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“我们应永远铭记前人的足迹。”
——利亚姆·卡拉南
“全球经济建立在两个基础之上：内燃机和微软电子表格。永远不要忘记这一点。”
——凯文·赫克托
关于斯蒂芬·奎克基因组的论文发表后不久，约翰·韦斯特就给我打了电话。虽然我知道他与索莱科萨公司的关系，但我们从未见过面。他介绍自己是麻省理工学院毕业的工程师和企业家，多年来一直从事DNA测序技术的研究，更重要的是，他还是两个孩子的父亲，几年前曾患肺栓塞。我觉得他是把我当成医生在询问意见，所以我以医生的口吻和他交谈。
肺栓塞这种病有时很严重，有时却也相当隐蔽。患者的血凝块起初较小，通常出现在腿部。肺栓塞是由一团微小的细胞集聚引发的一系列病理反应。这些细胞将液体血液变成固体血凝块，血凝块会上升到心脏并进入肺部血管，穿过肺部越来越小的分支，最后，进入一个与其直径相同的分支，无法再往前移动，只能嵌在那里，阻断血液流动。该分支所分布的肺组织也会因缺乏血液和氧气而无法正常运作，从而引起疼痛、呼吸急促和缺氧等症状，这就是肺栓塞。血块的大小决定了其在肺部血管分支中的位置：血块越大，能堵塞的血管就越粗，问题也越严重。事实上，我们中的许多人在年老时都可能会死于一些小的肺栓子，这些栓子嵌在我们肺部细枝大小的动脉中，在我们的日常生活中可能也不会被发现，但大的肺栓子能瞬间导致死亡。
值得庆幸的是，约翰的肺栓塞“仅仅”导致了疼痛和呼吸短促，当时使用华法林这种药就可以治疗。华法林能阻止肝脏中特定凝血因子的产生，是一种治疗血栓的有效方法，剂量非常高时，还可以杀死老鼠（是一些鼠药的主要成分）。然而，华法林对约翰并不那么有效，尽管他完全按照处方服用了药物，但一段时间后又发生了肺栓塞。我们深感担忧的同时，也有些意外。但是，他为什么要给我打电话呢？为什么不去找血液科医生呢？因为这听起来完全像是血液凝固的问题。
“唉，我很担心这会影响我的孩子，所以我决定对我的家人进行基因组测序。”他说。
“你说什么？能再说一遍吗？”
“我和我女儿一直在做一些基因分析方面的工作，也取得了一些进展，但考虑到你研究过斯蒂芬·奎克的基因组，所以我们希望你能帮助我们做更深入的研究。”
听完后我的下巴差点儿掉到地上。我非常想弄清楚他刚才说的是什么意思。所以，我还是直接问吧：“现在是2010年，你已经对你所有家人的基因组进行了测序？而且，你和你女儿一直在做基因分析？并且，你想知道我们是否可以提供帮助？还有，你说的是你17岁的女儿，而这是她高中的科学项目？”
欢迎来到硅谷。
约翰和他的女儿安妮一直在研究“变异体识别文件”。
这些文件只有几兆字节，列出了每个被测序的人的基因中与人类参考序列不同的地方，其中参考序列是由人类基因组计划创建的序列。这项工作主要在微软的电子表格中完成，这本身就是一项了不起的成就，尤其是考虑到微软的电子表格已将其最大行数从几十万扩展到解析基因组文件所需的数百万。安妮已经开始绘制她和哥哥保罗遗传自父母的那部分基因组了。
约翰那天在电话中向我描述了其研究进度，很明显，这对我们来说是一个很好的机会：这是因美纳进行基因组测序的首个核心家庭，而且该家庭还患有一种无法解释的疾病。但是，在研究完斯蒂芬·奎克基因组后的一年中，我们团队的成员都回到了正常的生活轨道，开始开展各种其他科学工作，积极治疗患者。我经常和别人讨论：如何将其中一些方法应用到临床中，为一个家庭开发基因组工具（那种能够解释并利用一个核心家庭共有的基因组片段信息的工具，那种可以比对四个家庭成员患病风险的工具）？这可是一项艰巨的任务。
然而，我有一种预感，基于家庭的基因组分析将对基因组学未来在医学领域的应用起到至关重要的作用。事实上，我们无法从其他角度来看待医学中的基因组学。在遗传学科室里，每当我们见到一个新家庭，我们都会整理出这个家庭好几代人的家谱，列出谁和谁有亲属关系，谁在什么时候患了什么病，这能帮助我们判断该疾病是通过母亲一方还是父亲一方遗传的，或者双方都遗传了，或者双方都不遗传。了解疾病在一个家族中的遗传方式，可以很大程度地提高我们的诊断能力。新的“全基因组”背景下的一个重要优势就是，我们可以根据家族中该疾病的患者，缩小可疑致病变异体的搜索范围。例如，如果我们知道某种疾病只有在两个基因拷贝都受到影响的情况下才可能发生，那么我们就可以通过计算机缩小搜索范围。或者，如果某种疾病首次出现在一个孩子身上，就是说父母完全正常，而新生儿却患有这种疾病，那么我们就可以通过计算机在孩子身上寻找一种全新的变异体，这种变异体在父母双方身上都不存在。
如此绝佳的机会，我们怎能错过呢？而且，我们上次合作很愉快，该到重整旗鼓的时候了吧？
在接下来的几天里，我联系了分析斯蒂芬基因组的团队，跟他们说完这件事后，没有人犹豫。我们打算做一些新研究！但显然，我们需要一些新成员。
斯坦福大学当时刚聘任了一位遗传学教授——迈克·斯奈德，他来自耶鲁大学，兴趣爱好非常广泛。例如，作为一个遗传学家，他不仅对基因感兴趣，还对这些基因编码的蛋白质以及这些蛋白质在细胞转化过程中的副产物（代谢物）很感兴趣。事实上，他曾师从斯坦福大学最著名的发明家之一罗纳德·戴维斯。
此外，他对基因组调控（研究基因表达如何开启和关闭的科学领域）也很感兴趣，曾用酵母做过相关研究。
迈克身材清瘦，情感热切，非常谦虚，自称是个工作狂。他似乎可以改变时空规则，能在同一时间出现在不同的地方。可能在我参加一个电话会议时，他的声音就会突然出现，而他本人可能在世界上某个遥远的地方，那边是凌晨4点，他刚刚起床准备去健身，觉得有些重要的想法要和我分享，所以就打电话过来。他一被聘为教授就开始和我们讨论如何将斯蒂芬基因组的研究成果应用到患者身上。迈克设想在斯坦福医院建立一个新的个性化医学中心，并组建一个生物信息学家团队，以便未来能够对成千上万的人进行基因组测序。迈克是一个很有使命感的人，他想给医院里的每一个患者做基因测序。我很欣赏他的这种雄心壮志。
迈克聘请的第一个人是一位出色的年轻科学家，名叫卡洛斯·巴斯塔曼特。卡洛斯出生在委内瑞拉的加拉加斯市，但是在迈阿密长大，他的父亲是一名传染病医生，母亲是一名临床心理学家。他比较早熟，十几岁时，白天穿着校服去上学，晚上在他的苹果Ⅱ电脑上运行纽约证券交易所的数学模型。很明显，他注定要成为一名学者或金融大亨。在迈阿密大学攻读了六年的医学博士之后，卡洛斯又到哈佛大学继续深造。在著名科学家理查德·勒旺廷著作的启发下，他对种群遗传学萌生了兴趣，刚到波士顿就被理查德·勒旺廷纳入门下，在哈佛大学攻读了硕士和博士学位。之后，他跟随澳大利亚基因组学名人彼得·唐纳利爵士在牛津大学做了一段时间的博士后研究，后来又在康奈尔大学担任教职，从那里被聘请到斯坦福大学。卡洛斯性格开朗，能言善辩。他不仅才华横溢、心胸开阔，而且风趣幽默、博学多才，所以他一定能很好地融入这个团队。
就这样，我们团队在韦斯特家族加入后又迎来了卡洛斯和迈克两位新成员。
我们的第一个任务是再次核对我们掌握的韦斯特家族的基因信息，这在我们看来应该很简单。
几年前，约翰的血液医生为了治疗其肺栓塞，对其进行了凝血异常检查。除常规检测外，这项检查还包括一项对特定凝血因子即凝血因子Ⅴ（促凝血球蛋白原）的基因检测，检测其基因中的单个碱基突变。这种突变容易导致过度凝血，最初是由荷兰莱顿的研究人员发现的，所以被称为莱顿第五因子——我们最终发现约翰携带了这种因子。 [1] 当时的基因检测用的是桑格测序法，只对其基因组中的一个位点进行测序。所以，既然我们已经有了其基因组中每个位点的腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤和胞嘧啶，那么我们接下来要做的就是在大约60亿个碱基中找到那两个碱基的位置（因为基因有两个拷贝，一个来自母亲，一个来自父亲）。
然而，我们在约翰的数百万个变异体中搜索时，发现了一件奇怪的事。更确切地说，最终结果出乎意料，我们没有找到凝血因子Ⅴ的变异体。是之前的检测出错了，还是我们读错了基因组？这到底是怎么回事？
要找到问题的答案，我们得去纽约州的布法罗市。
[1] 关于莱顿第五因子最早的论文发表在《自然》杂志上：Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature.1994;369(6475):64-67.
接下来的几年里，其影响力和流行程度得到了进一步阐释：Miñano A, Ordóñez A, España F, et al. AB0 blood group and risk of venous or arterial thrombosis in carriers of factor V Leiden or prothrombin G20210A polymorphisms.Haematologica.2008;93(5):729-734; Bauer KA. The thrombophilias: Well-defined risk factors with uncertain therapeutic implications. Ann Intern Med. 2001;135(5):367-373; Herrmann FH, Koesling M, Schrŏder W,et al.Prevalence of factor ⅤLeiden mutation in various populations.Genet Epidemiol. 1997;14(4):403-411.