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琦美于明世宗朱厚熜嘉靖四十二年癸亥，即公元1563年出生于江苏常熟。
祖父赵承谦（1487—1568），字德光，号益斋，嘉靖十七年（1538年）进士，授赣州府推官，擢南京吏部主事，官至广东布政参议，著有《盛唐名家诗》。父为吏部左侍郎赠礼部尚书赵用贤。兄弟三人，琦美为长。二弟祖美，国子监生，钱谦益《赵用贤墓志铭》称其“倜傥有父风”，然祖美并未如父兄做官，而是将机会让给了儿子。赵用贤故后，祖美子士履得荫为中书舍人。三弟隆美（1581—1641），字文度，号季昌，明熹宗天启二年以荫入仕，任职太常寺典簿，历官至叙州知府，著有《赵叙州集》2卷。琦美另有姐妹七人，名均不载。
和一般士大夫子弟一样，琦美幼年当在家读书，为将来学而优则仕做准备。无名氏《太常续考》卷七一《太常寺·题名记·典簿》载：“赵琦美，直隶常熟人，官生。”
此处“官生”即国子监生，乃明清荫监之一。指科举制度中，以官荫而得入国子监读书者。明初因袭前人任子之制，文官一品至七品皆得荫一子以世其禄。但国子监生仅是一种身份象征，不必亲到监读书。前章已说过，其父赵用贤松石斋书房中万册藏书，是赵琦美幼年诵读的先天优厚条件。长大后他还逐渐注意购买自己喜爱的书，当时的苏州为天下人文荟萃之地，也是琦美常去的地方。万历十六年，即琦美26岁那年，他在苏州地摊上以铢金购买了唐人段成式《酉阳杂俎续集》十卷。
与此同时，他还爱上了校书和刻书。万历十七年端阳后二日，琦美校五代杜光庭《录异记》一书，并有跋：
……万历己丑端阳后二日，发故簏，偶见此书跋语，抚卷慨然。为校正二十一字。赵清常记。
“万历己丑”即万历十七年，当年赵琦美27岁。其言“发故簏，偶见此书”，可见是其旧藏，但不见《赵定宇书目》，可知也是赵琦美购置。
刻书方面，年轻的赵琦美也在积极参与并有所成就。万历二十三年（1595年），校刻《东坡先生志林》五卷，其父赵用贤作序：
《东坡先生志林》五卷……余友汤君云孙，博学好古，其文词甚类长公，曾手录是编，刻未尽而会病卒。余子琦美因拾其遗，复梓而卒其业，且为校定讹谬，得数百言。庶几汤君之志不孤，而坡翁之在当时其趦趄于世途，鞿缚于穷愁者，亦可略见云。万历乙未海虞赵用贤撰。
很显然，苏轼此书在当时士大夫中颇受重视。赵用贤赞其“坡翁之在当时其趦趄于世途，鞿缚于穷愁者，亦可略见”，似乎引为同调。《明史》本传称“用贤性刚，负气傲物，数訾议大臣得失”，只为党争所陷，屡起屡蹶，与苏轼境遇相似。对于此书，琦美父执汤云孙也曾花了一番功夫，将其全部抄录，准备刊刻，然“未尽而会病卒”，可谓赍志而殁。琦美继其业，“拾其遗，复梓而卒其业，且为校定讹谬”，终于使得父辈的意愿得以实现。是年，常熟及周边地区疠疫大起，赵家亦多人患疾，幸得名医沈南昉救治，未罹重大灾难。目睹这一切的赵琦美对医道救人感触很深，在已致仕居家的赵用贤支持下，校刻出版有医圣之称的东汉医学家张仲景《伤寒论》。赵琦美自己有序记其事：
岁乙未，吾邑疫疠大作，予家臧获率六七就枕席。吾吴和缓明卿沈君南昉在海虞，藉其力而起死亡殆徧，予家得大造于沈君矣。不知沈君操何术而若斯之神，因询之。君曰：“予岂探龙藏秘典，剖青囊奥旨而神斯也哉？特于仲景之《伤寒论》窥一斑两斑耳！”予曰：“吾闻是书于家大夫之日久矣，而书肆间绝不可得。”君曰：“予诚有之。”予读而知其为成无己所解之书也。然而鱼亥不可正，句读不可离矣。已而购得数本，字为之正，句为之离，补其脱略，订其舛错。沈君曰：“是可谓完书，仲景之忠臣也。”予谢不敏。先大夫命之：“尔其板行，斯以惠厥同胞。”不肖孤曰：“唯唯。”沈君曰：“《金匮要略》，仲景治杂症之秘也，盍并刻之，以见古人攻击补泻缓急调停之心法。”先大夫曰：“小子识之。”不肖孤曰：“敬哉！”既合刻，则名何从？先大夫曰：“可哉！”命之名《仲景全书》。既刻已，复得宋版《伤寒论》焉。
文中称校刻前原书“鱼亥不可正，句读不可离”，自己“字为之正，句为之离，补其脱略，订其舛错”，可见其工程量巨大。如果不是“先大夫”父亲以“惠厥同胞”督促，琦美几乎不可能承担。而且事实上，该书自校勘到刊刻花了4年功夫，直到万历二十八年3月方才完工。琦美在《序》的最后将医人与医国联系起来，对父亲的官场遭遇和日渐凉薄的世道人心发出这样的感喟：“先大夫故尝以奏疏医父子之伦，医朋党之渐，医东南之民瘼，以直言敢谏医谄谀者之膏肓，故踬之日多，达之日少。而是书之刻也，其先大夫宣公之志欤！今先大夫殁垂四年而书成。先大夫处江湖退忧之心与居庙堂进忧之心同一无穷矣。”
要言之，早年家居时的这些读书、校书和刻书经历，为赵琦美一生成长无疑奠定了良好的学识基础。
值得注意的是，除了独立思考外，通过购书、校书和刻书，还可以发现青年赵琦美与众不同的地方，这就是热衷于杂学而疏离儒家正统。《录异记》是中国古代神仙集，包含《鬼谷先生》等百余篇。前述琦美购置《酉阳杂俎》亦属唐代小说。至于《东坡先生志林》，《四库全书总目》以为“盖轼随手所记，本非著作，亦无书名。其后人裒而录之，命曰《手泽》；而刊轼集者不欲以父书目之，故题曰《志林》耳”，同样不脱笔记小说的范围。由此可知，琦美年轻时即喜爱读书和校书，而书的内容则多为神话小说，而与正统经义无关，这同样极大地影响了其毕生思想及价值取向。了解这一点非常重要。尽管当时的文坛领袖钱谦益称赞琦美“天性颖发，博闻强记，落笔数千言”，
却无资料表明其通过科举获得功名，这只能说明赵琦美的知识结构与官方倡导并作为科举考试内容的儒学正统存在着较大距离。可以设想，如果不是其父赵用贤官场地位的荫庇，赵琦美很可能一辈子就是一个白衣秀士。