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佛教起源于公元前六至前五世纪的古印度，最初在恒河流域的中上游地区盛行。到了公元前三世纪，孔雀王朝的阿育王时期，佛教开始向印度各地及周边国家传播。佛教向南传播至斯里兰卡及东南亚，向北则传入大夏、安息、大月氏，跨越葱岭进入中国西北地区，最终传入中国内地。在这一传播过程中，汉朝开辟的西域交通发挥了重要作用。
在汉代，“西域”通常指的是玉门关、阳关以西，葱岭以东，天山以南，昆仑山以北的广大地区。这片区域曾由三十六个国家组成，后来分裂成五十多个小国。随着中西交通的日益发展，人们通常将这些地区及与汉地有往来的中亚、西亚，甚至南亚次大陆的国家也统称为西域。
西域的三十六个国家曾长期处于匈奴的控制之下，匈奴在这里设立了“僮仆都尉”，对西域各国进行残酷的奴役和剥削。为了联合匈奴的宿敌大月氏共同抵御匈奴，汉武帝在建元三年（公元前138 年）派遣张骞等人出使大月氏。大月氏原先居住在敦煌与祁连山之间，但在汉文帝时期被匈奴击败，被迫迁移。张骞在途中被匈奴捕获并囚禁了十年，后借机逃脱，西行至大宛，再经康居到达大月氏。尽管大月氏此时已从游牧转为定居的农耕生活，且更换了国王，不再愿意联合汉朝对抗匈奴，张骞仍详细记录了在西域各国的见闻，回国后向汉武帝报告，介绍了中亚各国及印度的地理、历史、物产等，极大开阔了人们的视野。
元狩四年（公元前 119 年），为了进一步联合乌孙抗击匈奴，汉武帝再次派遣张骞率领三百人出使乌孙。张骞到达乌孙后，又派遣副使前往大宛、康居、大月氏、大夏、安息、身毒（印度）等国，推动了汉朝与这些国家的正式外交往来。
此后，汉武帝为了加强对西域的控制，在河西地区设置了酒泉、武威、张掖、敦煌四郡，进一步促进了与西域各国的联系，扩大了在该地区的政治影响力。元封三年（公元前 108 年），汉朝出兵打败了亲匈奴的楼兰（今新疆罗布淖尔西北）和姑师（即车师，今新疆吐鲁番盆地）两国，加强了对这些地区的控制。太初元年（公元前 104 年），汉武帝派贰师将军李广利率兵攻打大宛，成功夺取了三千匹名马，使得西域的各国对汉朝产生了极大的敬畏。
此后，汉朝在轮台（今新疆轮台县）和渠梨（今轮台县东南）设立兵屯，专门为往来使者提供后勤保障。宣帝神爵三年（公元前59 年），汉朝任命郑吉为西域都护，管理龟兹（今新疆库车县）东边的乌垒城，正式将西域各国纳入汉朝的管辖之下。在莎车（今新疆莎车县）设立屯田校尉，负责驻守和管理农业生产。到了汉元帝时期，汉朝还在车师前王庭（今新疆吐鲁番县附近）设立了戊己校尉，负责屯田和防务。
虽然在东汉时期，汉朝与西域各国的关系时断时续，但民间的经济文化交流一直没有中断。
汉朝与西域各国的交通主要有两条主要路线：
南道：自敦煌西出玉门、阳关，经过楼兰到达鄯善，再沿昆仑山北麓，经于阗（今新疆和阗县）至莎车。这条路线继续西行穿越葱岭，经过巴达克山，最终到达阿姆河流域的大月氏、安息。南道继续跨越大雪山（即兴都库什山），抵达印度西北的迦湿弥罗（即克什米尔）。
北道：自玉门向北，经过伊吾，进入车师前王庭，然后沿天山南麓，沿塔里木河西行，经龟兹到达疏勒（今新疆喀什市）。北道继续向西经过葱岭，最终到达大宛、康居、奄蔡（在今哈萨克斯坦与乌兹别克斯坦之间）。葱岭的西南为罽宾（即克什米尔）、乌弋山离（今阿富汗东部）；东南则是身毒国，其西方是安息和条支（今叙利亚、伊拉克一带）；条支以西则是大秦（即罗马帝国的东方领地）。
这两条路线因位于天山南北两侧，统称为“天山南路”。此外，还有一条不太重要的“天山北路”，从哈密出发，途经乌孙、大宛、康居，通往中亚地区。
这些道路，不仅促进了中西之间的物资交流，也让东西方文化得以相互滋养，最终形成了闻名世界的“丝绸之路”。
汉朝与西域的交通交流，极大地促进了汉民族与西北各民族之间的经济文化交流，也推动了中国与世界其他地区的友好往来。汉朝的先进冶炼技术、丝绸、科学文化等，通过这些交通路线传到西方，甚至远至欧洲，对全球物质文明的发展作出了贡献。同时，西方的一些物产，如汗血马、苜蓿、葡萄、胡桃、蚕豆等，也被引入中国，丰富了中国的物质资源和经济生活；西方的文化艺术也为中国的艺术创作提供了新鲜的养料。
在这一切的背景下，佛教从印度开始传播，经过西北的邻国，跨越葱岭最终传入中国西北，最终深入中国内地，成为中西文化交流的重要一环。