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“当你与朋友分别时，不要忧伤；因为你感到他的最可爱之处，当他不在时愈见清晰，正如登山者从平原望山峰，也加倍地分明。”
——哈利勒·纪伯伦，《先知》
一天晚上，里奇一家人正在看电视节目《迷失》的第4季，剧中一艘货船出现在小岛岸边，那些沉船后漂流到孤岛的求生者就谁能回家这一问题争论不止。那是二月中旬一个星期四的深夜，一家人正准备上床睡觉。里奇是玛丽莲和瑞奇夫妇的大儿子，正在费城德雷塞尔大学参加一个联合培养项目，因为实习单位离家很近，所以他决定搬回父母家过冬，这样也能好好享受舒适的家庭生活。里奇天生就是一个运动健将，也是一个很有天赋的学生。那天晚上，准备睡觉时，爸爸瑞奇让他帮妹妹准备即将到来的大学预修课程考试。后来瑞奇告诉我：“我女儿和我很像，而里奇和他母亲一样——总能把事情摆平。”
那天晚上，里奇像往常一样帮妹妹复习了功课，迎接即将到来的考试。
星期五一大早，里奇还在睡觉，他的家人就早早起床出门了。他的妈妈玛丽莲在出门前把猫放在了他的床上，但里奇起床时还是感觉有点儿冷。下午回家时，玛丽莲看到儿子的车还停在家门口的车道上，这让她很纳闷，这个时候儿子明明应该是在上班的。她上楼走向里奇的卧室，打开门，眼前的一幕让她发出一声尖叫，女儿也闻声跑来。里奇躺在房间的地板上一动不动。瑞奇回到家后也赶忙冲上楼梯。但从里奇苍白的脸色判断，他去世已经有一段时间了。
当有人在医院外死亡时，医生这里能看到的主要是写在一张纸上的冷冰冰的客观陈述性文字——一份令人毛骨悚然的尸检报告。你会觉得很不自在，因为你需要剖析死者过去某个极为私密的时刻，通常就是死者的这个时刻永远地改变了生者的生活。关于猝死的尸检报告一般会先概述尸体周围的环境情况，这些信息通常来自警察，因为在突发死亡且死因不明时，家属会先打电话报警。尸检报告也会详细描述死者被发现时的样子，包括衣着、身体姿态等，有时可能姿势比较尴尬，有时还浑身是血。而后尸检报告上的内容会从死亡地点突然切换到解剖室，死者从充满温暖和美好回忆的家中被抬到冷冰冰的验尸房，直挺挺地躺在桌子上，像刚出生时一样一丝不挂。其身体特征被如实记录在报告中：身高、体重、眼睛颜色、头发长度，以及可识别的痣或文身。没有哪个认识死者的人愿意看到这份报告。几个世纪以来，解剖尸体、检查器官、提出死因假说，这一系列尸检流程几乎没有什么变化。
猝死的重点在于心脏。病理学家会对死者的心脏进行称重和测量，详细记录其大小、心壁厚度，还会解剖动脉和静脉。然后，小块的心脏组织块会被放入石蜡块中，切成薄片在显微镜下检查。有时，心肌纤维可能排列异常；有时，肌肉会被脂肪取代；有时，血块会将动脉完全堵塞。以上每一种情况都可能为找到年轻人猝死的原因提供线索，然而更多时候，我们并没有“确凿证据”。事实上，猝死年轻人的尸检结果通常都一无所获。 [1]
里奇尸检的官方结果是“推定为心源性猝死，原因不明”。对于父母来说，白发人送黑发人的痛苦本就难以言喻，更何况孩子还死因不明，也不知道如何保护其余孩子免遭同样的悲剧，这更加令人难以接受。于是，瑞奇开始了一段非凡的求索之旅，这支配着他的每一分钟、每一个想法、每一个深夜和凌晨。即使他悲痛欲绝，也竭尽所能地去保护女儿。
他求助于互联网，打电话给朋友、邻居、朋友的朋友。最终他先后联系到了三位专家，分别来自纽约的西奈山医院，罗切斯特的梅奥诊所（现更名为妙佑医疗国际），以及一个致力于为受猝死影响的家庭提供服务的患者组织。几个月过去了，他几乎和所有可能帮上忙的人都谈过了。此外，他还联系了一些远房亲戚。他在加利福尼亚有个堂弟，是一位科学家，也是一位著名的创新者。他听说堂弟已经对自己的基因组进行了测序。于是，有一天，瑞奇给他这位堂弟斯蒂芬打电话，询问基因组测序是否可以帮他查明儿子里奇的死因，里奇就是斯蒂芬的侄子。那时，斯蒂芬还从未和我讨论过基因组问题，但当我们开始分析斯蒂芬的基因组时，我们想到是否也可以对里奇进行基因组测序，从而解开其死亡之谜。
这里所说的“我们”包括了团队中的一位新成员。我向来非常重视维克托·弗罗利歇尔和我的妻子菲奥娜的看法，而弗雷德里克·杜威得到了这两人的极力推荐。2002年，我首次从苏格兰去加利福尼亚就是因为维克托·弗罗利歇尔。维克托又高又瘦，对生活充满激情，甚至略显狂躁，精力十分旺盛。20世纪60年代，维克托在美国空军服役时首次使用运动测试诊断心脏病。我在90年代中期第一次见到他时，他已经发表了数百篇论文并出版了数部教材。我当时是一名医学生，写信给维克托请求暑假在他那里实习，他回信建议我们继续通过电子邮件进行交流。当时，算上维克托，我只有两个人的邮箱地址（因为当时我还在苏格兰，如果想收发电子邮件，必须步行400多米到计算机科学系去）。后来我接到了维克托打来的电话。他说愿意接受我这个实习生，因为我是他见过的最聪明的实习生之一，我听到后很兴奋。弗雷德里克·杜威曾在哈佛大学学习物理和化学，此前还曾在一次青少年游泳锦标赛中击败了一位名叫迈克尔·费尔普斯的游泳运动员。后来，他为哈佛游泳队效力，随后又去了斯坦福医学院，加入了当地的划船俱乐部——雷德伍德城拜尔岛水上运动中心。他在划船俱乐部认识了我的妻子，我的妻子很欣赏他的谦逊，认为他的这种品质和他的游泳天赋一样突出。就这样，弗雷德里克·杜威加入了我们实验室。我一直在寻找一个可以挑战其能力的项目，如果某个项目需要一个有计算天赋但没有真正遗传学背景的人，那么弗雷德里克·杜威一定是最佳人选，他可以扩展我们为斯蒂芬·奎克的基因组建立的工具包，从而做一次全面的基因组“分子解剖”。我和弗雷德里克·杜威谈了谈与马修·惠勒合作的事，惠勒之前在我们实验室主要负责斯蒂芬·奎克的基因组分析工作。弗雷德里克·杜威全身心地加入了进来。
我们首先要想办法获取里奇的一小块心脏组织，这样我们就可以从中提取出其DNA。法医通常会把这些东西保存很多年，并且非常乐意在家属同意的前提下分享给我们。瑞奇把所有可能与里奇猝死有关的信息都完整保存了下来。事实上，当时科学家已经对一小部分已知与年轻人猝死有关的基因进行了测序，但什么都没有发现。拿到里奇的心脏组织后，我们切下了一小块，从中分离出DNA。然后我们使用赫利克斯公司优化后的基因测序技术对整个基因组进行了测序，这种测序方法之前在斯蒂芬的基因组测序中也用过。
尽管DNA来自里奇死后的心脏样本，但我们还是能够从中提取出比斯蒂芬当时多出一倍多的序列数据。这一定程度上得益于技术的进步，因为完成斯蒂芬的基因组测序约一年后，我们就更新了当时使用的测序软件。但是，如果要确定哪些基因是致死的原因，我们仍需要一种新的方法。实际上，我们需要的是一份可能导致心源性猝死的基因清单，但据我们所知，当时还没有这样的清单，所以，我们要着手列出清单。这就涉及一些“新式”和“老派”的技术。我们从所有已知心肌疾病的致病基因开始研究，然后扩展到所有已知在人类心脏中活跃的基因和蛋白质。我们还尝试使用一些已有的方法来了解基因之间的联系——本质上是使用“社交网络”的方法来寻找重要基因的“朋友”。我们从其他研究中了解到，“密切相关”的基因在生物学研究中很重要，而这种关联性可能比基因本身的活跃程度更能衡量其重要性（有点儿像通过一个人的好友列表而不是从其说话的声音大小来判断其影响力）。然后，我们采用了“老办法”：查阅所有能找到的经典教材，把里面每一个基因、每一个蛋白质、每一个过程都研究一遍。弗雷德里克·杜威把这些基因和死者的基因一一进行比对，最终，我们得到了一份基因清单。现在，我们就可以对照着清单检查里奇基因组中的那些基因了。
在完成了标准的临床基因检测后，我们已经知道里奇没有那些众所周知的会导致心源性猝死的基因突变。此外，尸检中未见心脏动脉阻塞，表明胆固醇基因不是问题所在。所以，弗雷德里克·杜威把重点放在了那些知名度不太高的基因上，特别是控制心肌细胞兴奋性的基因。这些基因编码输送特定物质的通道，可以输送钠、钾或钙进出心脏及其周围的细胞。其中，有两个基因变异体看起来很可疑，其中一个是编码钾通道的基因，另一个是编码钙通道的基因。会不会是它们一起造成了心脏电生理紊乱？这似乎能说得通。细胞内的试验甚至表明，该通道的功能存在明显异常。但是，正如科学研究中经常发生的那样，残酷的现实打碎了我们的美好假设。弗雷德里克·杜威对这一变异体进行了更深入的研究，发现里奇基因组中这个区域的DNA片段并没有被正确定位到基因组参考序列中，实际上是因为计算机程序将这些片段放错了位置。尝试搞清楚里奇的死因时，我们发现了一个困扰我们多年的难题：钾通道基因在基因组中有一个近亲——一个“假基因”。实际上我们多达一半的基因都有假基因，在我们漫长的进化历程中，当一个基因被复制或者它的一个拷贝被重新插入基因组中时，就会出现假基因。之所以被称为假基因，是因为它们与“真基因”相比发生了突变，失去了一些功能。例如，假基因的RNA“信息”可能无法生成蛋白质。我们在将里奇基因组中的DNA与人类参考序列进行比对的同时，也将其与另外几个最近刚进行了测序的匿名参考基因组进行了比对，结果发现这种变异体很普遍，不可能造成像心源性猝死这样的罕见病。虽然这令我们大失所望，但也给我们上了非常重要的一课，即基因组具有复杂性，要想从一系列较小的“拼图”片段中重建一个长序列基因组，需要应对各种挑战。
所以，编码钾通道的基因变异体被排除了，但另外一个编码钙通道的基因变异体仍是怀疑对象，成了我们关注的重点。我们知道有其他编码钙通道的基因会导致心肌病和猝死，因为这个基因对心脏的兴奋性很重要，而且我们以前从未见过这个基因变异体，所以它很可能会导致像心源性猝死这种较为罕见却极其致命的疾病。
2011年美国心脏病学会会议上，弗雷德里克·杜威向数百名心脏病专家展示了我们的研究结果。
我为他感到非常骄傲，因为这是他首次在全国性会议上发言。后来，斯坦福大学的一位学者克里斯塔·康格，在一期特刊上发表了一篇关于里奇及其家人的精彩文章。
自1999年首次提出通过死后基因检测来辅助确定死因以来，这一方法已经取得了长足发展。梅奥诊所的迈克尔·阿克曼通过对已故患者组织中四个基因的某些部分进行测序，确定了一种心电疾病（长QT间期综合征）的致病基因。
尽管对尸体进行全基因组测序仍不常见，但2016年，悉尼大学的克里斯托弗·塞姆里安领导的一个课题组发现，澳大利亚和新西兰猝死的年轻人中，在几乎三分之一的死者的基因中都能找到同一种与猝死相关的基因变异体。
令人惊讶的是，即使在35岁以下的人群中，冠心病——我们过去认为中老年人才会患的疾病——也是一个常见死因。但是，在这一领域的大多数研究中，猝死原因不明仍是最常见的情况，占比为40%。
死后基因检测不仅可以找到死因，还可以帮助那些活着的人。许多年轻人猝死是由遗传因素造成的，而家族成员往往不知道他们面临同样的风险。利用死后基因检测得到的信息，我们可以进一步检测其他家族成员，判断哪些人有风险，哪些人没有。然后，我们可以通过开具处方或敦促他们改变生活方式来保护他们，或者在特定情况下，我们可以在其皮肤下植入一种装置，当出现危险心律时，这种装置可以及时电击心脏，挽救生命。
在美国，医疗保健系统是基于个人医疗保险建立的，我们还要与这个系统中存在的矛盾做斗争。由于死者没有医疗保险，所以该系统中没有相应的机制来支付检测费用。尽管保险公司没有法律责任，但经常会因道德责任而引起争议。此外，该系统还忽视了一点，以保护死者家属为目的而对死者进行的基因检测能使生者免受情感上的痛苦，拯救生命，节省资金。尽管如此，我们今天进行的大多数死后基因检测还是由死者家属自掏腰包或由遗传性心血管疾病中心收到的慈善捐款来支付的。
斯蒂芬·奎克和里奇·奎克的基因组在不同方面代表了基因组医学的未来。一方面，基因组可以用来诊断严重的遗传性疾病，就像我们对里奇·奎克所做的那样，这种做法很快就会被采用，至少会被用在生者身上：全基因组测序，或更常见的全外显子测序（一个“外显子组”大约占整个基因组的2%）现在已被广泛用于罕见遗传性疾病的诊断，一些医疗保健机构，甚至政府也认识到了这些强大的基因检测有节约成本等诸多好处。另一方面，基因信息还具有前瞻性，可以帮助我们预防疾病或使广泛的医疗更加个性化，就像我们对斯蒂芬所做的那样，不过这仍然是一种小众的做法。尽管基因组测序的价格在不断下降，但很少有人仅仅为了预防疾病而去做测序。
“你只有完成第一件事，才有可能完成第二件。”我的团队很可能已经听腻了我说的这句话。达努尔杰·帕蒂尔是美国第一位白宫首席数据科学家，他在白宫的信笺上用一句话更好地阐述了这一道理。这句话也广为人知：“提出模型的威力是1倍，加强模型后威力变成了10倍，进一步设计改进后模型的威力可以达到100倍。” [2] 我曾经就斯蒂芬·奎克和里奇·奎克的基因组做了一次题为《基因组医学的黎明》的演讲。一年后，这次演讲中提到的数据不断发展变化，但标题还是没变，我的一个朋友委婉地提出，也许现在已从“黎明”到了“破晓”，并暗示我们的基因组医学现在可能已经到了“早晨喝咖啡的休息时间”。在接下来的几章中，我将描述我们整个研究团队是如何沿着这条激动人心的道路向前迈进的。
我会让你自己判断我们是否已经到了“午餐时间”。
[1] 多篇论文都有这方面的相关论述，我们对这些发现的总结详见：Ullal AJ, Abdelfattah RS, Ashley EA, Froelicher VF. Hypertrophic cardiomyopathy as a cause of sudden cardiac death in the young:A meta-analysis.Am J Med.January 2016.doi:10.1016/j.amjmed.2015.12.027.
乔纳森·德雷兹纳总结了（美国）全国大学生体育协会十年来的数据：Harmon KG, Asif IM, Maleszewski JJ, et al. Incidence, cause, and comparative frequency of sudden cardiac death in national collegiate athletic association athletes: A decade in review. Circulation.2015;132(1):10-19.
[2] 我们有幸与达努尔杰·帕蒂尔在数据科学相关项目上进行合作。在2019年斯坦福大学生物医学大数据会议上，我采访了他：Stanford Medicine. DJ Patil, Devoted-2019 Stanford Medicine Big Data|Precision Health.mp4. https://www.youtube.com/watch?v=mK3N7xQb_mw. Published July 3, 2019. Accessed April 5, 2020.
这句写在白宫信笺上的名言照片可以在社交媒体上找到：https://twitter.com/dpatil/status/1093569468880416768.