第三节
交叉设计

交叉设计（cross-over design）是一种特殊的自身对照设计，是将自身比较和组间比较设计思路综合应用的一种设计方法，使每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接受指定的处理（试验药或对照药）。最简单的交叉设计是两种药物两个阶段的形式，又称2×2交叉设计，对每个受试者安排两个试验阶段，分别接受A、B两种试验用药物，而第一阶段接受何种试验用药物是随机确定的，第二阶段必须接受与第一阶段不同的另一种试验用药物。因此，每个受试者接受的药物可能是先A后B（AB顺序），也可能是先B后A（BA顺序），故这种试验又简记为AB/BA交叉试验。多种药物多个阶段的交叉设计也是经常用到的，例如：3处理3阶段交叉设计，即3种处理（A、B、C）、3个阶段、6种顺序（ABC/BCA/CAB/ACB/CBA/BAC）的交叉设计。

交叉设计方法可以控制个体间的差异，将个体的差异从处理比较中分离出来，能同时研究处理效应、阶段效应和延滞效应，效率较高，节省受试者，在伦理上与经济上也是有利的。所谓的处理效应是指A、B两种处理效果的差别。阶段效应是指受试者的基本情况和对药物的反应在前后两个阶段的差别。如A处理与B处理的效应在先用A处理的受试者与先用B处理的受试者不同即存在阶段效应。延滞效应是指先用的药物在用后一种药物时仍有的作用，即前一阶段处理的效应延续到后一阶段而对后一阶段处理效应产生“污染”的效应。前一阶段试验后需安排足够长的清洗期或有效的清洗手段，以消除其延滞效应。清洗期是指两个治疗阶段之间的间歇期，其目的是使前一个给药阶段的治疗作用不会带入下一个阶段。合适的清洗期必须足够长，以便将影响临床疗效的任何相关变化恢复到基线。如果治疗阶段间的清洗期太短，那么在上一阶段结束后，药物的作用可能持续存在，从而影响到下一阶段治疗药物疗效的判断。采用交叉设计时应考虑延滞效应对试验数据分析评价的影响。2×2交叉设计难以区分延滞效应与时期-药物的交互作用。如需进一步分析和评价延滞效应，则可考虑采用2个处理多个阶段的交叉设计（例如：2处理4阶段的ABBA/BAAB交叉设计）。

例3-3　为评价两种降压药物A、B的作用，进行多中心随机双盲交叉设计临床试验，其设计格式如图3-3。

交叉设计也有其弊端。在交叉设计临床试验中，同一个受试者需要接受多种处理和经历多个清洗期，从而使研究周期过长，受试者可能无法坚持到底而退出试验。当受试者的状态发生根本变化时，如死亡、治愈等，后续阶段的处理也将无法进行从而中断试验。一旦受试者在某个阶段退出试验，就会造成该阶段及其以后的数据缺失，增加统计分析的困难。另外，交叉设计不适宜有自愈倾向或者病程较短的疾病的治疗研究。

鉴于交叉设计的特点，在以下临床试验中可采用交叉设计：①可获得疗效和安全性的客观测量和可解释的数据；②慢性疾病如高血压的研究；③半衰期相对较短的药物研究；④考虑相对较短的治疗时间；⑤设立基线和清洗期是可行的；⑥具有足够数量的受试者检测延滞效应，并有充分的把握度可以补偿预期的脱落病例，或者其他研究信息已经排除了延滞效应的存在。

交叉设计试验统计分析的一般内容为：①不考虑阶段效应，检验处理效应；②扣除阶段效应后，检验处理效应；③检验阶段效应；④检验延滞效应；⑤扣除协变量影响后的检验。 jBwIihdEMLV4K53fCT1dF+9hawYKepXBlZrz0qdvoXzHFBJQ1vVunst5gChnjdIM