第一章
巴德-基亚里综合征的流行病学特征及病因学研究

一 流行病学特征

（一）发病率、患病率和死亡率

基于20191例中国BCS患者流行病学信息的统计分析，我国BCS的总发病率和患病率约分别为每年8.8/10万人和76.9/10万人。急性BCS患者死亡率较高，亚急性和慢性患者可存活数十年。绝大多数患者病情呈进行性加重，少有自行缓解的报道。韩国Park等对行介入治疗的67例BCS患者随访超过15年的结果显示，5、10、15年的患者生存率分别为86.2%、73.8%、61.5%；另有研究对行介入治疗的177例BCS患者随访11年，结果显示，1、5、10年的生存率分别为95%、77%、58%；在Seijo等的研究中，69例BCS患者仅采用单纯内科保守治疗，其中20例死亡患者中位生存期仅为11个月；高修银等报道的449例BCS住院患者例中，死亡32例，其中并发肝性脑病7例、合并肝癌7例、保守治疗6例、出血2例、其他10例。

（二）人群分布特征

BCS可发生于任何年龄及性别，以中年人为主，其性别没有明显特异性。徐州医学院（现徐州医科大学）一项近20年来1148例BCS住院患者的调查中显示，年龄范围为5～79岁，中位年龄为41岁，男637例，女511例，男女比例为1∶1.25；李胜利等报道的一组1994—2007年495例BCS住院患者中，男269例（54.3%）、女226例（45.7%），男女性别比为1.2∶1，年龄最小为5岁，最大为77岁，平均年龄为（41.76±12.87）岁，其中男、女平均年龄分别为（43.13±12.99）岁和（40.10±12.56）岁；张文广等一组1259例BCS患者的研究报道显示，各年龄段均有发病BCS，患者的平均年龄为（41.14±11.88）岁，男、女平均年龄分别为（41.79±11.80）岁和（40.21±11.95）岁，男女构成比分别为58.9%和41.1%，以青壮年为主。

此外，BCS患病者以农民为多，且多来自经济贫困的农村地区。文化受教育程度普遍较低。张文广等报道中农民占据绝大部分（82.3%），工人、学生、教师、商人、干部分别占5.9%、3.0%、1.7%、1.4%、4.0%，且多成长于农村；李胜利等报道的1058例BCS患者中，农民852人，占80.5%，工人、学生、教师、其他分别占7.3%、3.8%、1.8%及6.6%。由此可见，重体力劳动和经济贫困与BCS的发病密切相关。

（三）区域分布特征

我国报道的BCS患者分布状况主要以安徽省、河南省、山东省、陕西省、江苏省、河北省等省多见，黄淮流域是该病的高发区域，在别的省市也有少量散发病例。从全球范围来看，印度、中国更为多见，欧美国家报道较少，似乎BCS在生活条件较差的地方更呈流行性。徐州医学院（现徐州医科大学）报道的1148例BCS患者共来自19个省市，多发于黄淮流域，其中以江苏省、安徽省、山东省及河南省居多。河南省的BCS患者几乎都来自小麦产区的农村，例如商丘市、驻马店市、周口市、开封市等，这些地区山区较少，平原较多，为粮食生产主要分布区域，且多为产小麦的农村地区。而安徽省特别是皖北的高发地区，暂未发现类似统计学报道。

肖培瑞等报道了342例山东省菏泽地区BCS患者，其中89.18%（305例）患者分布在高碘地区，对在当地农村饮水的患者尿碘进行测定，发现BCS患者的尿碘含量明显高于正常对照组。山东省菏泽地区是BCS的高发区，其地处黄河下游，特点为黄河冲积扇平原，土层深厚、地势平坦，浅层地表水是大多数农村居民的日常饮用水，该研究认为BCS的发生可能与饮用水中碘含量较高有关，另有多篇报道也支持这一观点，但高碘在BCS发病过程中的作用机制还有待进一步的研究。

二 病因学研究现状

BCS的病因十分复杂，目前仍不明确。欧美地区BCS多起因于凝血机制异常，而我国缺乏较全面的流行病和病因学研究资料，BCS可能与性别、年龄、地理环境、生活状况、卫生条件、劳动强度、基因突变等都有关系。目前来讲，BCS已报道的病因繁多，可随种族、性别、年龄、病理类型和地域不同而异，大致分为遗传性病因和获得性病因。其中：①遗传性病因包括凝血酶原（又称为凝血因子Ⅱ，blood coagulation factor Ⅱ，FⅡ）基因突变（FⅡ G21010A 基因突变）、因子Ⅴ莱登（factor Ⅴ leiden，FⅤL）突变、蛋白S缺乏、蛋白C缺乏等。②获得性病因包括骨髓增生性疾病（myeloproliferative diseases，MPD）、口服避孕药、分娩、抗磷脂抗体综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿等。

（一）遗传性病因研究

1. FⅤL 突变

它是众多遗传性病因中最常见、最重要的因素。FⅤL是一种促凝蛋白，其主要作用是协同活化的因子X催化还原凝血酶原，使其转化为凝血酶，从而发挥凝血作用。在国外， FⅤL 突变是很重要且常见的遗传性病因，特点是因子Ⅴ基因1691位点的GA突变，产生一种精氨酸506→谷氨酰胺置换的异常因子Ⅴ。完整的因子Ⅴ同样也充当蛋白C抗凝系统的辅助因子， FⅤL 突变以后蛋白C灭活因子Ⅴ活性的速度大大降低，从而增加了血凝倾向。当携带这种突变的个体伴有遗传性危险因素，或者伴有其他获得性危险因素如口服避孕药等的时候就很容易形成血栓。最近国外有报道BCS患者中同时检测出 JAK2V617F 和 FⅤL 突变的案例。但是 FⅤL 突变发生率在不同人种中有着明显差异，在欧洲人群中具有高发性。

2. FⅡG20210A 突变

FⅡ是一种维生素K依赖性蛋白质，FⅡ活性和浓度的改变在血栓形成中起着重要的作用。 FⅡ G20210A 突变是另外一个引起BCS的遗传性因素，常被认为是协同危险因素。凝血酶可以使纤维蛋白酶原转化为纤维蛋白，活化血小板使其聚集，活化因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ及激活蛋白C系统，这一系列的正反馈环促进了血液凝固。在欧洲， FⅡG20210A 突变率较 FⅤL 低，其突变位于3'端非编码区的20210位，碱基A被G替代，从而使该基因具有较高的翻译效率及转录的mRNA具有更高的稳定性，最终使得血液中FⅡ的水平升高，增加了血凝倾向。

3.蛋白C缺乏

蛋白C缺乏也是BCS一个常见的遗传病因，它是一种维生素K依赖性蛋白，以酶原形式存在于血浆中，与深静脉血栓形成密切相关。BCS患者蛋白C缺乏也有报道，蛋白C是平衡活化的因子Ⅴ、Ⅷ最重要的抗凝系统，它的活性需要通过凝血酶转变而成的凝血酶-血栓调节蛋白复合物激活，然后活化的蛋白C通过灭活活化的因子Ⅴ、Ⅷ从而发挥抗凝作用，这个过程中，蛋白S通过加强活化的蛋白C与磷脂表面的连接而起到协同因子的作用。

（二）获得性病因

MPD、口服避孕药、分娩、抗磷脂抗体综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿都是促进血液凝固的因素，与欧美地区BCS的发生有密切关系。MPD是一组造血干细胞肿瘤增生性疾病的总称，在国外，MPD是BCS最常见也是最主要的获得性病因。MPD也是BCS血栓形成最常见的原因，欧美地区BCS患者中约50%合并MPD。MPD主要包括原发性血小板增多症、真性红细胞增多症、慢性髓细胞性白血病、特发性骨髓纤维化4种疾病。2005年以来，国外发现很多MPD患者存在同一基因即 JAK2V617F 突变。而MPD领域中的研究已经确认，骨髓细胞中酪氨酸激酶突变 JAK2 附着在髓系细胞生成因子受体上，并通过 JAK2 基因磷酸化，由受体［促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）、血细胞生成素（thrombopoietin，TPO）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）］释放信号激活前体髓系细胞分化或增殖为成熟细胞。后来在原发性BCS中 JAK2V617F 检测率达到37%～45%，大约80%的伴有MPD的BCS患者出现 JAK2V617F 基因突变。

随着分子生物学的发展，另外发现的 MPLW515L/K 及 JAK2 exon12 （ K539L 、 N542 - E543del 、 H538QK539L 及 F537 - K539delinsL ）点突变成为MPD发病机制的研究热点。 MPLW515L/K 点突变使得突变的细胞出现非细胞因子依赖性增殖，激活JAK-STAT/ERK / Akt信号转导通路，最终引起血栓形成。 JAK2 exon12 突变主要影响EPO依赖减少及红系增生，在外周血中的血小板及粒细胞则增生不明显，其中 K539L 突变引起亮氨酸替代赖氨酸， N542 - E543del 突变导致542位天冬酰胺和543位谷氨酸缺失， H538QK539L 突变使得第538位的谷氨酰被组氨酸替代且第539位的亮氨酸被赖氨酸替代， F537 - K539delinsL 突变造成第537位的苯丙氨酸至539位的赖氨酸被单个亮氨酸替代，其引起疾病的发病机制同 JAK2V617F 类似。因此，以上与MPD发病相关的基因同样也被认为可能是BCS的危险因素。相比之下， JAK2V617F 基因突变在中国BCS患者中是罕见的，骨髓增生性肿瘤在中国BCS患者中并非一个常见的病因。

三 病因学说研究

（一）先天性血管发育异常学说

1970年日本学者Hirooka等率先提出了此观点。认为在胚胎发育早期，肝静脉与下腔静脉的异常融合，可能导致下腔静脉膜性梗阻（membranous obstruction of the inferior vena cava，MOIVC），且肝静脉和下腔静脉早期发育异常，可能会导致不同类型BCS的发生。但这一研究也存在一定的局限性，它不能解释成年患者和中国患者的一些发病特点，且与国内一些关于BCS的研究结果不相符合。对BCS的发病年龄进行统计分析发现，BCS可发生于不同年龄组，主要集中于年轻人，儿童极罕见，新生儿中几乎没有发现。这些条件显然不能够支撑BCS是先天性疾病的说法。研究发现一些BCS患者隔膜位置低于肝静脉开口，隔膜组织和正常血管相比较，细胞因子等成分没有明显相似。Dang等提出隔膜和下腔静脉组织之间基因表达有显著差异，但如果是先天性发育畸形，隔膜组织应该是肝实质，故此学说被大多数学者怀疑。

（二）血栓机化学说

日本学者Okuda在研究中阐述了血栓形成理论，目的在于解释BCS患者隔膜形成原因。认为隔膜形成由血栓组织形成引起，认为MOIVC是血栓机化的结果。血栓的产生在各年龄段形态各异。对于短小的血栓而言，机化后可回缩，且沿腔伸展，边缘呈环状，最后形成膜较长的血栓。对于较长的血栓，机化后形成节段性纤维组织。在欧美地区，血栓组织形成是肝静脉损伤最常见的原因，一系列的血液高凝状态将引起血栓组织的形成。很多潜在的研究都在验证这一观点，且得到了很多学者的支持。Han等多名学者对13例BCS患者下腔静脉梗阻部位进行组织学检测，发现1例混合血栓患者，11例患者存在纤维结缔组织隔膜阻塞及血栓形成，因此他们认为下腔静脉阻塞型BCS是由血栓引起的。Zhang等的研究结果显示，BCS患者隔膜组织和下肢深静脉血栓具有相似的细胞成分和细胞因子表达，这表明隔膜组织和血栓可能是不同病理阶段的相同组织，且门静脉及下腔静脉中陈旧血栓演变为隔膜的过程也在此研究中体现，所以他们认为隔膜是由血栓组织机化演变而来。这一研究解决了以往学者对于MOIVC的形成机制是先有血栓继发隔膜形成还是先有隔膜继发血栓的这一疑问。中国、印度等国家也有大宗报道表示，导致肝后大静脉回流障碍最主要的原因是隔膜形成，其病理学基础主要是纤维结缔组织、血栓形成及其继发改变。

许多学者报道了在诸如MPD、口服避孕药、狼疮抗凝剂、系统性红斑狼疮、贝赫切特综合征、干燥综合征以及内脏血栓性静脉炎等患者体内，存在下腔静脉、肝静脉血栓和/或继发性隔膜形成。然而，中国BCS患者几乎不存在血液高凝状态，凝血机制异常也不是MOIVC形成的主要原因。樊代明发表的文献中也提到，大约80%的欧美地区BCS患者有至少一个血栓形成的危险因素，而中国患者几乎没有，此为不同地区BCS患者患病特点的一大差异。越来越多的文献显示MOIVC患者并不存在血栓高凝状态。综上所述，BCS患者的隔膜组织应该是由血栓组织机化所引起的，然而血栓最初形成的原因可能不是血液的高凝状态，而是内膜的损伤和其他病理变化为血栓形成创造了条件，最终导致隔膜组织形成。

（三）机械性损伤学说

机械性损伤造成各种血管壁损伤，在BCS形成的过程中尤为重要。由于膈肌的持续运动及血流量的影响，加上肝静脉和下腔静脉汇入处角度几乎为直角，血管壁结构最为薄弱，淤血造成静脉管腔增大，薄弱的内膜裂伤，从而使血小板黏附并有纤维蛋白沉着，血液回流易形成湍流而形成血栓，机化后导致MOIVC的发生。出肝血流经过肝脏裸区呈水平轴运动，造成肝静脉入口反复损伤，内膜的损伤、修复及其他继发性变化。Zhou等提出膈膜运动和血液流动在MOIVC的形成过程中也起到了关键作用，且膈膜运动更加关键。一些学者对肝静脉阻塞型BCS患者的病变组织进行了病理检查，发现肝静脉内膜出现不规则的平滑肌细胞。这是由于胸腔和腹腔之间的压差及膈肌运动，从而导致肝静脉和下腔静脉内膜的损伤。不同孔径大小的肝静脉、膈膜的运动、肝脏的牵引力、胸腔和腹腔的压力差、深快呼吸、体力劳动等因素造成了血流量的不同，从而导致了内膜的连续损伤，这也能解释一种现象——中国的BCS的发病主要集中于从事体力工作的人。

（四）血管感染炎症学说

肝静脉和肝下腔静脉周围组织的炎症或感染常引起壁周粘连、管壁增厚缩窄。有学者对损伤膜进行组织学检查发现下腔静脉和肝静脉中可以看到不同程度的炎症细胞的浸润，推进了膈膜闭锁，最终导致MOIVC的发生。普遍的观点认为血管壁的炎症反应在BCS的发病过程中起重要作用，这个炎症主要由血管内膜的损伤后继发性变化由各种原因引起的，这提示了BCS的发病可能与炎症有关，但具体由何种原因造成的炎症，尚无解释。

（五）生活环境因素学说

中国的BCS发病主要集中在河南省、山东省、江苏省，安徽省等黄河中下游及淮河流域，这种地理分布的差异提示环境因素对BCS的发病产生了影响。国内流行病学调查发现饮用水碘和氟含量对BCS患者发病有一定作用，患者的分布与水碘有较高的相关性。随着饮水中的碘含量增加，BCS的发病率有所上升，血碘浓度增高可以刺激成纤维细胞和血管内皮细胞的增殖，从而促进BCS患者膈膜形成，但确切机制仍有待研究。文献中也有记载维生素E、维生素B ₁ 、硒摄入过少，锰、维生素A摄入过多及吸烟均可能是BCS发病的危险因素。此外，中国BCS发病率升高可能与中草药有关，这可能与中草药中某些毒性物质损伤血管有关；且中国BCS患者大多是重体力劳动者，原因可能与上述机械性损伤有关，也可能与生活环境较差存在联系。

（孙玉岭　王维杰）

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