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固有免疫是生物体在长期种系进化过程中形成的天然免疫防御体系。机体对支原体的固有免疫主要由组织屏障、固有免疫分子和固有免疫细胞组成。
支原体多感染人或动物的黏膜上皮细胞。皮肤及其附属成分组成的屏障是机体抵御支原体入侵的第一道防线。呼吸道黏膜上皮细胞纤毛摆动、呼吸道和泌尿生殖道黏膜表面分泌液的黏附或冲洗作用，均可清除黏膜表面的支原体。皮肤和黏膜分泌物中含有多种物质可杀伤清除支原体，如皮脂腺分泌物中的不饱和脂肪酸、胃液中的胃酸、多种分泌物中的溶菌酶、抗菌肽和乳铁蛋白等，均有助于清除黏膜表面的支原体。寄居在皮肤和黏膜表面的正常菌群可通过竞争结合上皮细胞、竞争吸收营养物质和分泌杀菌、抑菌物质等方式抵御支原体的感染。
支原体突破皮肤黏膜屏障及局部固有免疫细胞和分子防御体系进入血液循环时，体内血脑屏障或血胎屏障可阻止支原体进入中枢神经系统或胎儿体内。
由软脑膜、脉络丛毛细血管壁和毛细血管壁外覆盖的星形胶质细胞组成，可阻挡血液中的支原体进入脑组织。肺炎支原体感染可侵入中枢神经系统，目前已发现许多神经系统疾病与肺炎支原体感染有关，如无菌性脑膜炎、脑膜脑炎、横断性脊髓炎、周围性神经炎、格林-巴利综合征、脑梗死等。国内外不完全资料显示，肺炎支原体感染引起中枢神经系统疾病的发病率为2.6%～4.8%，也有报道显示仅0.1%患者出现神经系统症状，而在住院的肺炎支原体感染患儿中则可达到7%。肺炎支原体感染最常引起的中枢神经系统症状是脑炎，13%的儿童脑炎由肺炎支原体感染所致，成人脑炎肺炎支原体感染占7%。
由母亲子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞组成，可防止母体内支原体等病原体进入胎儿体内。妊娠早期血胎屏障发育不完善，孕妇若感染解脲脲原体、人型支原体和生殖支原体，这些支原体可通过胎盘屏障引起宫内感染，导致胎膜早破、低体重儿等。
支原体无细胞壁，缺乏类似于脂多糖、肽聚糖和脂磷壁酸等病原相关分子模式（pathogenassociated molecular patterns, PAMPs），其主要通过细胞膜上的脂蛋白或脂质与宿主细胞发生相互作用。德国学者Quentmeier等从发酵支原体中分离出一种高分子量蛋白，因其能激活巨噬细胞，故命名为巨噬细胞活化脂肽-2（macrophage-activating lipopeptide-2, MALP-2）。肺炎支原体、生殖支原体、猪鼻支原体、唾液支原体和鸡毒支原体等均含有结构与MALP-2类似的二酰基脂蛋白，即其N端含有一个保守的脂质-半胱氨酸结构，其中S-甘油基半胱氨酸以酯键与3条脂肪酸链结合。Kurokawa等使用脂蛋白脂肪酶-质谱法分析了某些肺炎支原体脂蛋白的详细结构，并且证明了三酰基脂蛋白的存在（MPN052和MPN415），而后在生殖支原体、鸡毒支原体和支原体丝状亚种中也发现了类似的三酰基脂蛋白。
Toll样受体（Toll like receptor, TLR）是一种模式识别受体，它在早期固有免疫系统识别入侵的病原微生物以及宿主炎症反应中发挥关键作用。在已经报道的11种TLR家族成员中, TLR2是识别脂蛋白的主要受体，它主要识别S-甘油二酯-半胱氨酸中的二酰基和三酰基脂蛋白。TLR2不能单独识别二酰基脂蛋白，它通常需要其他TLR的参与。如TLR2与TLR1形成异二聚体后，通过TLR1中的疏水结构域识别三酰基脂蛋白半胱氨酸氨基上的第3条酰基链, TLR2与TLR6共同作用识别二酰基脂蛋白。此外支原体细胞膜中的膜脂质可能是TLR4的配体，脂质与TLR4结合后可激活巨噬细胞。
上皮细胞是支原体感染的主要靶细胞。支原体感染可诱导支气管上皮细胞、阴道和宫颈上皮细胞分泌IL-8等趋化性细胞因子和前炎症细胞因子产生。
单核细胞由骨髓粒细胞/巨噬细胞前体分化而成，在血液停留12～24小时后，在趋化因子作用下迁移至组织器官并分化发育为巨噬细胞。巨噬细胞可识别、吞噬和杀伤清除支原体、诱导炎症反应和加工提呈抗原引发适应性免疫应答。
巨噬细胞通过表面的TLR和调理性受体识别结合支原体后，通过吞噬和受体介导的内吞将支原体摄入胞内，通过氧依赖性杀菌系统和氧非依赖性杀菌系统杀伤清除支原体。
支原体感染部位产生的IL-8等趋化因子可募集并活化巨噬细胞，活化的巨噬细胞可通过多条信号通路，分泌促炎细胞因子或其他炎症介质，参与和促进炎症反应。此外支原体亦可抑制炎症反应，以减少炎症反应对其的杀伤清除。
（1）促进炎症反应
1）NF-κB和AP-1通路：
支原体脂蛋白被TLR2和TLR6（或TLR1）通过其胞外亮氨酸重复序列区域识别后，可诱导形成TLR2/6或TLR1/2异二聚体，并通过其TIR（toll-IL-1 receptor）结构域募集接头分子Mal和MyD88与之结合，随后MyD88通过其死亡结构域与丝/苏氨酸蛋白激酶IRAK相互作用，导致IRAK发生自身磷酸化而激活泛素连接肿瘤坏死因子受体相关因子-6（tumor necrosis factor receptor-associated factor 6, TRAF6）。TRAF6随后与转化生长因子-β活化激酶及TAK1结合蛋白TAB1/2形成复合物，最后激活核因子κB（nuclear factor κB, NF-κB）。此外, TRAF6还可与中介分子Toll途径进化保守信号介导因子（evolutionarily conserved intermediate in Toll pathways, ECSIT）相互作用，再依次激活丝裂原蛋白激酶和激活蛋白-1（activator protein 1, AP-1）, NF-κB和AP-1发生核转位后可激活促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α和IL-6）的表达，促进单核趋化蛋白-1（MCP-1/CCL2）、巨噬细胞炎症蛋白1α（MIP-1α/CCL3）和巨噬细胞炎症蛋白1β（MIP-1β/CCL3）等细胞因子分泌以及诱导性一氧化氮合酶和环氧化酶、活性氧（ROS）和一氧化氮等的产生而参与炎症反应。
2）自噬途径：
自噬是一种细胞反应，它以在细胞液中形成双膜结构隔离区为特征，在营养缺乏、细胞死亡、清除受损细胞器以及神经退行性病变中发挥重要作用。自噬在固有免疫系统中既可发挥负向调控炎症的作用，也能促进炎症反应发生。Shimizu等发现肺炎支原体脂质与TLR4结合后，可促进巨噬细胞分泌促炎细胞因子，且ABC-转运体（MPN333）和F0F1 ATP合成酶亚基ε（MPN597）可能在TLR4/自噬途径中发挥重要作用。
3）激活炎症小体：
炎症小体是一种细胞内受体，它可感受胞内多种信号，如细菌毒素、病原相关分子模式、损伤相关分子模式（damageassociated molecular patterns, DAMPs）以及活性氧等。支原体的脂蛋白，如人型支原体的MHO_4720可激活树突状细胞炎症小体产生IL-23，而IL-23的表达可诱导IL-17等细胞因子的表达。肺炎支原体产生的社区获得性呼吸窘迫综合毒素（CARDS）亦可激活炎症小体，产生相关病理学改变并且切割促炎细胞因子前体，通过caspase-1或者caspase-11促进IL-1β和IL-18的成熟并释放, IL-1β又可以活化NF-κB依赖性途径从而放大炎症反应。此外, Shimizu等发现肺炎支原体能够诱导宿主细胞释放ATP，后者可通过P2X7受体活化炎症小体，最终诱导分泌IL-1β。
（2）抑制炎症反应：
除诱导炎症反应外，支原体亦可通过TLR2/6和TLR2/1受体激活核转录因子NF-E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2 related factor2, Nrf2），后者能激活血红素氧合酶-1（heme oxygenase-1, HO-1）、NAD（P）H：醌氧化还原酶1［NAD（P）H：quinine oxidoreductase, NQO1］等一系列与抗炎症反应相关酶类，负向调节支原体诱导THP-1细胞表达IL-6、IL-8、COX-2、iNOS、PGE2与产生NO和ROS，进而抑制炎症反应。此外MALP-2亦可刺激细胞产生IL-10等抑炎细胞因子抑制炎症反应。
巨噬细胞是专职性抗原提呈细胞，可将摄入的支原体抗原加工处理为具有免疫原性的小分子肽段，与MHC-Ⅱ类分子结合成复合物后表达于细胞表面，提呈给抗原特异性CD4 + Th细胞识别并启动适应性免疫应答。
多形核中性粒细胞（poly-morphonuclear neutrophils, PMN）是病原体感染后最早趋化到感染部位的免疫细胞。在趋化性细胞因子的作用下，支原体感染可招募多形核白细胞、单核/巨噬细胞和淋巴细胞向感染部位聚集。如肺炎支原体、IL-8、中性粒细胞都可能在支原体肺炎的致病以及诱导支气管上皮细胞分泌IL-8等趋化性细胞因子中发生重要作用。发酵支原体脂蛋白可诱导人单核-巨噬细胞分泌IL-8，可促使中性粒细胞等白细胞向感染部位趋化聚集，导致支原体感染引起的炎症反应。PMN除可通过脱颗粒释放颗粒中的颗粒酶和髓过氧化物酶等杀灭病原微生物外，亦可通过释放自身裂解的DNA形成网状结构，使其多种蛋白镶嵌在网状结构上，形成中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps, NETs），包裹病原微生物并对其进行杀灭。IL-8、LPS、佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯（PMA）以及微生物感染等均可诱导NETs的形成。研究发现肺炎支原体和无乳支原体（ M. agalactiae ）的膜脂蛋白亦可激活TLR2信号通路诱导NETs的形成。此外，肺炎支原体、肺支原体、穿透支原体、猪肺炎支原体、生殖支原体、无乳支原体、鸡毒支原体和牛支原体PG45等的膜相关核酸酶可降解NETs。如肺炎支原体分泌的Mp491核酸酶可有效降解LPS诱导形成的NETs。