第三节
非劣效性试验

一、非劣效性试验的概念

检验一种药物是否不劣于另一种药物的试验，称为非劣效性试验。非劣效性试验设计要求阳性对照药物应具有较稳定的有效性，一般用于有客观疗效指标的临床试验中（如抗菌药物的临床终点、心血管治疗中的主要不良心血管事件、肿瘤治疗中死亡或进展事件、2型糖尿病降糖治疗中的糖化血红蛋白等）。

非劣效性试验的原假设为试验药总体疗效比对照药的总体疗效要差，且两药总体疗效之差大于或等于Δ；而备择假设为试验药总体疗效比对照药的总体疗效要好，或者试验药总体疗效虽然比对照药差，但两药总体疗效之差不大于Δ（即差值在临床可接受的范围内）。Δ为非劣效界值。拒绝了原假设即可得出试验药比对照药非劣效的结论。

以两种药物有效率比较为例，非劣效性试验的检验假设可表述为：

H ₀ : π _T - π _C ≤-Δ（试验药劣于对照药）

H ₁ : π _T - π _C >-Δ（试验药非劣于对照药）

非劣效界值Δ的确定是设计的关键，需要由主要研究者和生物统计学专业人员共同制定，并由主要研究者从临床角度确定。非劣效界值Δ应不超过临床上能接受的最大差别范围，且应当小于阳性对照药物对安慰剂的有效性试验所观察到的差异（如果已知）。Δ的确定一般采用两步法，先保守估计出阳性对照的绝对疗效 M ₁ ，再根据 M ₁ 确定出 M ₂ 即Δ。 M ₁ 的确定采用综合分析法，其中最常用的是荟萃分析构建置信区间法。在荟萃分析中，当历史资料间同质性较好时可采用固定效应模型，否则需采用随机效应模型以考虑试验间的变异对阳性对照效应估计的影响。根据模型计算出（ C - P ）即（阳性对照-安慰剂）的双侧95%置信区间下限 C _L 。这个下限必须大于0，否则不能视其为阳性对照。考虑到疗效一致性的问题或者历史数据的质量，一般取 M ₁ < C _L 。获得 M ₁ 后，非劣效界值取Δ= M ₂ = f × M ₁ 。临床试验中一般取0.2≤ f ≤0.5，例如在心血管病药物的非劣效性试验中常取 f =0.5。 f 值越接近0时，如果仍能得出非劣效的结论，说明试验药疗效与阳性对照药疗效越相近。不过 f 值取的太小会使得试验所需样本量大到试验无法进行。如果没有历史资料可供借鉴，也可采用目标值法确定Δ，如Δ取阳性对照药疗效的10%～15%。阳性对照药的疗效可根据文献报道或有目的的医学调查所得，这种调查应委托独立调查机构执行。在抗菌药物临床试验中，由于阳性对照药的疗效公认且较高，非劣效设计时，一般直接取Δ=10%～15%。

非劣效性试验的检验公式与带有Δ的临床优效性检验公式类似，对于临床优效性检验， H ₀ : π _T - π _C ≤Δ，而对于非劣效性试验 H ₀ : π _T - π _C ≤-Δ。从形式上看，两个 H ₀ 的定义均是 π _T - π _C 小于一个数值，只不过是正负的区别。所以对于非劣效性试验，两样本率比较和两样本均数比较的统计推断如下。

二、两样本率比较的非劣效性试验

在非劣效试验中，使用的是单侧检验，只有当试验药疗效与对照药疗效相差大于-Δ时，才能拒绝原假设，得出试验药非劣于对照药的结论，称为非劣效。同优效性检验一样， α 常取单侧0.025，即当 α =0.025时，用 u _α =1.96作为临界值。如果根据样本信息计算出来的 u 值大于临界值1.96，则拒绝 H ₀ ，接受 H ₁ ，认为试验药非劣效于对照药。

在非劣效试验中，使用的是单侧检验，只有当试验药疗效与对照药疗效相差大于-Δ时，才能拒绝原假设，得出试验药非劣于对照药的结论，称为非劣效。同优效性检验一样， α 常取单侧0.025，即当 α =0.025时，用 u _α =1.96作为临界值。如果根据样本信息计算出来的 u 值大于临界值1.96，则拒绝 H ₀ ，接受 H ₁ ，认为试验药非劣效于对照药。

对于两样本率比较的非劣效性试验，按单侧100（1- α ）%的置信度，计算 π _T - π _C 的单侧置信区间下限 C _L ，如下：

若（ C _L ，∞）完全在（-Δ，∞）范围内，即 C _L >-Δ，可以得出非劣效的结论。例如，根据某资料计算出试验组与对照组两组率差的单侧97.5%的置信区间为（-12%，∞），而预先规定的非劣效性界值为10%，该区间没有完全落在（-10%，∞）内，不能得出试验组非劣于对照组的结论。

三、两样本均数比较的非劣效性试验

使用单侧检验，当 t 值大于 时，差异有统计学意义，拒绝原假设，得出试验药非劣于对照药的结论。

使用单侧检验，当 t 值大于 时，差异有统计学意义，拒绝原假设，得出试验药非劣于对照药的结论。

对于两样本均数比较的非劣效性试验，按单侧100（1- α ）%的置信度，计算 µ _T - µ _C 的单侧置信区间下限 C _L ，如下：

若（ C _L ，∞）完全在（-Δ，∞）范围内，即 C _L >-Δ，可以得出非劣效的结论。

例4-4　有6项临床试验，阳性对照药组与试验药组疗效之差的双侧95%置信区间结果如图4-4，疗效指标为高优指标。 M ₁ 为借助荟萃分析法而确定的阳性对照药扣去了安慰剂效应的绝对疗效的保守估计，Δ为非劣效性界值。从图中可以看出，研究1、4、5、6中两组疗效之差置信区间上限小于 M ₁ ，提示试验药优于安慰剂，但只有研究4、5中两组疗效之差置信区间上限小于Δ，提示试验药非劣效于阳性对照药，只有研究5提示试验药统计优效于对照药（注意：本例列出的是对照组-试验组的置信区间，所以根据置信区间上限与Δ判断）。