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妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders in pregnancy, HDP）是严重威胁母儿健康和生命的产科常见并发症，其造成的孕产妇死亡约占妊娠相关死亡总数的10%～16%，尤其是重度子痫前期－子痫是导致孕产妇及围产儿发病率和死亡率升高的主要原因。因此，在漫长的历史长河中，人类针对该病的观察、研究和探索从未停止过。
妊娠期高血压疾病是伴随着人类的繁衍行为而出现的疾病，古人类学家曾在一座28 000年前的坟墓里发现了一具怀有8个月胎儿的年轻妇女的尸骨（“人类最古老的母亲”），考察认为其可能的死因就是子痫。对此病最早的研究源于对子痫临床症状的认识，古代很早就有了有关子痫症状的记载。人类最早的文字可以追溯到公元前3 000年，此时来自各个大洲的出土文字著作中就有了关于子痫的描述，如我国马王堆出土的古医书、埃及出土的莎草纸文献，以及印度苏胥如塔、古希腊希波克拉底、古罗马塞尔萨斯和盖伦的著作中都有相关描述。根据文献记载，当时人们认识到一些怀孕的妇女会发生抽搐，具体症状表现为肌肉收缩、视觉障碍、牙关紧闭、意识丧失、失忆等。这种抽搐多见于年轻女性第一次生育孩子的过程中，发病的孕妇最终会有1/3死亡。当时人们认为这些发病的孕妇是邪恶的或是被施了咒语。怀孕是人类繁衍必需的过程，每一次怀孕都有可能发生这种可怕的抽搐，这令我们的祖先十分恐惧。尽管人们观察到了有关子痫的表现，但是由于当时认知水平所限，也只能靠占卜、祈祷等方法试图驱除病魔。
约公元前500年，古希腊人开始认识到疾病源于自然原因，希波克拉底创立的“体液论”将人的疾病归因于体内血液、黏液、胆汁和水四种体液平衡失调。公元前400年的著作《希波克拉底文集》中即指出这种疾病为“孕妇在妊娠期间发生头痛、身体沉重和抽搐，源于体液失调，采用膳食、泻下或放血疗法恢复体液平衡”。
中世纪时期（约公元5世纪—15世纪中期），受教会的影响，医学科学发展停滞不前，直至文艺复兴时期（约公元14世纪末—18世纪），医学的发展才开始加速。1537年，人体解剖学被获准教授。
17世纪，男医生开始进入产科领域。法国产科医生Mauriceau的著作促进了产科学专业的建立，他第一个系统地描述了子痫，并指出初次怀孕的妇女发生惊厥的风险更高，并首次提出了子痫的产科护理原则。受当时的认知水平所限，Mauriceau将惊厥的原因归于输卵管阻塞或宫内胎儿死亡，他认为若输卵管阻塞，可能会引起炎症、头部疼痛、惊厥、窒息，甚至死亡；若胎儿发生死亡，胎儿尸体腐烂及在子宫内散发出的恶臭都会使妇女发生惊厥。中世纪时期西方医生对疾病的治疗在很大程度上受到基督教信仰的影响，使用护身符、祈祷、信仰治愈之力等作为治疗疾病的主要手段。但是，随着时间的流逝，基督教的影响逐渐减弱，与古代疾病治疗类似的治疗方法重新开始应用。对于子痫，Mauriceau的建议是在妊娠期间进行2～3次静脉切开术（放血疗法），以减少脑部充血从而预防子痫发生。
在古代子痫没有被正式归类为妊娠疾病，它被认为和癫痫是同一种病症即抽搐。文艺复兴后期，该病的分类取得了一定的进展。1596年Gabelchoverus把癫痫病分为四种类型，包括头、胃、妊娠子宫及四肢冰凉引起的癫痫，此时才将怀孕妇女发生的子痫单独归于癫痫中的一类。
直至1619年，“子痫”一词才首次出现在Varandaeus的妇科论文中。古希腊文“子痫”即“闪电”之意，表明了该病突然发作的特点。在引入“子痫”一词100余年后，1739年法国医生Sauvages首次将发生在孕期的病因不清楚的急性抽搐与癫痫相鉴别，命名为“子痫”。子痫在本质上是急性的，因为一旦终止妊娠，抽搐就不再发作了；而癫痫本质上是慢性的，因为随着时间的流逝抽搐会反复发作。此外，Sauvages认为子痫不仅限于妊娠，还可见于严重出血、各种原因所致的疼痛及寄生虫感染等。Sauvages还提出了对惊厥原因的看法，他认为惊厥是自然界试图将有机体中的病态元素释放出来所导致的结果。
妊娠期高血压疾病认知史上的巨大飞跃是发现了子痫患者存在蛋白尿和高血压，因此提出了“毒血症”和“子痫前期”的概念。子痫不可预测且难以避免，可造成严重妊娠不良结局，因此成为困扰当时的医生和助产士们的难题，研究人员试图找到能够早期识别子痫的方法。1797年，Demanet注意到水肿妇女与子痫之间存在联系。1840年，法国医生Rayer首先描述了子痫妇女的尿液中含有蛋白质，于是学者们认为子痫的发生与肾脏疾病有关，抽搐可能是由于肾炎尿毒症所致。但是子痫与尿毒症不同的是，子痫具有可逆性，可在分娩后逐渐恢复。1843年，英国人Lever的研究及1个月后苏格兰人Simpson的研究一致表明：蛋白尿就是子痫的特征，并非同时存在肾脏疾病所致。同年爱尔兰人Johns认识到了出现蛋白尿的孕妇在妊娠后期表现出的一些先兆症状与产后惊厥之间的联系。这些先兆症状包括头痛、暂时性视力丧失、胃部剧烈疼痛、水肿等。这种情况被称为“毒血症”“子痫前期”等。1878年，经尸体解剖证实了子痫患者的肾脏血管发生了严重的痉挛性收缩，但肾脏并无器质性改变，说明子痫与肾脏原发疾病并不相同。蛋白尿的发现拓宽了子痫的视野，研究表明约2/3的蛋白尿孕妇并未以惊厥告终，提示这些孕妇并非子痫患者。
自17世纪末18世纪初以来，人们明确子痫在分娩后可以自行恢复，即分娩对于子痫是有益的，有治疗作用。既然分娩可以治愈这种抽搐，那么当发现孕妇有蛋白尿的时候，如果胎儿足月，是否应该及时去引产呢？这成为当时医生们在诊治过程中面临的一个难题。1896年，31岁的意大利医生Rocci首先发明制造了充气臂带血压计。1897年，法国医生Vaquez发现了子痫前期妇女血压升高。此时，人们对子痫性高血压的认识才最终引出了子痫前期的概念。医生们意识到妊娠妇女出现水肿、蛋白尿和头痛时应警惕子痫的发生。直到此时，人们才意识到子痫只是这种疾病发展恶化的巅峰状态，医生们看到的子痫只是冰山一角：大约10%的妇女妊娠时发生高血压，其中3%演变为子痫前期（蛋白尿），若未进行医疗干预则约有1%发展为子痫。
1821年，Denman观察了许多抽搐导致分娩的情况后，认为抽搐最大的风险来自子宫，他的理论是怀孕后子宫不断增大，使得下行血管承受的压力越来越大，这种增加的压力导致头部血液反流，脑血管超负荷，于是发生惊厥。但也有与之相反的意见，1849年Smith对Denman的脑充血理论表示了质疑，Smith在其著作《分娩与妇产科原理与实践》中讲到，妊娠期时母体血液循环是充盈的，如果这种血管充盈会引起惊厥的话，那么第二产程中更强的子宫收缩力将会干扰血液循环，此时应该会观察到更多的惊厥病例，但实际情况并非如此。他认为引起产褥期抽搐的可能诱因包括：①任何过度施加于脊髓中枢的机械刺激或情绪刺激；②放血；③大气变化，如风、气温的变化等；④对子宫、肠道及胃等内脏的刺激；⑤“有毒”元素。Smith的“有毒”元素理论认为，妊娠期间的健康取决于孕妇和胎儿体内废物及碎屑等清除速度的快速增加，否则血液中就会积聚病态元素，导致“毒血症”，从而刺激神经中枢发生抽搐。
18世纪初，放血疗法依然是预防和治疗子痫前期－子痫的主要方法。放血的次数和频率取决于孕妇的耐受性及症状的严重程度。最初尝试从手臂放血，如果持续抽搐，则会重复放血，有时为了试图终止抽搐，甚至会打开颈静脉或颞动脉放血。Denman还建议在治疗中使用有镇静作用的阿片类制剂。如果放血疗法和使用阿片类制剂无效，则将冷水溅到患者脸上或将患者置于温水浴中。若上述各种治疗方法均无效，医生必须在加快分娩或继续等待自然分娩之间进行选择。Denman认为，只有在产妇宫口完全扩张、胎膜已破和胎先露下降之后才可采取措施加速分娩，过早干预会增加产妇的死亡率。18世纪后期，当子痫的病因转移到毒素理论时，治疗的方法随之转变为消除过多的毒素。当时认为子痫前期－子痫是由肉类的毒素引起的，因此限制患者进食肉类，采用以水果、蔬菜和奶制品为主的饮食。对子痫前期状态有所认识以后，妊娠期如果出现头痛和上肢水肿，这些孕妇会被送进医院进行卧床休息，并接受诸如放血、应用泻药等促进体内毒物排出的治疗，以预防惊厥的发生。
1901年，在德国召开了关于子痫病因的讨论会，专家们认为子痫患者血中存在着某种毒素，称之为“妊娠毒血症”。此后，经历了数十年关于子痫病因的研究，但是并未找到子痫患者体内的毒素。
19世纪60年代，几个研究小组描述了子痫前期孕妇胎盘与无子痫前期影响的胎盘生理上的显著差异。他们对胎盘床进行活检，发现子痫前期中胎盘滋养层细胞未能充分侵袭母体螺旋动脉，未能将动脉从小的肌性血管转变为大的抵抗力低的血管。由于缺乏螺旋动脉的这种转换，动脉管腔直径和扩张性受到限制，因此流向胎盘供应胎儿生长的血液受到了限制。1972年，Brosens指出与其他哺乳动物相比，人类胚胎滋养层的侵袭非常深，不仅侵袭了子宫蜕膜，还侵袭了子宫肌层的内1/3。这种侵入过程往往持续数周，直至妊娠14～16周结束，而其他哺乳动物（人类的表亲类人猿除外）滋养细胞侵入的时间仅发生在植入后两周内。Brosens认为这种深层滋养细胞的入侵与螺旋动脉的完全重塑有关。重铸后的母体血管内皮细胞被子宫内膜的滋养层细胞所替代，胎儿的滋养细胞因此能够直接与母体血流接触，才能从母体获得更多的营养。人类这种滋养细胞侵袭的特性很大可能是因为人类胎儿发育，尤其是胎儿大脑发育需要母亲供给更多的营养。1980年，Brosens和Pijnenborg指出子痫前期孕妇体内这种滋养细胞深度侵袭存在缺陷，并且在整个妊娠期间滋养层始终保持“浅植入”的状态。这种理论解释了为什么子痫前期基本上仅发生于人类（偶有可疑大猩猩发生子痫前期的个案报道）；此外，子痫前期孕妇血压升高可能正是机体对胎盘“浅着床”的一种代偿性机制，试图将足够的营养通过胎盘带给人类胎儿。
根据子痫前期与滋养细胞浅层浸润，以及胎盘灌注减少相关的研究，1989年Roberts等提出了子痫前期是一种血管内皮疾病，他们假设缺血性胎盘会向母体循环中释放一些有害因子，可引起以血管内皮细胞损伤为主的炎症，并会导致凝血级联反应的激活、血压异常和血管内液的丢失，此即“内皮细胞功能障碍”学说，该学说可以解释妊娠期高血压疾病孕妇发生的高血压、蛋白尿及其他全身脏器器官受损的表现。于是，之后的研究人员致力于寻找引起血管内皮细胞损害的“子痫前期毒素”，但迄今为止并未实现。
这些研究的发现为后来对子痫前期－子痫疾病的理解奠定了良好的基础。但当时也有一些研究结果并不被科学界普遍认可，例如有学者曾一度认为子痫前期－子痫的发生可能与蠕虫样生物的存在有关，并将此子痫前期发病的寄生虫理论发表在1983年的《美国妇产科学杂志》上，但是这种理论迅速被科学界所驳斥。
20世纪对于该病的发病机制也进行了大量的科学研究，虽然仍未能发现子痫前期的病因，但是在其相关的病理生理变化方面取得了很大进展，尤其是发现了人类特有的滋养细胞深植入及其在子痫前期中浅着床的现象，这是妊娠期高血压疾病认知史上的又一巨大飞跃。
20世纪90年代，研究人员认为子痫前期是一种异质综合征，可能是“两阶段疾病”，即子痫前期是由早期滋养细胞浅着床和晚期母体因素致病。早发型（妊娠34周前）子痫前期和晚发型（妊娠34周及以后）子痫前期的区别：早发型子痫前期更多是滋养细胞（和胎盘）植入不良所致的问题，即“胎盘性子痫前期”；晚发型子痫前期可能与妊娠最初几周的滋养细胞入侵无关，而是更倾向于母体因素（慢性高血压、肥胖、糖尿病、血栓形成、抗磷脂综合征、血脂异常、胰岛素抵抗等）所致，是“母体性子痫前期”。全球各个地区子痫前期均以晚发型子痫前期多见，在发达国家中占比高达90%；而在女性较早生育的地区（这些地区出生婴儿占世界出生婴儿的88%）中，致命性早发型子痫前期占比30%以上。
关于子痫的治疗在19世纪末20世纪初有两种截然不同的方式。德国和荷兰的医生主张积极治疗，例如尽快施行剖宫产手术等，但孕产妇死亡率极高。19世纪30年代后更倾向于采取保守的治疗方法。都柏林的Tweedy认为加快产程和促进分娩可以反射性刺激孕妇，会诱发或增加子痫的发作，他主张为了减少对患者的刺激，医生应避免进行阴道检查、腹部触诊、肾脏按摩、冷空气喷射和子宫颈扩张等，相反则应给予其镇静治疗，例如应用大剂量的吗啡；如果患者分娩在即，则可以使用产钳加速分娩过程。俄罗斯的Stroganoff提出子痫治疗的主要目标是消除抽搐，因为抽搐会损害心、肺、肾及肝等脏器的功能，他主张在积极治疗子痫的同时等待自然分娩。为了减少对孕妇的刺激，所有检查和治疗均应在轻度麻醉下进行，并应保持患者房间的黑暗和安静，给予吗啡和水合氯醛等药物口服镇静治疗，尽可能减少抽搐的次数，并给予氧气以保证呼吸功能。如果在子痫发作后发现孕妇脉搏快速而微弱，可使用洋地黄制剂加强心脏功能。在治疗中等待分娩自然进展，一旦产妇的子宫颈扩张达到6cm，可以实施人工破膜。Tweedy和Stroganoff在治疗措施方面的观点是一致的。
20世纪关于子痫治疗方面新的突破是解痉药硫酸镁的应用。硫酸镁是目前治疗子痫前期－子痫解痉药的中流砥柱，其应用于妊娠期高血压疾病治疗已有百余年历史。1906年由Horn首次使用。20世纪20年代，Lazard和Dorsett开始在临床上较多地进行肠胃外使用硫酸镁治疗子痫前期－子痫，并证实了静脉内硫酸镁治疗是一种既有效又安全的治疗方法。
20世纪60年代至20世纪后期，子痫前期的治疗方法几乎没有大的变化。由于子痫前期的早期体征和症状不容易被识别，因此临床常规的产前检查（如血压测量、血液分析、尿液分析等）仍然是其主要监测方法，结合其临床症状一旦被诊断为妊娠期高血压疾病，多数患者将进行住院治疗，治疗原则为镇静、解痉、降压，必要时扩容利尿，无效时采取终止妊娠。
在产科教科书中可以看到20世纪有关子痫前期－子痫疾病分类和治疗的变化。1903年，“子痫前期”状态才被纳入教科书。直到1961年，子痫前期－子痫才被应用在产科定义中。1966年第13版《威廉姆斯产科学》中，子痫前期－子痫定义为妊娠毒血症（toxemias of pregnancy）的范畴。根据美国产妇福利委员会分类，妊娠毒血症包括急性妊娠毒血症（子痫前期和子痫）、妊娠合并慢性高血压疾病及未分类的毒血症。子痫前期的诊断标准包括在妊娠24周后孕妇出现高血压、水肿或蛋白尿。1976年在第15版《威廉姆斯产科学》中，妊娠毒血症被妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders in pregnancy）取代，美国妇产科医师学会推荐了新的分类方法，子痫前期的诊断标准为妊娠20周后高血压并发蛋白尿和／或水肿。1988年Hibbard的《产科学原理》中，该病的分类又一次进行了修订，新的术语为妊娠高血压综合征（pregnancy induced hypertension），除子痫前期外，妊娠期发生的高血压（尽管不包括子痫前期的症状）也包括其内。此外，子痫前期被分为了轻度、中度、重度，轻度至中度子痫前期孕妇仅有高血压和水肿，而重度子痫前期包括妊娠20～24周后的高血压、蛋白尿（伴或不伴有水肿），以及脑或视觉障碍。
2000年，美国国家高血压教育计划妊娠高血压工作小组发布了一份报告，对子痫前期－子痫分类诊断标准进行修订。考虑到许多正常孕妇也会出现水肿，因此从诊断依据中删除了水肿作为诊断标准。子痫前期的诊断依据：妊娠期血压高低和蛋白尿的有无，并通过实验室检查评估疾病的严重程度。
进入21世纪后，国内外产科学者仍在不断探索妊娠期高血压疾病发病的病因和发病机制，但并无确切结论，提出的病因理论多种多样，涉及胎盘浅着床、炎症免疫过度激活、血管内皮细胞受损、遗传因素及胰岛素抵抗等。但无论采用哪种学说，均无法用单一学说解释所有的妊娠期高血压疾病。科学家开发了子痫前期的两阶段模型，为寻找疾病原因提供了指导框架。该模型提出，胎盘灌注减少（第1阶段）是继发于异常植入和随后的血管重塑不足所致，它与母亲的体质因素（遗传、行为和环境等）相互作用，产生子痫前期孕妇的母体综合征（第2阶段）。孕妇全身性综合征的特征是血管痉挛引起的灌注减少、凝血级联反应的激活，以及闭塞性微血栓的形成，这导致多器官的灌注减少、高血压、蛋白尿以及血管内液的丢失。这两个阶段之间的联系可能涉及多个因素，其构成可能因人而异。例如，最近的观点认为胎盘来源的“毒素”（如细胞因子、抗血管生成因子和合体滋养层微粒等）可能并非致病性的，相反，胎儿／胎盘单位可以通过适当地增加这些胎盘因子的释放以增加对营养的摄入，但是某些子痫前期的妇女对此不能耐受，因而造成了母体严重的临床表现。
2018年国际妊娠高血压研究学会（International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy, ISSHP）发表的《妊娠期高血压疾病：ISSHP分类、诊断和管理建议》、2021年昆士兰临床指南《高血压与妊娠》及美国ACOG等全球多国发布的指南，根据全球循证医学依据，再次修订了妊娠期高血压疾病的诊断依据。由于许多重度子痫前期患者并无尿蛋白存在，因此全球统一诊断标准：尿蛋白不再作为必需诊断依据，而是作为主要诊断依据。目前，妊娠期高血压疾病临床诊断依据为妊娠期血压高低、临床症状及实验室检查结果。
半个多世纪以来，由于妊娠期高血压病因不明，其临床治疗工作一直针对病理生理变化及临床表现，治疗原则一直是镇静、解痉、降压，有指征时利尿或扩容，适时终止妊娠。近年来，随着临床研究的深入开展已按照《妊娠期高血压疾病：ISSHP分类、诊断和管理建议》等全球多个指南，把降压提到重要位置，当血压> 140/90mmHg时为防止发展为子痫前期应降压，对严重高血压应紧急规范降压。
妊娠期高血压疾病一直是我国孕产妇死亡的主要原因，长期以来一直是产科临床工作者的主要研究方向之一，考虑到HDP是妊娠与高血压并存的一组疾病，在2004年出版的乐杰教授主编的《妇产科学》第6版教材中，编委苟文丽教授根据国内外相关临床研究将国内自20世纪80年代起沿用30年的“妊娠期高血压综合征”改为“妊娠期高血压疾病”。2008年出版的《妇产科学》第7版的妊娠期高血压疾病章节，在参照国内外大量临床研究和循证医学证据的基础上，对于重度子痫前期分类没有照搬美国的六分类法，而是按照我国的循证医学依据提出了胎儿生长受限等十一种临床分类法，临床实践证明了它的正确性和良好的可操作性。
2007年，林其德教授牵头组建了中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组，第一届学组组长由林其德教授担任，胡娅莉教授、苟文丽教授、张为远教授、尚涛教授及李力教授出任学组副组长。自此开创了妊娠期高血压疾病临床医疗教学科研工作的新局面，使我国妊娠期高血压疾病临床医疗教学科研工作走上快速发展的道路。2009年由林其德教授牵头、古航教授主笔，学组副组长及多位该领域著名教授执笔的《妊娠期高血压疾病指南》历经反复多次讨论、修改，于2012年出版，此后该指南历经两次修订和完善。
多年以来，妊娠期高血压疾病的相关专著对我国妊娠期高血压疾病的临床预防诊治及科研工作起到了至关重要的指导作用，对降低妊娠期高血压疾病引起的围产期病率及死亡率起到了重要作用。相信随着科学的发展，人类终将揭开妊娠期高血压疾病的神秘面纱，战胜这一疾病。
（黄 谱 苟文丽）
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随着医学科学的发展与进步，人类对妊娠期高血压疾病的认识日趋深入，其命名不断更新，分类日渐细化。
妊娠期高血压疾病的命名经历了最初的癫痫（17世纪初）—子痫（17世纪中）—妊娠毒血症（18～19世纪初）—妊娠期高血压综合征（20世纪）—妊娠期高血压疾病（20～21世纪初）。随着循证医学发展，其分类亦数度变迁，日渐细化。
长期以来，我国对该疾病的命名与分类，基本参考发达国家的研究结果。20世纪50年代，我国以参考苏联文献为主。20世纪80年代以后，随着改革开放，伴随着我国与世界各国的学术交流渐渐频繁，以参考欧美及世界围产医学较发达国家的研究结果为主。20世纪后期至今，全球基本统一命名该病为妊娠期高血压疾病。
目前妊娠期高血压疾病的分类方法有两种：两大类（七小类）法和四分类法。
该分类法可见于2021年昆士兰临床指南《高血压与妊娠》、2018年国际妊娠高血压研究学会（International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy, ISSHP）《妊娠期高血压疾病：ISSHP分类、诊断和管理建议》等。该分类法将妊娠期高血压疾病分为妊娠20周前发生的高血压和20周后发生的高血压两大类，上述两大类又细分为七小类，本文以2021年昆士兰临床指南为代表阐述该分类：
（1）慢性高血压（chronic hypertension occurring in pregnancy）（原发性或继发性）：
指妊娠前或妊娠20周前即出现收缩压≥140mmHg和／或舒张压≥90mmHg。经过降压治疗、血压控制良好的女性也属于此类。此类高血压包括：无继发原因的原发性高血压、继发性高血压。继发原因可能为：肾实质疾病（如肾小球肾炎、反流性肾病和成人多囊肾病），肾动脉狭窄，肾脏受累的系统性疾病（如糖尿病、系统性红斑狼疮等），内分泌性疾病（如嗜铬细胞瘤、库欣综合征、原发性醛固酮增多症、甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退和肢端肥大症），主动脉缩窄，阻塞性睡眠呼吸暂停，药物或补充剂（如口服避孕药、非甾体抗炎药、皮质类固醇、可卡因、兴奋剂、抗精神病药物）。此类患者如在妊娠20周检出血压升高，如果产后12周血压仍未恢复正常，方可做出诊断。
（2）白大衣高血压（white coat hypertension, WCH）：
该类高血压的特征是在诊室环境出现收缩压≥140mmHg和／或舒张压≥90mmHg，其他时间血压正常。通常是在使用24小时动态血压监测或经过适当验证的设备进行家庭血压监测来诊断。虽然白大衣高血压患者血压并非持续性升高，但却不能将其视为完全良性。Johnson等研究表明，白大衣高血压在妊娠女性中发生率约为32%，其发展为子痫前期的风险增加（ RR = 2.36，95% CI 1.16-4.78），与正常血压相比，白大衣高血压的围产期和孕期结局更差。
（3）隐匿性高血压（masked hypertension, MH）：
此类患者以诊室血压正常，但在其他时间收缩压≥140mmHg和／或舒张压≥90mmHg为特征，因此常常需要通过24小时动态血压监测或使用适当验证设备的家庭血压监测来诊断。Salazar等随访高危孕妇，发现隐匿性高血压发生率（92/312）高于白大衣高血压（14/61），隐匿性高血压是一种妊娠期常见的高危疾病，相较于正常血压或血压控制良好的患者，更容易引起不良妊娠结局（图1-2-1）。
图1-2-1 妊娠前或妊娠20周前发生的高血压的分类
（1）短暂性妊娠高血压（transient gestational hypertension, TGH）：
此类患者多在妊娠中期和晚期出现短暂性血压升高，一般可能在诊室被检测到，但在反复读数后稳定下来。一项包括1 417妊娠期高血压疾病患者的回顾性分析显示：41%的患者出现短暂性妊娠期高血压；20%的此类患者此次妊娠过程中发展成为妊娠期高血压，19%发展为子痫前期。因此，短暂性妊娠高血压在妊娠中较为常见，亦有一定风险病情发生进展，需要密切监测。
（2）妊娠期高血压（gestational hypertension）：
妊娠20周前血压正常、20周后首次出现高血压，收缩压≥140mmHg和／或舒张压≥90mmHg，血压升高至少数小时间隔后仍重复出现；无子痫前期的临床特征；血压于产后12周内恢复正常。
（3）子痫前期（pre-eclampsia）：
子痫前期是一种以高血压和单脏器或多脏器系统受累的综合征，在产后12周血压恢复正常。此类患者妊娠20周后出现收缩压≥140mmHg和／或舒张压≥90mmHg，伴有下列任意一个或多个脏器系统受累：
1）肾脏：
血肌酐≥90mmol/L，或尿蛋白／肌酐比值≥30mg/mmol，或少尿（≤80ml/4h或500ml/24h）。
2）血液系统：
血小板低于100 × 10 9 /L，或溶血（如血液中发现破裂血细胞或红细胞碎片），或胆红素、乳酸脱氢酶升高，结合珠蛋白降低，或出现弥散性血管内凝血。
3）肝脏损害：
新出现的转氨酶升高（> 40IU/L），伴或不伴上腹部或右上腹疼痛。
4）神经系统：
头痛，或持续性视觉障碍（视光、暗点、皮质盲、视网膜血管痉挛），或反射亢进伴持续阵挛，或惊厥（子痫），或脑卒中。
5）肺：
肺水肿。
6）子宫－胎盘：
胎儿生长受限（fetal growth restriction, FGR），或可疑胎儿损伤，或异常脐动脉多普勒波形分析，或死胎死产。
溶血肝功能异常血小板减少综合征（hemolysis，elevated liver function and low platelet count syndrome, HELLP syndrome）是指在妊娠期高血压疾病的基础上，出现溶血、肝酶升高和血小板计数下降，其中，血小板减少与肝酶升高较为常见，而溶血较少见。2021年昆士兰临床指南指出，HELLP综合征实际上是子痫前期而并非妊娠期高血压疾病的一种严重类型。
（4）慢性高血压伴发子痫前期：
是指慢性高血压孕妇妊娠20周前无蛋白尿，妊娠20周后出现血压进一步升高等子痫前期的任何1项表现。此类患者虽有慢性高血压，但病情进展发生在妊娠20周后，故划入妊娠20周后发生的高血压分类中。
以美国妇产科医师协会（The American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG）、加拿大妇产科医师协会（Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada, SOGC）、英国国家卫生与临床优化研究所（national institute of health and care excellence, NICE）等指南为代表，对妊娠期高血压疾病采用四分类法，我国在制订指南时，也参考了该分类法。本节以美国妇产科医师协会指南203号、222号为代表详述四分类法：
妊娠20周后首次出现高血压，收缩压≥140mmHg和／或舒张压≥90mmHg；尿蛋白检测阴性；血压于产后12周内恢复正常。美国妇产科医师协会指南强调血压升高应至少经过2次以上复测，间隔时间4小时以上。当收缩压≥160mmHg和／或舒张压≥110mmHg，间隔数分钟后测定仍高于此标准则为重度妊娠期高血压。妊娠20周后出现的高血压且无蛋白尿时，首先考虑妊娠期高血压，但也应该考虑到可能是子痫前期的首发症状。研究发现高达50%的妊娠高血压妇女会逐渐出现蛋白尿或其他终末器官功能障碍，最终发展为子痫前期，尤其是在妊娠32周前即发生高血压时，这种疾病进展更可能发生。在许多患者的临床表现中，妊娠期高血压与子痫前期并非一种疾病不同的发展阶段。David的研究也指出，妊娠期高血压与子痫前期在远期心血管疾病发生的风险也类似。因此发现血压升高后需要密切关注其他脏器功能状况，防止漏诊、误诊子痫前期。
当收缩压≥160mmHg和／或舒张压≥110mmHg，间隔数分钟后复测仍高于此标准则为重度妊娠期高血压，重度妊娠期高血压仅需要间隔数分钟重复测定血压即可作出诊断，无须等待4小时复诊。若这种高血压急性发作并持续> 15分钟，则为持续性重度高血压，也称为高血压急症。重度妊娠期高血压或高血压急症一旦出现，可能导致母儿不良妊娠结局出现，应按照严重子痫前期原则处理，立即给予降压等治疗。
（1）子痫前期：
妊娠20周后孕妇出现收缩压≥140mmHg和／或舒张压≥90mmHg，血压测量2次以上，间隔时间> 4小时，伴有下列任意一项：尿蛋白定量≥0.3g/24h，或尿蛋白／肌酐比值≥0.3，或随机尿蛋白≥（++）（无条件进行蛋白定量时的检查方法）；无蛋白尿但伴有以下任何一种器官或系统受累：血小板计数< 100 × 10 9 /L；肾功能受损（血肌酐浓度> 1.1mg/dl或无肾脏基础病变时血肌酐浓度增高2倍以上）；肝功能受损（血清肝酶浓度增高2倍以上）；肺水肿；新发头痛对药物无反应，不能通过其他诊断或视觉症状来解释。
当子痫前期孕妇病情进一步进展，出现以下任一表现时为重度子痫前期（severe preeclampsia）或有严重特征的子痫前期（preeclampsia with severe features）：
1）血压持续升高不可控制：收缩压≥160mmHg和／或舒张压≥110mmHg；
2）血小板计数< 100 × 10 9 /L；
3）血清肝酶浓度增高2倍以上或持续性、药物治疗无效的右上腹部、上腹部疼痛；
4）血肌酐浓度> 1.1mg/dl或无肾脏基础病变时血肌酐浓度增高2倍以上；
5）肺水肿；
6）新发头痛对药物无反应，不能通过其他诊断或视觉症状来解释；
7）视觉障碍。
与2021年昆士兰临床指南类似，在2020年ACOG实践指南222号中，HELLP综合征亦被纳入子痫前期。HELLP综合征对母儿危害极大，大部分HELLP综合征发生在晚期妊娠阶段，90%患者发生右上腹疼痛及不适感，50%有恶心、呕吐等消化道症状，当出现上述典型表现配合实验室诊断结果时，做出准确诊断一般并不困难。但数据显示，约30%的病例在产后首次出现症状、体征或病情发生进展，约15%患者缺乏典型表现，甚至可能没有高血压、蛋白尿等表现，此类不典型HELLP综合征容易漏诊、误诊，应引起临床医生的重视。
根据子痫前期发病时间不同，可将子痫前期分为早发与迟发子痫前期（early-onset/late-onset preeclampsia），时间节点以妊娠34周为界。早发子痫前期预示着高风险的母儿结局不良以及更严重的远期并发症可能。
（2）子痫（eclampsia）：
子痫是妊娠期高血压疾病的抽搐表现，是该病较严重的表现之一。子痫是指在没有其他病因如癫痫、脑动脉缺血和梗死、颅内出血或药物使用的情况下，新发的强直阵挛、局灶性或多灶性癫痫发作。子痫可能发生在分娩前、分娩期间或分娩后。
78%～83%的子痫病例出现严重和持续性枕或额叶头痛、视物模糊、畏光和精神状态改变等脑刺激的先兆，但子痫也可能在没有任何预兆或症状的情况下发作，20%～38%的子痫患者在抽搐发作前并无子痫前期的表现，妊娠期高血压也可以直接发生子痫。因此，认为子痫前期－重度子痫前期－子痫是疾病发展的不同阶段的观念并不适应于所有临床病例，笔者认为子痫属于妊娠期高血压疾病中独立于子痫前期的一种类型似乎更为贴切。
妊娠前或妊娠20周前即出现收缩压≥140mmHg和／或舒张压≥90mmHg。
慢性高血压孕妇妊娠20周前无蛋白尿，妊娠20周后出现子痫前期任意一项或一项以上表现。尿蛋白定量≥0.3g/24h或随机尿蛋白≥（++）；或妊娠20周前有蛋白尿，妊娠20周后尿蛋白量明显增加；或出现血压进一步升高等上述重度子痫前期的任何一项表现。慢性高血压并发重度子痫前期出现后，可以引起与重度子痫前期相似的严重后果，临床上均应按重度子痫前期处理。
上述两种方法均建立在一定的循证医学证据上，同时定期进行更新，是指导临床工作者的基石。遗憾的是，与原发性高血压相比，针对妊娠期高血压疾病仍缺乏高质量随机试验，同时由于地域、经济、医疗卫生条件等差异性，指南的变迁与更新在所难免。上述两种分类方法既有相似之处，又有不同观点，在临床应用中，结合当地医疗卫生条件有选择地使用似乎更为全面安全。
两种分类方法中均有慢性高血压、妊娠期高血压、子痫前期、慢性高血压并发子痫前期四种类型。慢性高血压具有相同的定义。对于妊娠期高血压的诊断，两者均强调要复测血压方可确定；然而对于复测血压的间隔时间，两大类法仅仅含糊界定为数小时，而四分类法明确给出4小时的概念，对于临床指导更为清晰。同时也均提出对重度妊娠期高血压，仅需数分钟即可迅速做出诊断，以防不良结局发生。
两种分类法均认为妊娠期高血压－子痫前期－子痫并非疾病发展的不同阶段，妊娠期高血压疾病的早期症状可以表现为多样性、不典型性、无规律性，妊娠期高血压可以直接发展成为子痫，子痫前期早期症状也可类似于妊娠期高血压，HELLP综合征患者也可不出现右上腹部疼痛不适等。这些均告诫临床医生应警惕多样化的临床表现，防止漏诊不典型患者。
两种分类法对子痫前期具有类似的诊断标准，即出现血压升高同时伴随一个或一个以上脏器系统功能损害，如肝功能损害、肾功能损害、神经系统损害、肺水肿等，既往曾经认为子痫与HELLP综合征均是妊娠期高血压疾病的单独类型，但在上述两种分类法中，均将其归于子痫前期，是子痫前期病情进展的严重类型，子痫是神经系统损害后的表现，HELLP综合征则是肝功能严重损害的表现。对于脏器、系统功能损害的界定，两者虽大体相同，却仍有细微不同：如两分类法中认为胎儿生长受限等胎盘功能减退征象、弥散性血管内凝血等也是子痫前期的一种表现，而四分类法中未将上述部分纳入诊断标准，然而，子痫前期的病理生理变化会导致母体更严重的血管病变及更广泛的胎盘损伤（如梗死），研究证实胎盘血管内广泛纤维蛋白沉积、绒毛发育缺陷、螺旋动脉粥样硬化和非感染性绒毛膜羊膜炎在出现胎儿生长受限的子痫前期患者胎盘组织中表现更明显，胎儿生长受限是子痫前期的最强独立危险因素。文献报道，凝血功能障碍在子痫前期中发生率为12.1%，因此，胎儿生长受限、弥散性血管内凝血等临床指征显然不容忽视，应该作为评估病情的重要依据。尿蛋白作为诊断与评估子痫前期的一项重要依据，四分类法指出对于没有条件进行定量实验的场合，也可进行定性检测，两分类法以定量检测为标准。虽然24小时尿蛋白定量实验是检测的金标准，但采样耗时，实验室结果分析延迟，尿蛋白与肌酐比值、血肌酐浓度等检查方法明显简洁快速；对于无法快速进行上述检查的医疗机构，选择尿蛋白定性实验虽具有可操作性，但该方法准确性欠佳，应尽快进行尿蛋白定量检测。血小板作为子痫前期血液系统损害的主要表现之一，两大类法将损害警戒线定为< 150 × 10 9 /L，四分类法则定为< 100 × 10 9 /L，两大分类法更有利于提高临床医生警惕性，指导临床医生更积极地干预治疗，有利于减少更严重并发症的发生。基于上述，查阅文献后，我国2013年出版的《妇产科学》第8版教材制定重度子痫前期判断标准时，考虑到我国国情，对重度子痫前期的诊断标准参考美国当年指南进行扩大，将妊娠20周以后的血压升高合并胎儿生长受限、大量尿蛋白、凝血机制异常等列入重度子痫前期诊断条件，笔者认为在经济欠发达国家，可实施性更强，对于病情评估与临床诊治意义更大。
白大衣高血压、隐匿性高血压和短暂高血压是两大类法提及，但四分类法未提及的特殊类型的高血压，鉴于上述三类高血压有更高地引发子痫前期及远期心血管并发症的风险，四分类法中对其的忽视可能导致临床医生无法给予正确的应对决策、监控及处理措施。对于上述三种特殊类型的高血压，强调血压动态监测，以便捕捉到异常血压，尽早做出诊断。将上述三种类型的患者纳入妊娠期高血压疾病范畴，有利于围产期母婴安全的保障。
综上所述，两种分类法各有侧重点，两者既有相同相通之处，又有相辅互补之处，临床应用中应全面借鉴。
（宗 璐 苟文丽）
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妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders in pregnancy, HDP）的危险因素是指在机体内、外环境存在与妊娠期高血压疾病（特别是与子痫前期）发生、发展及母儿不良结局相关的危险因素。在罹患妊娠期高血压疾病的孕妇中，应该明确的是，不是每例HDP孕妇都存在所有的风险因素，临床中也存在无明显危险因素的HDP孕妇。
随着循证医学地不断发展，人们对子痫前期危险因素的认知发生了巨大变化，近年国内外各专业学会的临床指南和专家共识已明确提出与子痫前期发病相关的多种危险因素。
高龄孕妇为分娩时孕妇年龄≥35岁。此类孕妇罹患子痫前期的相对风险升高1.2～3倍，其风险随年龄增加逐渐升高，Khalil等学者发现当分娩年龄大于40岁时增加更为明显。Poon等研究者应用多元逻辑回归分析评估分娩年龄对子痫前期发病的相关风险，在校正混杂因素后发现，当分娩年龄> 32岁时，年龄每增加1岁，晚发型子痫前期的风险上升4%。但分娩年龄增加与早发型子痫前期无明显相关性。
肥胖是子痫前期发生的独立危险因素，孕前体重指数（body mass index, BMI）增加的妇女子痫前期的风险明显增加，大量研究提示，肥胖（BMI≥30kg/m 2 ）使子痫前期风险升高2～4倍，然而其具体机制尚不明确。现已认识到肥胖时机体处于一种称为“代谢炎症”（meta-inflammation）的慢性、低度炎症状态。低度炎症可经免疫调节机制引起内皮功能损伤甚至胎盘缺血，如此可使局部炎症因子产生增加，引起扩大的母体炎症反应并造成子痫前期。目前，国内外各专业学会对引起子痫前期风险增高的孕前体重指数标准尚不统一，2018年欧洲心脏病学会妊娠期心血管疾病管理指南、2019年英国国家卫生与临床优化研究所发布妊娠期高血压疾病诊断与管理指南以及国际高血压学会2020年国际高血压实践指南中认为体重指数≥35kg/m 2 是子痫前期发生的危险因素；2019年国际妇产科联盟（FIGO）子痫前期的妊娠早期筛查与预防指南、2019年美国妇产科医师学会（ACOG）妊娠期高血压疾病妇产科医师临床管理指南及2021年昆士兰高血压与妊娠临床指南中认为体重指数≥30kg/m 2 是子痫前期发生的危险因素。我国营养学家将生育年龄妇女体重指数（BMI）诊断标准定为：BMI < 18.5kg/m 2 为体重过低，BMI在18.5～23.9kg/m 2 之间属正常体重，BMI在24.0～27.9kg/m 2 属超重，BMI≥28.0kg/m 2 为肥胖。因此，中华医学会心血管病学分会妊娠期高血压疾病血压管理专家共识（2019）和中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）认为体重指数≥28kg/m 2 是子痫前期发生的危险因素，这可能与各个国家地区人种、经济状况、营养水平等因素存在差异有关。
已有文献报道子痫前期与种族及人群间关联性的大量证据。大样本研究提示，非裔－加勒比女性子痫前期风险升高20%～50%。南亚人种较非西班牙白人子痫前期风险升高（校正 OR = 1.3，95% CI 1.2-1.4）。该风险变化反映了非孕期女性代谢差异造成的心血管疾病易感性的差异。非裔－加勒比及南亚人种均较易出现慢性高血压、糖尿病及心脏病。一项在英国伦敦进行的大规模回顾性队列研究纳入超过79 000例单胎妊娠孕妇，结果发现非裔－加勒比和南亚人种的孕妇较白人孕妇发生子痫前期的风险升高，该差异在校正其他危险因素后仍极其显著。
初产妇子痫前期发病风险升高已广为报道，正常妊娠，即使流产，也会使再次妊娠时该病的发生风险降低。一项系统综述指出，初产妇发生子痫前期的风险升高3倍。另一项纳入26项研究的系统性综述认为，校正孕龄、种族、体重指数等其他危险因素后初产妇子痫前期发病风险仍升高，校正 OR 值为2.71（95% CI 1.96-3.74）。无子痫前期史的经产妇发生子痫前期的风险下降，然而一旦受孕性伴改变，其保护效应就会消失。
妊娠间隔较长／较短均与较高的子痫前期风险相关。近期一项大型多中心回顾性研究纳入了894 479例孕产妇，其报道妊娠间隔< 12个月或> 72个月相较妊娠间隔为12～23个月时子痫前期发病风险升高，且间隔越长，发病风险越高。造成妊娠间隔短时子痫前期发病风险较高的原因尚不明确，但已提出一些假设，包括患者的社会经济状况、产后抑郁、营养不良、无法得到充分医疗保健服务等。同时，妊娠间隔时间长，可能与高龄、不孕、存在母体疾病等造成较高的子痫前期发生风险相关。当妊娠间隔时间为10年或以上时，先兆子痫的风险与未产妇大致相同。调整是否改变性伴侣、母亲年龄和分娩年份后，间隔期内每增加1年，先兆子痫的风险增加1.12倍（ OR = 1.12，95% CI 1.11-1.13）。目前，国内外临床指南和专家共识比较一致的推荐妊娠间隔> 10年是子痫前期的危险因素。
研究显示，使用辅助生殖技术（assisted reproductive technologies, ART）使子痫前期的风险增加了1倍。Martin等纳入超过100万例孕妇的队列研究发现，无论ART类型，暴露于高雌激素卵巢刺激药物的妇女患子痫前期的风险相对自然妊娠增加（95% CI 1.32-1.83），相反，接受ART的妇女如不采用高雌激素卵巢刺激药物，其子痫前期患病风险不会明显增加。在胚胎植入时，高雌激素水平可能造成胚胎着床受限，且减少子宫胎盘循环血流及重铸的子宫螺旋动脉数量。采取宫内受精的妇女，尤其是接受捐赠精子者子痫前期发病风险较高。接受体外受精患者如为供卵受精较自卵受精者子痫前期风险升高。已有证据提示，供卵受精者的绒毛外滋养细胞及基蜕膜的免疫状态改变，可能造成螺旋动脉重铸不足。
与单胎妊娠相比，双胎或多胎妊娠妇女发生子痫前期的风险更高。随着一次妊娠中胎儿数目的增多，子痫前期的发生风险明显增高。不仅子痫前期发生风险增加，发生子痫前期的时间更早、病情更严重。双胎孕妇与单胎孕妇相比，子痫前期发生风险增加（ RR = 2.93，95% CI 2.04-4.21），三胞胎与双胎相比，风险也明显增加（ RR = 2.83，95% CI 1.25-6.40），其中单卵双胎子痫前期风险更高。
尽管多数子痫前期案例为散发性，仍有报道认为子痫前期存在家族易感性。相较无相关家族史者、子痫前期患者的姐妹及女儿罹患子痫前期的风险升高3～4倍。其遗传模式十分复杂且包含数个变量，其每一个变量的单独效应都较小，但综合作用下个体的易感性升高。全基因组相关性分析（genome-wide association study, GWAS）采用同胞配对分析，已发现部分可能造成子痫前期易感性的基因。受累家系的GWAS分析提示，染色体2p、2q、4p、7p、9p、10q、11q及22q与子痫前期存在关联，然而目前尚无其他研究重复上述结论。
Hernandez-Diaz等随访了1987—2004年间初次分娩的763 795例患者的研究提示，初产妇罹患子痫前期的总体风险为4.1%，经产妇为1.7%。但当初产时存在子痫前期，第二次分娩时发生子痫前期的风险为14.7%，如既往两次子痫前期史，第三次分娩时风险为31.9%。此数据提示，初产妇子痫前期风险较既往无子痫前期经产妇高。对于经产妇，后续妊娠发生子痫前期的风险取决于是否存在子痫前期史。存在子痫前期史时，后续妊娠发生子痫前期的风险升高7～10倍。Odegard等侧重于子痫前期严重程度的研究提示，有子痫前期病史者后续妊娠出现早于孕32周的早发型子痫前期的风险是出现晚发型子痫前期的2倍。小于34孕周的早发型子痫前期的复发率为5%～17%。Langenveld等所进行包括11项研究，总计2 377例孕产妇的系统性综述提示，早发型子痫前期患者下次妊娠因再发早发型子痫前期需要在34孕周前终止妊娠的概率为8%。
许多孕期合并症可增加罹患子痫前期的可能性，主要包括孕期高血糖（孕前的1型/2型糖尿病、孕期发现的糖尿病、需要胰岛素治疗的妊娠糖尿病）、孕前存在的慢性高血压、肾病及自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）、抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid syndrome, APS）。2016年一项系统综述及荟萃分析评估了来自27个国家25 356 655例16孕周前孕妇的临床危险因素，提示存在慢性高血压病史的患者出现子痫前期的风险较高（ RR = 5.4，95% CI 4.0-6.5），孕前糖尿病、APS、SLE、慢性肾病患者的相对风险也有增加（ RR = 3.7，95% CI 3.1-4.3； RR = 2.8，95% CI 1.8-4.3； RR = 2.5，95% CI 1.0-6.3； RR = 1.8，95% CI 1.5-2.1）。孕前糖尿病与子痫前期共有多种危险因素，如高龄、初产、孕前肥胖、非白人族群、多胎等。究其原因，可能是孕前糖尿病与子痫前期两种疾病具有相同的多条致病机制，包括内皮功能损伤（如低灌注扩张）、血管生成因子失衡、氧化应激状态（总抗氧化水平低、自由基水平高）及脂代谢异常（高甘油三酯血症）。文献表明，子痫前期是未来出现2型糖尿病的一种危险因素，上述关联性在除外合并妊娠糖尿病的子痫前期患者后仍显著。孕前糖尿病与子痫前期两种疾病均与胰岛素抵抗相关，且子痫前期患者产后出现代谢综合征的风险是明显增加的。
现已发现多种营养素如白蛋白、钙、镁、锌、硒等的缺乏与妊娠期高血压疾病的发生有关。母体营养缺乏、低蛋白血症或严重贫血者，其妊娠期高血压疾病发生率增高。
高蛋白食物可以改善机体动脉血管的弹性。蛋白质中的甲硫氨基酸、精氨酸、脯氨酸、牛磺胺酸能促进钙盐排泄，起到降压作用。
人体内钙离子是维持肾素－血管紧张素系统功能的主要离子。苟文丽教授妊娠高血压研究团队既往的研究证明：血清钙离子浓度降低时可导致肾素分泌增加，引起前列环素（PGI2）合成减少，同时血管对肾素和血管紧张素的反应性增强，血管收缩，血压升高。血钙水平降低，刺激甲状旁腺（PTH）分泌，促进钙离子跨膜内流，使血管平滑肌细胞兴奋性增强，导致血压升高。有研究对妊娠期高血压疾病孕妇和正常晚孕妇女以及非妊娠健康妇女血清钙浓度比较发现，HDP组血钙水平（1.85mmol/L±0.35mmol/L）明显低于正常晚孕组（2.26mmol/L±0.18mmol/L）和非妊娠健康妇女组（2.46mmol/L±0.25mmol/L）。并且血清钙水平随着HDP严重程度的增加而减低，妊娠期高血压血清钙浓度为2.11mmol/L±0.48mmol/L，轻度和重度子痫前期分别为1.92mmol/L±0.21mmol/L及1.70mmol/L±0.22mmol/L。妊娠期高血压疾病患者与正常晚孕妇女相比，血钙水平显著降低，血液黏度明显升高。妊娠期高血压疾病患者血钙水平与全血高、中、低黏度及血浆黏度均呈显著负相关关系，Spearman等级相关系数分别为−0.698、−0.723、−0.776和−0.824。
人体内约含镁24g（1mol），绝大部分分布在骨骼中（约71%），其余部分主要在细胞内参加以ATP为作用底物的每个反应。仅有不足1%的镁存在于血液中。镁参与调节神经肌肉兴奋性及血管张力等。低镁可使钠、钾、钙泵活动受损，导致细胞内钙的堆积和细胞外钙的减少，激活血管平滑肌内的肌凝蛋白与肌纤蛋白，产生收缩效应，造成血压升高。
近年国内外指南将孕妇所存在的高危因素进行了风险评级划分，对于妊娠期高血压疾病患者的管理具有重要意义。其中，存在的或潜在的基础内科疾病及病理状况，包括高血压病、肾脏疾病、糖尿病、自身免疫性疾病（如SLE、APS等）为高度风险因素，既往子痫前期史、多胎妊娠和肥胖也为高度风险因素；此次妊娠孕妇存在的风险因素被认为是中度风险；低度风险是指经历过成功妊娠且无并发症者。因此，高危人群的妊娠前检查和产前检查非常重要。风险分级评估具体见表1-3-1。
表1-3-1 孕妇发生子痫前期的风险分级评估
（宋 青 苟文丽）
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妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy, HDP）是全球范围内严重威胁母婴健康的疾病，每年因HDP导致围产儿死亡数超过50万例，孕产妇死亡数超过7万例。我国孕产妇死亡率由1949年的1 500/10万降至2018年18.3/10万，其中HDP死亡率已大幅下降，近年HDP死亡率波动在7.0%～8.7%。HDP孕产妇死亡比例的下降得益于来自实践的全世界各个国家HDP指南的更新与普及，这些指南对指导各级医生更早识别HDP高危人群、评估临床风险、规范诊断治疗和处理HDP急症与严重并发症都有深刻的意义。
目前，国际上关于HDP常用的诊治指南包括2014年澳大利亚和新西兰产科医学会（SOMANZ）、2018年国际妊娠期高血压研究学会（ISSHP）、2018年WHO建议、2018年加拿大妇产科医师协会（SOGC）、2018年欧洲心脏病学会（ESC）、2019年英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）、2017 & 2019年美国妇产科医师学会（ACOG）动态更新的HDP相关诊治文件及2021年昆士兰临床指南（表1-4-1）。
表1-4-1 各国HDP指南更新列表
2012年中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组专家首次制定了《中国妊娠期高血压疾病诊治指南》，通过近年的临床实践经验和数据积累，参考上述国家和地区学术组织最新指南并结合我国国情、临床研究及实践经验，遵照循证医学理念，先后于2015及2020年在上版指南的基础上进行了修订，相继颁布了三次《妊娠期高血压指南》。与旧版相比，2020版中国指南强调了临床对妊娠期高血压疾病患者的早预警、早识别、早发现和早干预；但与国外近年指南比较，在HDP的分类、诊断、处理、预测及预防方面仍有差异，下面就对国内外指南的重要更新点做相关比对分析：
2014 SOGC指南将HDP分为孕前存在（慢性）高血压（存在共病、有子痫前期证据）、妊娠期高血压（存在共病、有子痫前期证据）、子痫前期、其他高血压效应（短暂高血压效应、白大衣式高血压），并提及其他高血压效应如短暂高血压效应、白大衣式高血压。2020中国指南与2019 ACOG指南相同，继续沿用了HDP四分类法，分为妊娠期高血压（gestational hypertension）、子痫前期－子痫（preeclampsia-eclampsia）、妊娠合并慢性高血压、慢性高血压并发子痫前期（chronic hypertension with superimposed preeclampsia）。特别要指出的是，2018更新的ISSHP指南中彻底颠覆了现行的HDP四分类法，它将HDP分为两大类，6种亚型。第一大类为妊娠前诊断或妊娠20周前（< 20周）新发现的高血压，包括3个亚型：慢性高血压（原发性和继发性）、白大衣高血压和隐匿性高血压；第二大类为妊娠20周后（≥20周）发生的高血压，包括3个亚型：一过性妊娠高血压、妊娠高血压和子痫前期（新发或慢性高血压基础上演进而来）；该分类法在临床工作中客观存在但又容易被产科医生忽略，推荐将白大衣高血压、隐匿性高血压和一过性高血压归为HDP特殊类型。该六分类法得到了昆士兰临床指南的认可，并在其2021版指南中对分类做了调整。
强调高血压联合临床症状是诊断妊娠期高血压疾病的主要依据。
HDP不同分类的诊断标准基本没有发生变化，各国指南均强调高血压联合临床症状是诊断HDP的主要依据。2019 ACOG中将妊娠高血压与子痫前期区分开来。妊娠期高血压是指妊娠20周后（≥20周）血压升高，但没有蛋白尿、脏器器官功能损害和胎儿生长受限。关于子痫前期的诊断，2021昆士兰临床指南指出需要同时满足妊娠≥20周后出现高血压及出现与母亲和／或胎儿有关的一种或多种器官／系统特征两个条件；2019 ACOG的定义为高血压伴蛋白尿或其他终末器官损害，包括血小板减少< 100 × 10 9 /L；肾功能不全，血清Cr > 1.1μmol/L或比基线高一倍；肝功能受损，转氨酶大于正常值两倍；肺水肿和对药物无反应的新发头痛或视觉症状。与2019 ACOG保持一致，2020中国与2018 ISSHP指南中均明确指出子痫前期不再区分轻度与重度，而改为无严重特征的子痫前期和有严重特征的子痫前期（指出现靶器官损害），强调了对临床症状的重视。2018 ISSHP还特别强调胎儿生长受限应作为子痫前期诊断依据，指出HELLP综合征是子痫前期的一种严重表现，不建议将HELLP综合征作为一种独立的疾病，以提醒临床医生重视子痫前期是多器官功能损伤疾病，应重视多器官功能损害的临床表现。这在2020中国及2021昆士兰临床指南中均进行了强调。2020中国指南提出妊娠期各类高血压疾病诊断之间可以相互转换和进展，其表现形式和首发症状可以呈现多样性和复杂性；2021昆士兰临床指南指出高血压可能不是子痫前期最初的表现，但既往高血压是先兆子痫发展的重要危险因素，需要严密的临床监测。
2018 ISSHP将妊娠期蛋白尿的诊断标准定义为≥300mg/24h。2019 ACOG指南考虑到尿蛋白的假阳性率高，将尿蛋白阳性诊断标准更正为随机尿蛋白定性大于（++）；2019 NICE建议在解读蛋白尿测量值的临床意义时需结合症状、体征和其他检查综合评估，同时不建议使用晨尿测定尿蛋白。与2018 ISSHP、2019 ACOG、2019 NICE和2021昆士兰临床指南保持一致，2020中国指南提出蛋白尿不再是诊断子痫前期的必要条件，对于血压升高，无蛋白尿但伴有孕妇器官功能、胎盘及胎儿受累也要考虑子痫前期的诊断。
降压阈值的设定与急性高血压的处理受到关注。
关于降压启动的阈值不同国家指南不尽相同。2018 SCOG建议对非严重高血压收缩压≥140mmHg和／或舒张压≥90mmHg进行降压治疗，舒张压控制目标为85mmHg; 2018 ESC妊娠期心血管疾病诊疗指南提出血压> 140/90mmHg的妊娠期高血压（有或无蛋白尿）应开始药物治疗；2020国际高血压实践指南（International Society of Hypertension, ISH）指出血压> 150/95mmHg的所有女性、或血压> 140/90mmHg的妊娠期高血压（或合并亚临床靶器官损害）均应降压，首选一线药物包括甲基多巴、拉贝洛尔及二氢吡啶类。相比较而言，美国与中国指南的降压设定阈值相对较高，2019 ACOG建议当血压≥160mmHg/110mmHg使用降压药物，目标控制血压低于此阈值；2020中国指南提出收缩压≥160mmHg和／或舒张压≥110mmHg的高血压孕妇应进行降压治疗；收缩压≥140mmHg和／或舒张压≥90mmHg的高血压孕妇也可考虑给予降压治疗，并强调降压应注重针对治疗地点，结合当地医疗水平和情况进行个体化处理的观念；管理的目标血压阈值为：当孕妇未并发器官功能损伤，血压控制在130～155/80～105mmHg；并发器官功能损伤，血压控制在130～139/80～89mmHg；血压不可低于130/80mmHg，以保证胎盘血流灌注。
笔者在这里要特别强调的是2018 ISSHP指南制定的降压阈值。该指南推荐所有的HDP降压阈值为诊室血压≥140/90mmHg或家庭血压≥135/85mmHg；血压管理的目标值为舒张压85mmHg，收缩压110～140mmHg。ISSHP开展的CHIPS研究观察了19个国家95个中心的1 030例妊娠期高血压孕妇，评估了有无严格控制血压与不良妊娠结局的关系。结果发现严格控制血压（即舒张压85mmHg）对胎儿无不良影响，这为舒张压降低至85mmHg可以保证胎儿的安全性提供了证据支持，并基于此提出非严重高血压孕妇应实施严格血压管理以减少严重高血压发生风险的观点。笔者分析了中国西部地区新疆、内蒙古、陕西、甘肃、青海五省2016—2018年孕产妇的死亡原因。数据显示592例死亡孕产妇中，因HDP死亡数目共90例，比例高达15.2%；而因HDP死亡的所有病例中：36例为并发脑出血（40.0%），32例为子痫（35.6%）；这部分群体中75.6%的孕妇存在血压≥140/90mmHg不降压或BP≥160/110mmHg未紧急规范降压的状况，这些数据给我们的警示是在西部地区大部分孕妇是因降压不及时、不到位而导致死亡。因此结合西部地区的医疗条件，笔者认为2018 ISSHP的降压阈值更适合中国国情，主张早期对HDP孕妇进行降压处理以降低其不良妊娠结局。与ISSHP推荐的一致，我们建议将降压目标阈值定为诊室血压≥140/90mmHg，并应对BP≥160/110mmHg的严重高血压患者进行紧急规范的降压治疗。
严重高血压是指产前、产时及产后任何时期收缩压≥160mmHg和／或舒张压≥110mmHg，或双期血压≥160/110mmHg且持续15分钟以上者。收缩压程度可能是脑损伤或脑梗死最重要的预测指标。2018年ISSHP指南明确提出无论何种类型的HDP，血压> 160/110mmHg（持续15分钟）即为严重高血压，需紧急降压处理并密切监护，可使用的药物包括口服硝苯地平、静脉注射拉贝洛尔或肼苯哒嗪。在30～60分钟内尽快给予一线降压药物治疗，以降低脑卒中的风险。2020 ISH指出如果收缩压≥170mmHg和／或舒张压≥110mmHg属于高血压急症，应立即住院，首选给予静脉注射拉贝洛尔，若出现肺水肿，静脉给予硝酸甘油。2020中国指南在高血压的管理中明确指出妊娠期、分娩期及产后任何时期出现重度高血压和急性重度高血压都需给予降压药物治疗，药物的选择根据临床医师对药物的使用经验、用药成本及药物的可获得性来确定。若未使用过降压药物首选口服给药，每10～20分钟监测血压，血压仍高者重复给药，2～3次后效果不显著改用静脉给药。2021昆士兰临床指南与此保持一致，明确指出收缩压≥160mmHg和／或舒张压≥110mmHg，以及或收缩压≥170mmHg，而舒张压≥110mmHg均属于医疗紧急情况，需要紧急给予降压治疗，控制的目标阈值为收缩压范围为130～150mmHg，舒张压范围为80～90mmHg，以确保胎儿的血流灌注不受损害。
ACOG自2015年发布了《妊娠期及产后突发性严重高血压的紧急处理》共识623号后，在2017发布692号、2018年发布767号文件进行了更新，各版均强调了对妊娠期及产后突发性严重高血压的紧急处理，明确了突发性严重高血压治疗期间及后续的监测要求。2018 ACOG 767号文件指出口服硝苯地平、静脉使用拉贝洛尔及肼苯哒嗪均为严重高血压治疗的一线药物；明确指出钙通道阻滞剂硝苯地平口服可作为一线治疗药物，尤其是一时无法进行静脉给药的情况下。研究显示，与接受拉贝洛尔或肼屈嗪静脉注射的患者相比，口服速效硝苯地平的患者血压降低更快，排尿量也明显增加。首次口服硝苯地平后监测20分钟无效可再次给予口服，若20分钟后血压仍未降到目标阈值应给予静脉降压药物并急会诊；若血压降到目标阈值，则第1小时每10分钟监测一次，第2小时每15分钟监测一次，第3小时每30分钟监测一次，此后每小时监测一次，共达4小时。极少数仍不能缓解的突发性严重高血压，需请麻醉科医师、新生儿科、母胎医学或重症监护专科医师紧急会诊讨论二线治疗方案，药物包括微量泵尼卡地平或艾司洛尔，且严重高血压患者经治疗平稳后需评估后续治疗方案并决定合理的分娩时机。2021昆士兰临床指南提出的紧急降压药物选择与2018 ACOG767号文件一致，但降压过程中的血压监测间隔相对简洁，规定为每15～30分钟监测一次直至血压稳定，后改为至少每4小时一次。显然ACOG关于严重高血压的紧急降压用药及其监测方法，特别是硝苯地平快速释放片（胶囊）的使用值得我国许多医院，特别是基层医院进行学习和推广。
强调风险预测与阿司匹林的使用。
针对妊娠期高血压疾病是多因素、多机制、多通路的综合性疾病，多个指南列出了HDP发生的高、中危因素。2019 ACOG及2018 WHO指出子痫前期史、多胎妊娠、慢性高血压、糖尿病、肾病及自身免疫性疾病是HDP高危因素；初产、肥胖（BMI > 30kg/m 2 ）、患者母亲子痫前期、非裔美国人、社会经济地位低下、小于胎龄儿分娩史、先前不良妊娠结局或> 10年妊娠间隔、年龄> 35岁为中危因素。2021昆士兰临床指南清晰列出了子痫前期各个风险因素及95%相对风险区间（表1-4-2），并按由高到低的顺序进行了排序，排在前几位的因素包括先兆子痫病史、青春期怀孕（10～19岁）、系统性红斑狼疮、慢性高血压、辅助生殖技术、既往糖尿病、先兆子痫家族史等；同时提出了不同孕周阶段的风险预测指标，列出了sFlt-1/PlGF在不同孕周截断值的比例及预测价值。2020中国指南强调早期通过筛选风险因素发现高危HDP群体，并分层定义了高度、中度和低度风险因素（表1-4-3），与2015中国指南相比，将危险因素中的年龄由≥40岁改为≥35岁，并加入高血压遗传、此次妊娠的产前查情况、饮食、环境等因素。
表1-4-2 子痫前期风险因素（昆士兰，2021）
表1-4-3 孕妇发生子痫前期风险因素（2020，中国）
注：1mmHg = 0.133kPa; BMI表示体重指数
国际上目前有十四个指南均建议将阿司匹林用于高危HDP女性，以降低子痫前期的发生风险，但关于使用的剂量和起始孕周却不尽相同。2018 ISSHP建议对子痫前期高风险人群（子痫前期病史、慢性高血压、孕前糖尿病、孕妇BMI > 30kg/m 2 、抗磷脂综合征和采用辅助生殖技术孕妇）16周前给予小剂量阿司匹林（75～162mg/d），这与2019 NICE、2020 ISH推荐剂量一致；2019 ACOG建议具有子痫前期高危因素和具有一个以上中度危险因素的孕妇，应在妊娠12～28周（妊娠16周前更好）开始接受低剂量阿司匹林（81mg/d）预防子痫前期，并持续到分娩；2020中国指南提出对于高危因素孕妇在妊娠早期（妊娠12～16周）开始每天服用50～150mg阿司匹林，依据个体因素决定服药时间，预防性应用可维持到妊娠16～28周；2021昆士兰临床指南建议对高风险人群在孕16周前给予口服100～150mg阿司匹林。需要注意的是，2019 NICE、2018 ISSHP及2021昆士兰临床指南均不推荐使用低分子肝素预防子痫前期。
综上所述，妊娠期高血压疾病的发生不仅关乎母婴安危，还与孕妇远期心血管病风险密切相关，需要引起广泛重视。我们希望通过对各国妊娠期高血压疾病指南中HDP分类及诊断、严重高血压及高血压急症的处理、HDP风险评估及预防进行的对比分析，为中国临床医生提供整体观点和依据，引起大家重视风险因素和临床症状的早期识别，合理及规范化启动降压治疗，及时通过分级转诊及跨学科的协作来改善中国HDP人群的预后，降低HDP死亡率。
（薛 艳 苟文丽）
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