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兄弟几人都出生在隐官。隐官是一个收容罪犯并让他们从事劳动的机关，因而这些人的社会地位极其卑微。赵高的母亲曾受过刑罚，获释后被送往隐官劳动，因此赵高出生在这样一个贫贱的环境。
然而，秦始皇并不在乎出身的高低。当听说赵高有才能，精通狱法时，便任命他为中车府令，负责掌管皇帝的车舆。
赵高善于察言观色，深得秦始皇宠信。他与秦始皇的小儿子胡亥结交，并且暗中教他狱法。赵高曾犯过大罪，秦始皇命蒙毅按法惩处，但最后却赦免了他，还恢复了他的官职。这一事件导致了赵高与蒙毅之间的恩怨。
秦始皇最后一次巡游时，左丞相李斯和胡亥随行，赵高作为中车府令兼符玺令事也在其中。秦始皇在沙丘病重时，命赵高代写遗诏给长子扶苏，让他把军队交给蒙恬，奔丧回咸阳。
遗诏明确表明扶苏应继位为皇帝。但秦始皇去世后，遗诏和玉玺落入赵高手中。李斯担心没有正式立太子，可能引发政局混乱，决定暂时封锁秦始皇的死讯。
赵高凭借掌控玉玺和遗诏，决定支持胡亥篡位。他与胡亥进行了一番心机对话，巧妙地挑起了胡亥的野心。赵高告诉胡亥：“皇上已死，长子扶苏继位势在必行，你怎么办？”
胡亥虽心有顾虑，但赵高用历史的例子说服了他，指出如汤武革命、卫国君主弑父等历史事件，都是以臣弑君为正义之举，最终赢得天下。
赵高进一步挑拨胡亥的心态，强调“干大事不必拘泥于小节”，要胡亥果断行动，掌握大权。胡亥在赵高的诱导下，终于动心，并表示愿意听从赵高的安排。
赵高随后找李斯商量，将阴谋逐步揭示给他。李斯初时反对，但赵高提醒他，若扶苏继位，李斯将面临被罢免的危险，而如果支持胡亥，则可以保全自己的权位，甚至世代富贵。李斯最终屈服于赵高的威胁，决定支持胡亥。
赵高以胡亥的名义，向李斯施压，最终成功策动了沙丘之阴谋，胡亥登上了帝位，成为秦二世。赵高也因此获得了权力，被封为郎中令，位列九卿，掌管宫门，深得胡亥信任。
这一系列权谋手段，不仅让赵高最终掌握了实权，也改变了整个秦朝的命运。然而，赵高的阴谋虽然成功，却为他日后的权力争斗埋下了祸根。