择合适的对照。同一个临床试验可以采用1个或多个类型的对照组形式。
安慰剂是一种伪药物（dummy medication），其剂型、大小、颜色、重量、气味、口味等都与试验药尽可能保持一致，但不含有试验药物的有效成分。
安慰剂对照试验中，受试者被随机分配到试验治疗组或外表完全相同的不含试验药物的安慰剂组。这类试验常常是双盲试验，设置安慰剂对照的目的在于控制“安慰剂”效应（placebo effect），克服研究者、受试者、参与评价疗效和安全性的工作人员等由于心理期望等因素，在诊断、报告和测量评估时所引起的信息偏倚。例如，即使治疗对患者病情没有作用，但由于对疾病采取了措施，患者对疾病的态度，甚至疾病本身都可能有所改善。疗效判断时需要区分是由于该药治疗有效，还是仅仅由于“进行了治疗”这样一种行为带来的效果。有文献报道，安慰剂对一些精神疾病，甚至高血压有“疗效”，口服药物临床试验中尤其需要控制安慰剂效应。安慰剂有助于避免对照组受试者产生与试验组受试者不同的心理作用，同时在双盲试验时也可使研究者对待受试者态度相同。
安慰剂对照由于消除了疾病自发改变（如疾病的自然进展变化）、受试者或者研究者的心理因素以及参与试验评价人员主观因素等的影响，试验药物和安慰剂之间的差别能够直接度量在试验条件下，分离出由于试验药物所引起的真正的效应。安慰剂对照与盲法结合还可以有效降低受试者以及研究者的主观期望效应和评价偏倚。对于一些创新药物的研发，由于市面上没有有效药物，为了验证试验药物的真实有效，可以选择安慰剂对照，此时应当通过优效性检验进行药物有效性的评价；而在进行安全性评价时，可以区分是由于试验药物还是潜在疾病引起的不良事件。安慰剂对照的缺点：①主要在于伦理方面，当一个临床试验所研究的适应证尚没有一个证实有效的治疗方式时，使用安慰剂对照，并不存在伦理问题；但是，如果已经存在有效的药物，而该药物已经给受试者带来一定的益处（如已能防止对患者的损害，已能减少死亡，减少复发等），这时再用安慰剂对照就存在伦理问题，一般不予采用，除非因为说服力及科学方法的因素，必须使用安慰剂以确认治疗的疗效及安全性。②受试者或者研究者常常因为会延误病情、延误治疗而不愿使用安慰剂对照，因此当使用安慰剂对照比起现有常规疗法不会延误病情治疗、不会有严重或不可逆伤害的危险时，才是合适的对照选择。对于新药的安慰剂对照试验是否被受试者和研究者所接受，应当由研究者、患者、伦理委员会等相关成员共同讨论后做出判断。
当然，设置安慰剂对照并不意味着对照组就没有任何处理。当一种标准治疗（standard therapy）已经被证实能够降低死亡率、复发率等，受试者肯定能获益，从而不能中断，只能继续保持。此时安慰剂对照试验的方案设计为：所有受试者都接受这种标准治疗方法，在此基础上试验组接受试验药物，对照组接受安慰剂，这种研究称为加载（add-on）研究。虽然addon研究所表达的疗效和安全性是一种联合疗法（combination therapy）的结果，但是当试验药物与标准疗法具有完全不同的药理机制（pharmacologic mechanism）时，add-on研究是可行的。
无治疗对照，或称空白对照，是指对照组不施加任何处理措施。这种设计和安慰剂对照试验的主要区别是治疗分配对受试者和研究者都是公开的。由于通常是非盲的，容易引起试验组和对照组受试者的心理差异及护理与观察上的区别对待，从而可能影响到试验结果的正确评价，因此在临床试验中很少采用。采用无治疗对照时，尽可能让试验相关过程，如入选受试者、疗效评价者以及统计分析人员等都处于“盲态”，隐藏受试者所在分组信息。
空白对照适用情况主要有：①由于处理手段非常特殊，安慰剂盲法试验无法执行，或者执行起来极为困难，例如试验组为放射治疗、外科手术等；②试验药的不良反应非常特殊，以至于无法使研究者处于盲态。这时使用安慰剂对照不如采用空白对照。当然，无治疗对照同样要认真考虑伦理问题，且要有良好的试验设计和严格的质量控制过程。
临床实践中往往要在不同治疗方式中进行选择。在阳性对照试验中，受试者被随机分配到试验治疗组或阳性对照组。阳性对照通常以公认有效的药物或现有的标准方法、常规方法作为对照。试验药与阳性对照药物之间的比较需要在相同条件下进行，阳性对照药物使用的剂量、给药方案必须是该药最优剂量和最优方案，否则会导致错误的结论。这种试验通常是双盲的，然而也有时候并不可能做到双盲。例如，许多肿瘤学研究中，因为存在不同的给药方案、给药途径和不同毒性，因此无法实现双盲。
阳性对照试验有两种不同的研究目的：一是显示试验治疗的有效性与阳性对照一样（等效），或是试验治疗的有效性比阳性对照差，但差值在临床接受的范围内（非劣效）；二是显示试验治疗的有效性优于阳性对照（优效）。除此之外，阳性对照还可以用于比较以两种治疗的有效性和/或安全性为主要目的的研究。无论哪种目的，试验是否能区分有效、低效以及无效的治疗都是关键问题。确定对照组用安慰剂还是用一种标准药物的基本原则是：若有一种已经肯定了疗效的标准药物，则仅仅给受试者以安慰剂是不符合伦理要求的。问题是需要理清“疗效肯定”的药物是否经过符合GCP要求的临床试验验证。例如，优效性试验中参与人员在试验过程中往往非常认真，担心不能揭示组间差异。而如果设计是非劣效或等效性试验，研究者会认为受试者不管划入试验药物组还是对照药物组，接受的都是有效药物，评价趋同，由此常常人为地缩小两药之间的疗效差别。此时，尽管结果表明试验药等效或非劣效于阳性对照药，但此结果并不足以说明试验药物有效，例如当所选阳性对照药本身实际上无效时。从试验设计的灵敏度来看，这时可以增加一个安慰剂对照以明确试验药物是否有效，即构成包括试验药组、阳性对照药组、安慰剂组三组的试验，称为三臂试验（three-arm trial）。当试验药和阳性对照药检验结果为非劣效或者优效，并能检验出试验药和安慰剂的差别，这时结论非常明确。当检不出试验药和安慰对照的差异时，这时有两种可能：①试验药无效；②试验设计的检验效能（power）太低不足以发现两者之间的差别。而阳性对照药物的加入就能区分上述两种可能。
随机化的、固定剂量的剂量-反应试验中，将试验药物设计成几个剂量，而受试者随机地分入其中一个剂量组中，随后观察结果。当然，不同服药方式，如一天一次与一天两次相比等也可以归为此类。受试者可能一开始接受固定剂量，或逐渐增加到这一剂量，最终要进行的组间比较都是在最终的剂量之上的。剂量-反应试验应尽量做到双盲试验。
剂量-反应对照主要用于研究剂量和疗效/不良反应的关系，或者仅用于说明疗效。剂量反应对照有助于回答给药方案中采用的剂量是否合适。通过剂量组间的比较，以及同安慰剂组的比较能够获取不同剂量的疗效变化。当两个剂量组疗效差异有统计学意义时，应选用疗效较好的且安全性好的剂量组；如果差异无统计学意义时，往往需要结合描述性的数据结果或其他安全性数据等来确定剂量。获得最优剂量（optimal-dose）或其范围常常是剂量反应对照的目的之一。
剂量反应对照可以包括安慰剂对照即零剂量（zero-dose）和/或阳性对照（1个或多个剂量组）。在浓度控制试验中，治疗组的剂量被滴定到数种固定的浓度窗，这种类型的试验在概念上类似于固定剂量-反应试验。而在给药方案试验中，受试者被随机分配到两个或多个给药方案组中。
包括安慰剂的剂量反应研究的优点在于：①当所有的剂量组都有相同疗效时，不能断定它们是同为有效还是同为无效，借助于与安慰剂组的比较就能回答这一问题；②安慰剂组会给出效应绝对大小的估计值，即使当各剂量组样本量不大时，这个估计值虽不精确但非常有用；③一般来说，药物与安慰剂疗效的差别会大于剂量组内部的差别，所以就可能以一个较小的样本提供更多信息。
外部对照（包括历史对照）是将接受试验治疗的一组对象与本研究之外的个体数据进行比较。一般情况下，临床试验的对照组是与试验组处于同一时空、条件相同的一组受试者，两者来自相同的受试者总体。而外部对照的受试者可以是早期接受过治疗的一组患者（即历史对照），也可以是同一时间不同环境治疗的一组患者。外部对照不能采用随机化控制偏倚，在受试者选择和试验条件等各个方面有所不同，因此结果不够可靠，只适用于一些特殊目的或特殊情况。如某些医疗器械的研究因无法采用同期平行对照，常采用外部对照。