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“如果你不在乎功劳落在谁头上，那么你将会成绩斐然。”
——哈里·杜鲁门，美国前总统
“一个人再聪明也聪明不过一群人。”
——肯·布兰查德
要应对分析整个基因组这样艰巨的挑战，显然需要一个庞大且多元的团队。召集关键团队成员前，我们首先要考虑组建这个团队的目的。我们认为人类遗传变异与健康和疾病的关系大致分为以下三类。首先，基因组受到大规模破坏。这类破坏很少发生，并且几乎不受其他基因变异体或环境的影响就会导致疾病。在极端的情况下，会有一条完整的染色体被复制，但更常见的疾病是“单基因”紊乱造成的，如囊性纤维化很大程度上就是单个基因的罕见变异体所致。这样的变异体会阻断一个甚至两个基因拷贝的正常表达，对大多数人来说足以致病。具有相同基因变异体的人之间的差异是由其他基因或外部环境的轻微影响造成的。其次，遗传变异涉及群体中常见的变异体，有些变异体可能大多数人身上都有。正如你所猜测的那样，这些变异体几乎从不单独致病，因为它们单独产生的影响非常小。但是，如果成百上千或上百万个变异体一齐发挥作用，就会带来巨大的患病风险（例如高血压或心脏病发作的风险）。最后，遗传变异实际上是前两个类别的子集，涉及改变医学药物效果的基因变异体，这是一个被称为药理基因组学的专业领域。所以，我们的团队需要有上述各个领域的专家。但是，在开始挑选团队成员之前，我们还必须考虑这一项目的道德伦理问题，幸运的是，我知道有一个人能帮上忙。
亨利·格里利具有传奇般的广博学识，性格强势率真，总是穿着色彩鲜艳的毛衣，还单方面抵触幻灯片，这些都广为人知。他是新兴生物医学技术——特别是遗传学技术——伦理、法律和社会影响方面的专家，是医学界大名鼎鼎的人物。我对亨利早有耳闻，之前在一次会议上，我向他咨询过一个患者的令人棘手的问题，他很友好地给我做了“伦理”方面的解答。后来，我们首次讨论了如何对患者的整个基因组进行医学分析。几个星期后，我们在斯坦福遗传学研讨会的一个小组会议上进行了更深入的交流。事实上，这个会议就是那天我准备和斯蒂芬·奎克在他办公室里讨论的那个，当时他还第一次向我展示了自己的基因组。在斯坦福遗传学研讨会上，我们三五成群地坐在一个大房间里，思考着真正分析一个完整的基因组需要做哪些准备。我清楚地记得，亨利当时提出了一个有趣的设想，他把基因变异体对健康的预期影响比作“交通信号灯”：绿色代表很健康，黄色代表要提高警惕，红色代表要格外注意健康隐患。他也曾多次建议人们尝试对人类基因组中的每一个变异体都进行医学分析。这个想法当时听起来很疯狂。事实上，这正是我们在筹划的事，并且已经逐渐成形。
碰巧，另一个我想拉入团队的人也出席了这次研讨会。阿图尔·布特经常被大家称为其所在领域的“摇滚明星”。这并不是因为他有出色的歌喉，或能敏锐把握12小节布鲁斯，而是因为他能在座无虚席的会场上发表慷慨激昂且极具感染力的演讲，相较于一般的科学闭门会议，这显然更符合U2这一爱尔兰摇滚乐队的风格。阿图尔在哈佛大学接受了儿科医生训练，并在著名科学家扎克·科恩的指导下获得了博士学位，而后从哈佛来到斯坦福。他在斯坦福管理着一个大型实验室，里面有许多精力充沛、富有创造力的年轻数据科学家。他还根据已有研究成果，建立了一个常见基因变异体数据库，研究它们与疾病的关系，这正是我们这个项目所需要的。然而，比起仅仅收集数据，更重要的是处理数据。因为当时还无法从科学论文中自动提取数据，所以其团队只能逐篇阅读文献，并从中找出变异体和疾病之间的联系，然后用标准格式进行标注，其中还包括研究中受试者的数量、性别和种族等详细信息。通过这样的数据处理，已有的研究成果更便于计算机读取，或者说“可计算性”更强——这将使我们能够快速分析单个完整的基因组，并确定存在哪些变异体。阿图尔的确拥有充满活力的个性，他接受了这个伟大构想，并很快让自己的整个团队都参与其中，包括3名才华横溢的年轻数据科学家。
此外，我们还需要了解与处方药物相关的基因变异体，例如那些使患者对某些药物特别敏感的基因变异体。很多时候，人们提到个性化医疗时，首先想到的就是药物基因组学这一领域。然而，当我们去看病时，医生给我们开的治疗高血压的药物和给其他患者开的是一样的。我们的饮食习惯不同，生理机能不同，基因组肯定也不同，那为什么我们会拿到相同的药物呢？如果医生可以通过研究你的基因组来选择合适的药物和剂量，而不是给每个患者都开同种同剂量的药呢？多年来，每次医生给你开新处方时，都能通过电子医疗记录系统查到你曾经服用过的所有药物，这样医生就可以检查这些药物与新药之间是否会发生反应，是否会产生副作用。我们开始设想这些系统是否也可以用来查找基因组信息。如果我们要从医学角度去探索患者的整个基因组，那么当然需要找到一种方法来指导药物治疗。所以我们需要的是一个药物基因组变异体数据库。还好我们有拉斯·奥尔特曼，真是万幸。
拉斯就是“高深莫测”这个词的化身。你向斯坦福大学里的任何人提起拉斯的名字时，他们都会撇嘴一笑。有些人走着去开会，而拉斯是跳着跑着去的。有些人开会时静坐不动，而拉斯却如坐针毡。他充满活力，几乎总是第一个发言。有段时间，人工智能先驱爱德华·费根鲍姆是我在斯坦福大学校内住所的邻居。他曾对我的另一个同事说，拉斯是他见过的最聪明的博士生之一。我们开始研究斯蒂芬的基因组时，拉斯已经晋升为生物工程系的联合系主任了，与斯蒂芬搭档。此外，拉斯还牵头完成了生物信息学博士项目和药物基因组学知识库项目。
直到今天，药物基因组学知识库仍然被奉为药物基因组学领域的“圣经”，因为在该知识库中能查到所有与药物反应相关的重要基因变异体，并配有相应的解释说明。这个团队由拉斯和他的长期合作伙伴泰里·克莱因教授带领，将人类智慧与人工智能结合，从医学文献中推导出药物和基因变异体之间的关系。他们创建了一个精细翔实的数据库，里面包含反映全球所有基因变异体和医学药物之间关联的数据，而且所有数据都是计算机可读的形式。换句话说，这正是我们需要的数据库。
于是，团队就这样组建起来了。事实上，这个团队群英荟萃，我们希望挖掘斯蒂芬基因组中的信息，而在基因健康信息所涉及的主要研究领域，我们都有对应的小团队。斯蒂芬的小团队将提供变异体列表，我的小团队研究罕见变异体和罕见病，阿图尔的小团队搜寻常见疾病的相关变异体，拉斯的小团队研究影响药物反应的变异体，亨利的小团队则给我们整个研究团队提供伦理指导。这群人才华横溢，争强好胜，颇有主见，但也善于合作，都毫不犹豫地致力于将一个疯狂至极的构想付诸实践。要立刻就着手分析人类基因组吗？要学习并理解人类疾病遗传学的全部知识，然后将其应用于个人基因组研究吗？对于这些荒谬可笑的问题，他们给出了一致的答案：“告诉我去哪里，带谁去。”
这个团队中的每一个人都将成为彼此的朋友。
我们计划深入研究斯蒂芬的基因组，以发现其中可能存在的疾病风险，包括他是否携带任何可能导致猝死的基因变异体。但在此之前，我们的首要任务是让斯蒂芬作为“患者”了解这一研究过程，并征得其同意。我们还需要为斯蒂芬提供遗传咨询服务
：虽然斯蒂芬很了解遗传学，但他真的明白我们这样做的医学意义吗？我们自己明白吗？
遗传咨询是一个发展历史相对较短却至关重要的行业。与其他医学检测不同，基因检测的影响范围往往超出个人。基因检测需要参考家族史，和其他家族成员息息相关。遗传咨询理解起来很复杂，很少产生非黑即白的结果，但对患者及其家属的心理支持起着至关重要的作用。这就需要遗传咨询师参与进来。他们是咨询师、教育家、侦探、技术鉴定师、技术翻译、心理学家和治疗师的综合体（如果你正在找工作，那么这是一个全球范围内人才缺口都很大的职业）。2009年，遗传咨询师主要关注产前护理、罕见遗传性疾病治疗，以及癌症、心脏病等少数分支领域。而且在大多数情况下，遗传咨询师问基因测序患者的问题都直接切中主题。你是否有家族乳腺癌遗传史？你的宝宝是否会受父母的基因影响而有患遗传性疾病的风险？毕竟如果出于价格原因，你只能对一小部分基因进行测序，或者检测的基因中只有一个基因会引发你要检查的特定疾病，那么测序的价值就和可能得出的结果一样显而易见。但是，如果你不是只对小范围的基因进行测序，而是要对人体所有的基因进行测序呢？如果要检测“一切”，你就必须面对很多意想不到的检测结果。如果我们排除了斯蒂芬发生心源性猝死的可能性，但又发现其患癌症的风险升高了呢？如果我们发现他有患早发性阿尔茨海默病的风险（这正是詹姆斯·沃森不想让别人知道的事情），那又会怎么样呢？如果我们发现他还有可能患上另外一种不治之症呢？如果我们发现他有一个变异体，这个变异体对他来说风险很小，但如果他的女儿遗传了这个变异体，那她就会有潜在的患病风险呢？这些情况都没有可参考的资料，我们处于一个全新的领域。事实上，我们甚至还没有与全基因组测序这个领域相关的词汇。2006年，哈佛大学医学院的扎克·科恩和拉斯·奥尔特曼在《美国医学协会杂志》上发表了一篇著名的评论，他们对“偶发性”和“基因组”这两个词进行了再创造，提出了一个新术语“偶发性基因组”。
这个词指的是在全基因组测序时偶然发现的变异体，扎克·科恩和拉斯·奥尔特曼认为这种偶发性变异体对全基因组测序的发展是一种“威胁”，因为其不确定性会吓退原本打算进行全基因组测序的人。当然，偶然发现对医学来说并不新鲜。检查肺炎时意外发现心脏杂音，这是几百年来屡见不鲜的偶发事件。为了检查慢性肺部疾病或哮喘拍了一张胸部X光片，却偶然发现肋骨上有一处凹陷，并最终诊断为癌症。对偶然发现的变异体尚未有十足的了解时，我们是否应该将这一情况告诉患者？（因为有很多变异体，我们并不能十分确定它们是否危险。）真的要给予一个不熟悉遗传学的患者知情同意吗？当对自己可能会发现的情况还知之甚少时，我们又如何向患者提供建议呢？
幸运的是，在我们的伦理团队中有一位经验丰富的遗传咨询师——凯莉·奥蒙德教授，她是斯坦福大学遗传咨询硕士项目的负责人。我们带着这个不同寻常的知情同意和凯莉谈了谈。在某些方面，斯蒂芬比普通患者更容易接受基因组测序。因为作为遗传学家和基因组测序技术的发明者，他想知道和基因相关的一切。不治之症？想了解。不确定性？放马过来。但这是我们第一次站在真实患者的角度去思考基因组测序中患者知情同意的必要性。像斯蒂芬一样的许多著名基因组科学家，实际上并没有接触过遗传学家在临床中可能遇到的各种医疗情况。我们计划与斯蒂芬举行一次初步会议，讨论一下我们的方法，并展示一些初期成果。凯莉知道斯蒂芬既是研究人员又是患者的这一不同寻常的身份后，开始和亨利一起探讨这种双重身份带来的影响。
与此同时，斯蒂芬也来心脏病科室看病了。毕竟，他确实有非常严重的心血管疾病家族史，包括他父亲的室性心动过速和他堂兄儿子的猝死。与研究斯蒂芬的基因组所面临的问题相比，获得患者知情同意似乎容易得多。几年前，我和我团队中的海蒂·索尔兹伯里护士一起在斯坦福创办了一个遗传性心血管疾病中心。海蒂不仅是我的工作伙伴，也是密友。她精力充沛，富有同情心，是个习惯早起而且永远乐呵呵的人。海蒂不仅是一位关心患者、富有耐心、对工作乐此不疲的护士主管，还是一位技术娴熟的足球运动员兼教练，如果你想为患者找一个好护士，她绝对是最佳人选。十多年来，我们一直在照顾患有各种遗传性心血管疾病的患者及其家属。在一个温暖的秋日，斯蒂芬不慌不忙地来到我们的科室，就是为了和海蒂见上一面。
尽管基因组技术当时正在经历一场大变革，但传统医学几乎没有什么改变。1816年，勒内·拉埃内克在为一位年轻女子听诊时，为了避免耳朵贴在女子的胸口上，首次将一张纸卷成圆锥形来进行听诊。
时至今日，听诊器仍然是医生听取患者体内声音最为直接有效的设备。幸运的是，当我把听诊器放在斯蒂芬的胸口时，我没有听到任何异常的声音，只有有规律、有节奏的心跳声。接下来是心电图。
心电图是一个更现代的发明——至今不过130多年。第一张心电图于1887年发表在《生理学杂志》上，作者是一位出生于巴黎的医学家，和我一样在苏格兰长大并接受医学培训。他从阿伯丁大学医学院毕业后，任教于伦敦的圣玛丽医院，并在那里发明了“心电图”。奥古斯塔斯·沃勒曾通过试验证明他可以探测并记录生物发出的心脏电信号。
他养了几只斗牛犬，其中一只叫吉米，他把吉米的两只爪子放到盐水盆里，斗牛犬的心脏电信号通过盐水传导到附近的打印机上，从而产生了心电图。但在英国皇家学会展示这个试验后，议会议员赫伯特·格拉德斯通子爵在议会中被问及这种试验是否存在“虐待”动物的情况，而其回答充分利用了英国议会所在地威斯敏斯特那种带有讽刺意味的英式幽默：“我知道这只狗待在水里的感受，水里面加了氯化钠，换句话说，就是一点儿普通的食盐。如果提问的这位朋友在海里游过泳，那自然也能明白那种感觉。这只狗是一只发育良好的斗牛犬，它既没有系绳子，也没有戴嘴套，只是戴了一个饰有黄铜钉的皮圈。如果试验对狗来说是一种虐待，那么离狗最近的人肯定能立即感受到狗的痛苦。”
毫无疑问，子爵的这一回答引起了哄堂大笑。此后，心电图本身几乎没有变化，仍然能敏感地检测到一系列心脏异常情况，每个到心脏病科室就诊的患者几乎都会收到一份心电图报告。直到今天，心电图仍然会从机器的一侧缓慢出来，患者的心脏跳动曲线被打印在一张布满粉红色网格的纸上，整个过程充满悬念。斯蒂芬的心电图慢慢从机器里出来，我看到上面一切正常，这才松了口气。
接下来，他又做了心脏超声检查和运动检测。自20世纪中叶以来，高频超声波已被用于检查体内器官，最典型的是对胎儿的超声检查。这一技术非常强大，可以实时查看心脏的大小、结构和血液流动情况。这种心脏超声被称为超声心动图。有时，我们会通过在视频图像上叠加颜色来表示人体的血流速度和方向。看到自己的心脏如何跳动运转，确实令人惊叹，这也是你能见到的最迷人的景象之一。心脏的四个腔室，相互独立却又紧密相连，在人的一生中会不停地跳动约30亿次。
当时科室已经下班了，但这个检查非常重要，所以我们向优秀的首席超声科医生乔西·维诺亚寻求帮助。乔西在医院二楼的运动实验室里为斯蒂芬做了检查。当时那个实验室十分简陋，只有四面米黄色的墙，长、宽均为12英尺
，配有一台跑步机、一个医疗检查台、一辆放着用来测量氧气和二氧化碳的设备的“小推车”、一个水槽、一名医生和一名护士。在那个实验室里，我们还置办了另一个大物件：超声波机。乔西将加热后的凝胶涂在探头上，把它放在斯蒂芬的胸口，就获得了清晰的心脏图像。由于空间都被这些大型器材挤占了，乔西只好蜷缩着身体进行这一系列操作。她有时会把音量调大，让我们听到斯蒂芬的心脏里血液流过瓣膜的声音。我们都盯着屏幕，目瞪口呆。我又松了一口气：斯蒂芬的心脏在平静时收缩良好。接下来，他该运动了。斯蒂芬没有选择在跑步机上跑步，而是选择了骑自行车。这是我们这里强度最大的检测，因为在10～15分钟的时间里，我们会逐渐增加运动阻力，直到患者筋疲力尽（有医生做朋友真的很有趣）。这项检测很累人，如果你操作得当，患者会呼吸困难，最后还会感到有点儿恶心。但是现实中，我们不需要把人们逼到肌肉内乳酸堆积（导致患者疼痛和恶心的原因）的地步。我们只需要患者做一定量的运动，能让我们估算出其心输出量（一侧心室每分钟射入动脉的血液量）的最大值即可。16分9秒后，斯蒂芬筋疲力尽，停了下来。他满头大汗，紧绷的双腿产生了450瓦的能量，心跳频率也达到了每分钟191次。最终斯蒂芬以优异的成绩通过了检测。其最大摄氧量（对体能的衡量标准）为49.6毫升/（千克·分），是基于其身高、体重和性别算出的预测值的145%。更值得高兴的是，他的心壁一直在匀称运动，也没有出现不良心律。总之，斯蒂芬的“引擎”目前确实表现得非常好。
接下来，我们查看了他的血检结果。跟年度体检时医生所开的清单一样，我们也为他安排了血常规检查。斯蒂芬的肝脏和肾脏指标一切正常。血液中的电解质水平也处于良好范围内。但我们在检查其胆固醇水平时，发现了一些令人担心的情况。
为了能更好地理解下面要说的问题，这里我们要谈谈泡沫——特别是肥皂泡沫。你在洗脏锅时，可能会注意到锅里的油和水是分开的，这些油基本上都是脂肪。
用科学术语来说，这些脂肪有“疏水性”，而这就要用到餐具清洁剂。洗洁精或洗涤剂实际上是一种被称为“阴离子表面活性剂”的物质，这种清洁剂还混合了一种化学物质，可以帮助其保持液体状态。
大多数餐具可能不需要用清洁剂，因为仅用水就可以洗干净。但是，如果要洗带油渍的盘子，你就需要一些东西来分散和分解油渍，这种东西就是清洁剂。那么，这和测量人体内的胆固醇有什么关系呢？测量血液中的胆固醇水平时，我们实际上测量的是血液中脂肪颗粒的大小和数量。但就像那些脏盘子一样，由于脂肪和水不相溶，脂肪通过肠道被吸收到我们的血液中后，会合成一种被称作“脂蛋白”的微粒。这一过程是必需的，因为这样脂肪分子才能在液体中流动，特别是在血液中，而血液的大部分成分是水。脂蛋白按大小（更准确地说是按密度）分类，不同大小的脂蛋白在体内的作用也不同。你可能听说过“坏”胆固醇或“好”胆固醇。“坏”胆固醇指的是密度较低的脂蛋白颗粒，被称为低密度脂蛋白，而“高密度脂蛋白”被称为“好”胆固醇。我们希望斯蒂芬体内“好”胆固醇的含量高一点，但最终观察结果是48毫克/分升（1.2毫摩尔/升）——不算高，但也不算太低。斯蒂芬的“坏”胆固醇最理想的含量是低于100毫克/分升（2.5毫摩尔/升），然而其“坏”胆固醇含量明显超出了理想范围，达到了156毫克/分升（4.0毫摩尔/升）。对于心脏病患者，我们通常会把这个数字控制在70毫克/分升以下，不到斯蒂芬的一半。不过更让人担心的是另一种名字更为复杂的脂蛋白：LP（a），即脂蛋白（a），读作“L-P-小a”。
脂蛋白（a）的正常水平是低于30毫克/分升，理想水平是低于15毫克/分升，高于50毫克/分升就属于高危人群。斯蒂芬的脂蛋白（a）水平为114毫克/分升，几乎是正常上限的四倍。在这个疑难杂症层出不穷的世界里，患者的这项数值仅仅是正常上限的两倍时，我们就会格外注意，而斯蒂芬的数值远远超出了这个范围。这会不会是他的家族心血管疾病史的病源？会不会是其堂兄儿子死亡的原因？既然他还从未心脏病发作过，我们现在是否应该抓紧时间针对其胆固醇问题展开治疗呢？
是时候通过基因组来寻找答案了。
出于对未知的好奇，我们的团队以饱满的状态投入到了研究工作中。整个大团队中的每个小团队也都想出了自己的“三步走”计划：第一步，优化目前可用的资源；第二步，开发新的计算方法；第三步，将这些优化后的资源应用到斯蒂芬基因组的研究中。我们也给斯蒂芬起了新的代号：“零号患者”。
我们还有很多东西要学。例如，检测基因变异体的计算机代码被编程为忽略任何可以在参考序列（来自人类基因组计划的序列）中发现的东西。如果这一参考序列是理想化的健康序列，那自然没什么问题，但是，因为参考序列来自真实个体，包含了相当多与疾病相关的变异体，所以，我们需要重新编写那些代码。此外，我们还面临着更大的挑战，比如：如何以一种可搜索的方式将所有与人类遗传性疾病相关的基因知识汇总起来，以便后期对基因组个例开展研究？我们的罕见病研究小组正在研究斯蒂芬的DNA，他们不仅要寻找已知的与疾病相关的基因变异体，还要寻找那些未被发现但严重破坏基因功能的基因变异体。不过有一个问题至今仍未解决，那就是如何“叠加”多种常见变异体的影响，因为每个变异体在致病因素中只起到了很小一部分作用。迄今为止，药物基因组学主要研究那些对药物代谢有重要影响的特定基因中的常见变异体。既然测序表明一些罕见变异体也可能对基因造成更大影响，那我们该如何整合这些影响呢？此外，我们的基因组中还有98%不编码任何基因（以前被称为“垃圾DNA”的那部分），这又该怎么办呢？最后，还有一个问题，在真实医疗情境中，你该如何向医生和患者描述这一医疗过程，让他们都能理解呢？
我们工作了整整6个月。整个团队按大小组分工合作，无论是在家还是在斯坦福，无论是白天还是黑夜，我们都在不停地工作，当然，大部分还是在晚上（毕竟我们是从事编码工作的）。我记得最清楚的是团队会议。整个团队都充满活力，同时也有一种紧迫感，这不仅仅是因为这项共同的事业把每个人都联系在了一起，也不只是因为这是我们首次这样做，更重要的原因是这次的研究与以往相比有着诸多不同之处。这次的研究虽然和以前的研究一样深入，但我们这次只研究一个人所有的遗传风险，而这个人就在这个会议室里。
经过6个月的时间，我们这个拥有多台电脑和30多个成员的团队已经接连工作了数百小时，现在我们准备复盘试验结果。在克拉克大楼这个一切事情开始的地方，我们聚集在一个房间里，这个房间就在斯蒂芬的办公室旁边。这是一间光线充足的会议室，几张长桌拼成U字形，对着一个电子屏幕，桌子周围还有几张可滑动的塑料椅。约15名各个小团队的代表就这样围坐在一起。伦理团队的凯莉也在场。斯蒂芬懒洋洋地坐在前排的一张红色塑料椅上（不知为何，他总能让自己看起来很放松）。但是我们并没有他那么放松，也不确定他是否准备好接受我们发现的事实，所有一切都让人有种未来感，有点儿奇妙。
那我们发现了什么呢？我们通过一种巧妙的方法，发现了斯蒂芬身上一处不太好的现象。我们研发了一种方法，可以观察整个基因组中重要基因的破坏情况，还对一些被认为会导致疾病的基因变异体进行了核查。幸运的是，我们在斯蒂芬的基因组中既没有发现罕见心脏病的证据，也没有发现与此类疾病明确相关的基因变异体。而我那天在斯蒂芬办公室的电脑屏幕上看到的变异体实际上是数据库中的标注有误。我们大大地松了一口气，毕竟我们开始分析他的基因组就是因为他有家族心脏病史，包括他堂兄的儿子突发心源性猝死。
然而，我们发现他极有可能会患上另一种心脏病：心肌梗死。冠状动脉内的胆固醇斑块破裂时会形成凝块，凝块阻塞动脉，使肌肉失去血液和氧气，就会导致心肌梗死。有些疾病和这种心肌梗死很像，被认为是“复合病”，因为这类疾病在多数情况下不是单一基因变异体导致的，大量变异体与饮食和运动等环境因素相互作用才会导致病变。我们发现斯蒂芬携带的变异体中有相当一部分与高胆固醇和心肌梗死相关，这与血检结果一致。此外，他患肥胖症和糖尿病的风险也高于平均水平。但是我们仍然无法知道这些变异体是如何一起导致某种疾病的（制定出标准可靠的遗传风险评估体系仍需要数年时间）。然而，阿图尔研究团队的研究生亚历克斯·摩根和博士后陈荣找到了一种巧妙的方法，这种方法可以评估我们当前能预估的风险，以及对这些预估能有多大把握。来自阿图尔团队的另一位研究生乔尔·达德利从文献中找到了遗传风险与环境因素（如饮食、运动和环境毒素）之间的关系，并以一种新颖的方式将其关联在一起。他设计了一个环形图，其中环境因素用单词表示，单词大小与其影响力相关，用箭头连接已知相互影响的遗传风险和环境因素。
斯蒂芬的血检结果中最不正常的是脂蛋白（a）指数。基因组能解释这个问题吗？我们知道斯蒂芬的脂蛋白（a）指数现在很高，但他的这一指数从小到大一直都很高吗？换句话说，他是否有这方面的遗传基础？幸运的是，当时牛津大学同行的一项研究成果刚刚发表。马丁·法拉尔和休·沃特金斯在《新英格兰医学杂志》上描述了脂蛋白（a）基因中的常见变异体与产生的脂肪颗粒（即脂蛋白）大小的关系。具体来说，常见变异体似乎是导致某些基因出现奇怪现象的一个有用的指向标。关于脂蛋白（a），基因组中基因的大小实际上因人而异，并且差异很大。在这种情况下，一个有342个碱基对的区域（我们暂且将其戏称为“环状结构重复段”）可以被重复复制50次以上。也就是说，有些人的这个基因里可以多出17000个碱基。你可能会认为这是一件坏事（听起来确实应该是这样），而且通常重要基因中碱基大量重复增加并不是一件好事，但事实证明，在这种情况下，基因越大，编码产生的蛋白质就越大，血液循环中的脂蛋白（a）含量就越低！没有人确切地知道原因。理论上，生成更大的蛋白质需要更长时间，而肝脏在准备好之前无法将蛋白质释放到血液中，从而导致血液循环中的脂蛋白（a）处于一个较低水平。当然，不幸的是，斯蒂芬的基因偏小，环状结构重复段较少，蛋白质也更容易被释放到血液循环中。这导致他的血液中脂蛋白（a）水平很高，也意味着其心肌梗死发作的风险可能是普通人的4倍，甚至更高。
那么，我们能做些什么呢？斯蒂芬虽然没有接受任何药物治疗，但我们认为他显然应该接受治疗。我们查阅了美国国家胆固醇教育计划公布的指南。这项指南在当时有一个响亮的名字——ATPⅢ，意思是成人治疗组Ⅲ。这项指南非常全面，由27位作者、23位审稿人完成，执行摘要长达40页！
幸运的是，这项指南被提炼成了一张只有半页的决策树状图，其中包括6个步骤，你可以依次在这6个步骤中输入患者的详细资料，最后会得到相应的建议。因此，我们将斯蒂芬的所有信息输入树状图：年龄、性别、低密度脂蛋白含量、家族史等。我们顺着图标树干往下看，满怀期待地把目光投向页面右下角，等待着答案。最终出来的结果是：“对不起，我们无法给出建议。”这实际上是在告诉我们，对于斯蒂芬的情况，我们应该进行“临床判断”。我们之所以无法从这项指南中得到具体结果，是因为斯蒂芬的很多个人信息参数不在指南的范围内。他那时42岁，还没有到有重大风险的年龄（该指南认为45岁开始进入重大风险年龄段）；其低密度脂蛋白含量是156毫克/分升，但指南中只有大于159毫克/分升才会被认为是高水平；其高密度脂蛋白含量是48毫克/分升，但指南中只有低于40毫克/分升才算“有效”。最后，由于指南的建议对斯蒂芬毫无帮助，在尝试进行“临床判断”时，我们不得不考虑药物治疗之类的普遍方法。这项指南实际上向我们抛出一个问题：“作为医生和患者，你是否有其他数据可以帮忙做出有效决策呢？”
在斯蒂芬的基因组中，我们发现在多个常见变异体的共同作用下，他还有患冠心病、肥胖症和糖尿病的遗传风险。我们通过研究其较小的、环状结构重复段较少的脂蛋白（a）基因，发现他还有患其他疾病的风险。众所周知，他汀类药物能降低胆固醇水平，也能降低低密度脂蛋白含量，挽救生命。现在，研究基因组能否帮助我们确定他对这类药物有多大反应呢？我们的药理学小团队已经发明了一套变异体检测流程，可以根据不同的基因组给出个性化药物处方。事实证明，有一种已知的基因变异体能对他汀类药物治疗产生良性反应。如果斯蒂芬的基因组中有这种变异体，那他产生不良反应的可能性就会变小。但是，会不会有副作用呢？如果未来有真正个性化的“基因组”医学，我们就应该能够帮助患者避免使用那些对他们来说有副作用的药物。此外，还有一种与肌肉酸痛有关的基因变异体，10%的人可能会因使用他汀类药物而肌肉酸痛。我们查看斯蒂芬的基因组时，发现他确实有能从他汀类药物中受益的变异体，而且没有会因为这类药物而产生副作用的变异体，这对我们来说是个好消息。最后，另一项研究吸引了我们的注意，研究者专注于脂蛋白（a）水平较高的患者，发现这些患者使用阿司匹林后心脏病发作的风险会降低。
基于此，我们进行了一项评估。全球有数十亿人有患心脏病的风险，但坐在诊室里询问医生其心脏病风险指数，并对其整个基因组进行测序的患者只有一个。当下有这么多有用的信息来帮助我们给患者开药，这让人有些难以想象。所以，相比之下，我们现在要确定给斯蒂芬用什么药就简单多了。我们生活在一个杂乱的世界里，作为医生，我们每天都要根据患者提供的不完全信息开出有针对性的处方，制药公司为保证药物的安全性和有效性会开展研究，但很少有患者的情况能和研究中纳入的患者情况完全匹配。
最后，我们决定建议斯蒂芬使用他汀类药物。虽然决定使用这一处方看起来很简单，只是小事一桩，世界各地的医生每天都要重复成千上万次，但在另一个层面上，它对我们来说有着非比寻常的意义。那个时候，医生还无法获得患者的全部基因组信息来决定如何进行治疗。更重要的是，很少有医生在给患者看病时能得到科学家、生物信息学家、伦理学家、临床医生、遗传学家等众多专业团队的帮助。
所以，结束分析后，我们准备将发现公之于众，或者至少告诉世界上对这一领域感兴趣的那一小部分人。当你有一些激动人心的发现时，你有时会直接给期刊编辑打电话，而且往往是为数不多的几家阅读量很大的期刊的编辑。我是读着《柳叶刀》长大的，这本刊物在世界各地都有忠实的读者群体，所以我很想看看这本刊物对我们的发现是否感兴趣。我和其中一位编辑斯图尔特·斯潘塞谈过，他认为我们这个故事很有趣，可以送去审稿，不过他也没有做任何保证。
我打开该期刊的在线投稿门户提交了论文，附上了这篇论文31位作者的姓名及其电子邮箱地址。与此同时，我们把论文底稿也寄了出去，准备在接下来的几周内集中思考一下审稿人可能会对论文有什么样的想法或意见。这些审稿人都是博学的同行，名字通常是保密的，他们会对论文进行评估并提供反馈意见，也会告诉你论文能否发表。
等待投稿结果的过程中，我们开始思考接下来可能发生的事情。显然，我们必须准备迎来一个新世界，患者的基因组信息将会应用于医疗领域。以前的医学领域可能只涉及一些简单的数据，例如肾脏检测只有1个数字，胆固醇检测也仅有4个数字，但现在我们必须考虑如何处理大规模数据。要面对数以千计的患者，而且每个患者都有数十亿个数据点，我们需要做些什么改变呢？
论文的审稿结果出来了，像往常一样，审稿人指出了论文中有待改进的地方，在一些问题上审稿人也与我们意见相左，但最后，他们似乎对我们描述的内容非常感兴趣。斯图尔特要求我们根据审稿人的建议修改论文，这通常意味着我们这篇论文离发表不远了。
当初我们团队在患者知情同意问题和伦理问题上就十分纠结，而在这篇论文中如何处理这部分问题也很让我们犯难。这些问题似乎很重要，但写入论文又显得与临床或技术数据类论文简洁的风格不符。我们绞尽脑汁也没能把这部分内容浓缩到论文正文的一个段落中。最终，我们决定询问编辑，看他是否考虑接受就这部分内容附上一篇简短的评论。最后，除我们的英国同行尼尔什·萨马尼发表了一篇出色的评论外，我们还利用这一契机，把应对全基因组检测中患者知情同意和伦理问题的相关方法整理出一个框架，又发表了一篇论文。这一框架，无论是在技术上还是伦理上，都是我们建立临床医学基因组测序方法的基础，一直沿用至今。这些论文于2010年5月1日发表在《柳叶刀》上，距离我们开始基因组工作已有一年多的时间。
编辑从我们的论文中选择了一句话作为当期封面主题：“随着全基因组测序日益普及，获取基因组信息将不再是将遗传学应用于临床医学的限制因素。”
我不知道论文发表时我们该怀有什么样的期待。我们当然对这项工作感到兴奋，我也知道人们对基因组很着迷，但我们都没有真正准备好迎接将要发生的一切。在论文发表的前后几天里，我们从早到晚都在接电话，与世界各地的记者交谈。斯蒂芬和我在美国国家公共广播电台的早间新闻中与理查德·诺克斯一起做了一个“医患”访谈。
我还为英国广播公司电台做了一次访谈。日本的一个电视团队也专程过来，花了好几天时间拍摄了一部纪录片。一家土耳其报纸制作了一幅绝妙的身体解剖图，将我们的发现一一标注在解剖图的各个器官上。事实上，谷歌新闻的“趋势”栏提供了一个比较幽默的视角，显示了人们对这个故事的“兴趣时间线”，实质上是相关新闻报道的数量——我有时仍会在展示中使用这张图。论文午夜在《柳叶刀》“上线”后不久，第一篇报道在加州时间的晚上发布，图上显示了一个峰值，第二天早上美国发布报道后，又出现了一个峰值——我们是名人了！
而后，几乎同时，图上的数据迅速曲折下降（与基因测序成本下降的数据图类似的“断崖”式下降），到那天下午4点，就没有更多报道了，一篇也没有，空空如也。到了傍晚，我们的名人时间就结束了。我们又一次成了无名之辈！即使是科学界的“名声”，似乎也转瞬即逝。
尽管主要的新闻报道持续时间很短，但很多人对我们解读人类基因组的方法始终兴趣未减，这让我们很欣慰。凯文·戴维斯是《自然-遗传学》杂志的创始人和首任编辑，也是《1000美元的基因组》（The $1000 Genome）一书的作者，他在蒙特利尔举行的国际人类遗传学大会上特别强调了我们的工作。凯文在开幕式全体会议上回顾了人类基因组测序的历史，当时我们周围坐的都是非常受人尊敬的学者，开幕式后曾阐明DNA结构的诺贝尔奖得主詹姆斯·沃森主持了一个小组会议（之前贝勒医学院团队就是对他进行了基因组测序）。此后不久，美国国家人类基因组研究所为史密森尼博物馆筹办了一个基因组展览，我们的研究被选为特色展览。在之后几年里，我和斯蒂芬偶尔会接到朋友和家人的电话，因为他们在参观展览时惊讶地发现自己看到了熟悉的面孔。
我觉得引发人们想象的是对未来的某种美好幻想：当我们开始把破译个体基因组作为医学的一部分常规操作时，就暗示了我们可能会有某种深刻的见解。大多数人对个性化医疗是什么，或应该是什么样的，都有一个直观的概念，因为大家的饮食、锻炼计划、衣柜、厨房、花园和汽车都是个性化的。的确，人类作为一个特殊的物种，其与众不同之处就在于我们有能力作为个体表达自己。人们似乎已经开始幻想，医生会和理发师一样，能满足其个性化的需求。然而，除此之外，基因组在我们的文化中还占有一个神秘的位置。在对首批人类基因组进行测序时，一些人认为这是我们第一次读到了“上帝的语言”。现在，我们在“零号患者”的基因组中看到了未来可能发生的事：未来，我们可以更有力地预测疾病，更准确地描述疾病，更精确地开具处方。
在这方面，我们才刚刚起步。