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“在某种程度上，你几乎像一个侦探。”普维·帕里克博士说。我们坐在她的办公室里讨论在21世纪当过敏症专科医生是什么感觉。这里很安静，刚过出诊时间，候诊室异常黑暗，空无一人。帕里克从事过敏症治疗已有10多年，是纽约大学格罗斯曼医学院儿科的临床助理教授。她专门从事哮喘护理，并对儿童哮喘进行研究，但她在中城的诊室会接收不同类型的过敏症患者。帕里克向我强调，如果我是在夏天而非隆冬到访，这个时间的候诊室会挤满因严重季节性呼吸道症状而寻求帮助的病人。现在是一月份，所以我们有时间进行更深入的讨论。
帕里克承认，她真的很喜欢帮助人们弄清楚自己的过敏症；这是她最初选择这个专业的原因。当一名正在接受心内直视术的男性患者在手术台上休克时，她刚刚从医学院毕业，成为一名新手主治医生。没人知道患者休克的原因，直到帕里克意识到这位患者可能对某种东西过敏。她凭直觉做了一些测试，结果显示，这位患者对手术前使用的消毒液严重过敏。这位患者从未有过过敏反应，也不知道自己对什么东西过敏。因为帕里克的这一发现，这名男子的手术团队更换了消毒剂，并成功地为他进行了手术。这是帕里克第一次感受到解决疑难病例，并帮助病人得到其迫切需要的治疗的成就感。她立刻着迷了。
从帕里克的热情不难看出，她热爱自己的职业。但她警告说，这也可能是一项具有挑战性的工作——比许多非专业人士猜测的要困难得多。过敏是一个医学亚专科，它对临床医生经验和直觉的依赖不亚于对现代诊断工具和患者生物医学史的依赖。这就是为什么帕里克把她的日常工作比作侦探。诊断过敏从来不是一件容易的事。在某种程度上，这就像解开一个医学之谜。症状较轻或“隐性”过敏的人通常只感觉状态不是那么好，并且知道有些事情不太对，而会出现这种状况的根本原因则是过敏症专家必须帮助他们弄清楚的。
就像托尔斯泰笔下的不幸家庭一样，每个过敏症患者都各有各的不幸。没有两则过敏病例是相同的，正式的过敏诊断可能需要耗费几个小时、几天、几周、几个月，甚至几年。这是因为过敏在生物学上是复杂的，测试结果可能并不确定，而且过敏最常见的症状与其他疾病十分相似。
帕里克告诉我：“帮助病人做出诊断是令人非常有成就感的事。”这时，她把注意力转向了我，不仅把我看作一个研究这一领域的学者，而且把我看作一个需要她的技能的人。她对于我没有去看过敏症专科医生十分不解，因为我出现了过敏症状，而且我的父亲死于蜜蜂叮咬。她带着友好的微笑盯着我说：“我真的认为你应该预约我就诊，我认为你应该接受检测，我们应该解决这个问题。”
像许多过敏症患者一样，我一直在犹豫是否要去看过敏症专科医生。由于我的症状一般都很轻微，而且很容易用非处方的抗组胺药控制，所以我在寻求更专业的治疗上很容易拖延。但我知道帕里克是对的，所以我最终接受了她的建议。
* * *
当我再次来到她的办公室时，已经过去了整整一年的时间，我的鼻窦真的很不舒服。按照预约时的指示，我已经一个星期没有服用抗组胺药了。在简短的咨询之后，帕里克把她的护士叫到检查室，给我做了一个标准的皮肤点刺试验，以测试我对特定过敏原的反应，并做了一个快速呼吸测试，以检查我是否在过敏之外还患有轻微的哮喘。
护士与我的年龄相仿，大约40岁，身材高大，待人友好，穿着五颜六色的工作服。她陪我走到一条短走廊的尽头；那里放着一台肺活量计，这是一种特殊的仪器，可以测量肺部产生的气压。当我用力向一个连接着管子的塑料嘴吹气时，我看见面前的电脑屏幕上显示出每一次呼气的测量图表。3次测量后，护士告诉我，指标完全在正常范围内：根本没有哮喘。我跟随她回到了检查室，几分钟后换上了一件简易检查服，上面印着红色的龙虾、蓝色的河豚和黄色的章鱼。帕里克的病人中有很大一部分是儿童，色彩鲜艳的检查服可以很好地分散注意力——即使对我这样的成年人来说，也是如此。
护士拿着3个蓝色的小塑料托盘回到房间。托盘里装着白色塑料涂抹器，看起来像8条腿的昆虫。每条腿的末端都有一个尖头，在上臂或背部轻轻按压它，它就能轻微地划破皮肤，并在第一层真皮层下释放出微量的过敏原提取物。过敏症专家更喜欢在手臂上做测试，这样病人就可以自己看到反应，因为看到自己的皮肤反应通常是病人了解他们自身状况的第一步。总的来说，我接受了对50多种不同过敏原的反应检测，包括树木和草的花粉，以及鸡蛋和小麦等常见的食物过敏原。该测试还包括正常皮肤不应该对其产生反应的阴性对照（生理盐水）和应该对其产生反应的阳性对照（组胺），以确保试验正常和结果准确。护士在我的手臂上标上了相应的数字，这样帕里克就能很容易地看到结果，她小心地把涂抹器按在我的前臂和上臂，轻轻地前后摇动。我感到涂抹器的塑料头陷进去了。随后，护士离开了房间，留下我在接下来的20分钟里盯着自己的皮肤，这是皮肤细胞对每种过敏原做出反应需要的平均时间。
我立刻感觉到组胺这一阳性对照开始起作用了。小划痕下的皮肤开始发痒——起初是轻微的，然后就无法控制了。我好不容易才忍住不去挠它。我盯着自己的手臂，看到组胺所在的地方出现了一个隆起的粉红色皮疹，就像被蚊子咬了一口。敏感的人的皮肤会立即对过敏原产生反应，在注射部位产生炎症反应，这就是过敏症专家所说的“皮疹和潮红反应”。从患者肥大细胞中释放的组胺是这种反应背后的主要驱动力。通常，如果出现大于3毫米的皮疹且红斑直径大于10毫米，就可以认为患者敏感性呈阳性。然而，如果阳性对照产生小于3毫米的皮疹和红斑，这一大小则可能成为评估其他皮疹的依据。任何大小的皮疹都被认为是过敏致敏的证据，尽管较小的皮疹可能不代表真正的过敏。 [1] 我观察了其他编号处的反应，但我看到的只是过敏原提取物滴在我苍白皮肤上的干燥痕迹。过了规定的时间，帕里克敲了敲门往里看。她仔细检查了我的双臂，“嗯”了一声，然后告诉我，我的皮肤对任何过敏原都没有反应。
“这并不一定意味着你对这些东西不过敏，”她解释说，“这只意味着我们必须深入挖掘，请原谅我的双关语。”
通常，皮肤点刺试验失败后会进行皮内试验。皮内试验使用传统的注射器将少量的过敏原提取物输送到皮肤深处。帕里克的护士拿着一个金属托盘回来了，里面装满了20支不同的注射器。她用酒精棉片擦拭了我的上臂，擦去笔迹和任何残留的提取物，然后轻轻地捏着我的皮肤进行注射。针一根接一根地扎进我的皮肤。护士操作完成后，我的皮肤看起来很糟糕。在针刺处，形成了一些小的血滴和凸起的肿块。然后，我又等了20分钟。这一次，当我盯着自己的手臂时，我想起亲戚中有一位严重过敏的阿姨。我想知道我的免疫应答情况在多大程度上会像亲人或者不像亲人。但是，除了针扎的伤口和注射组胺的皮肤瘙痒，什么都没有发生。
在规定的时间过后，帕里克回到房间，仔细地检查我的手臂，然后坐了下来。“首先，”她说，“我想强调我相信你。我认为你有过敏的临床症状。”她停了一会儿，用明亮的大眼睛直视着我。她说：“问题是你的皮肤是100%无反应的。这种事情常有。”
帕里克解释说，在一小部分有明显呼吸道过敏症状的患者身上，皮肤细胞比鼻窦细胞对过敏原的耐受性强得多。换句话说，我可能确实存在合理的、令人信服的季节性发作的花粉热或常年呼吸道过敏，但它永远不会在任何皮肤测试中显示出来。皮肤上的细胞和构成黏膜的细胞接触到同一种过敏原的反应，可能截然不同。但因为她很细心周到，我又有不错的医疗保险，而且她喜欢解开一个好谜团，帕里克决定给我做一次血清学过敏原检测。在血清学过敏原检测中，患者的血清将会与过敏原混合，然后医生将检查产生的抗体反应。正如你在第1章中所记得的，IgE与特应性有关，是过敏反应的预测指标；如果它在接触过敏原后被激活，那么病人会被认为对过敏原敏感（让情况变得复杂的是，标准诊断工具只能测试敏感性，不能总是准确地预测病人是否已经或将会发生过敏）。
帕里克填写了一张检查表格后，我离开了她的办公室，沿着街道走到附近的实验室。等了将近一个小时后，我被抽了三小瓶血。技术人员告诉我整个过程大约需要一个星期。
我回家等待结果，但后来一场全球性的流行病来了。那是2020年2月下旬，纽约市即将开始封锁，试图减缓新冠病毒的传播。几个月后，我才拿到抗体测试结果，但那时的随访是线上的。那年5月，当帕里克和我再次通话时，正值一个特别糟糕的春日花粉季，而我正应对着全面的花粉热症状。我的眼睛又痒又烫，有时还会自发地流泪，好像我在哭。尽管我每天都要服用抗过敏药，但我的鼻子仿佛永远被堵住了。我急切地想知道，哪些树木或草可能是造成这些不适的原因。
“你很特别！”帕里克在通话一开始就宣布，好像她在告诉我，我赢得了一个令人垂涎的奖品，“根据这些结果，你的血液没有任何反应。你完全没有反应。事实上，你的IgE抗体水平很低。如果我只看这些测试结果，我会说你对任何东西都不过敏。”
在那短暂而沉默的一刻，我觉得有点儿疯狂。如果我做的每项测试（皮肤点刺试验、皮内测试、血液抗体测试）的结果都是100%阴性，那么我真的有过敏吗？还是说我的眼睛发痒和鼻子不通一直以来都是我的想象？耳鼻喉科医生多年前诊断出的、我每年春夏秋三季都会经历的明显的鼻腔刺激，到底是什么引起的呢？
“我相信你有临床症状，”帕里克说，她好像读懂了我的心思，“我绝对认为你过敏了。只是对一些病人来说，他们的过敏不是由IgE介导的，而且没有简单的检测方法。你的身体正在对某些东西做出反应，这很明显，但它不是通过IgE通路做出反应的。你得的是局部过敏性鼻炎，这就是我的诊断。”
基本上，这意味着我的鼻腔和眼睛黏膜上的免疫细胞在接触过敏原时会产生反应。对我来说，过敏反应是有针对性的或“局部的”，而不是系统性的或“全身性的”。我的皮肤细胞和它们的抗体可能不会对春天空气中流动的花粉做出反应，但我的鼻腔和眼睛内部的细胞会对此做出反应。遗憾的是，这也意味着没有办法知道是哪种特定的过敏原引起了我的症状。严格来说，我们还可以尝试另一种方法，但它需要将50种过敏原中的每一种都一个接一个地、微量地直接放在我的眼睛或鼻腔黏膜上，然后等待身体做出反应。不出所料，帕里克和我都不愿意这么做。
帕里克用尽了所有可用的方法，仍然无法破解这则病例：触发我过敏的因素仍是一个谜。她给我开了每日所用的抗组胺鼻喷剂和眼药水，并建议我停止服用口服抗组胺药，因为它们有副作用，而且我的过敏是局部的。如果我的过敏不是全身性的问题，就没有必要冒抗过敏药物在我全身循环的副作用风险。她建议，针对症状的源头进行治疗要好得多。
在这个长达几个月的、非常私人的，但并不罕见的、复杂的过敏诊断故事（其间充斥着多次阴性过敏试验结果，以及基于患者自述和临床观察的病史）结束时，我要问你的问题是：我是否确诊了呼吸道过敏？
这个问题的答案取决于两件事：首先是我们如何定义什么是过敏，以及我们如何将它与类似的症状和医学状况区分开来。因为我的IgE水平很低，没有系统性免疫系统反应的证据，但我的鼻子、眼睛和喉咙里的免疫细胞的确被激活了，那么根据我在第1章给出的定义，我患有过敏或者说Ⅰ型超敏反应，但我不是特应性过敏。其次是我们可以接受用来证实免疫应答过度活跃的不同类型的证据。如果我们只参照临床上IgE皮肤和血液测试的结果，就没有科学的“证据”证明我是过敏的。然而，如果我们做了进一步的试验，并在接触花粉后出现炎症和刺激这样的明显证据，就可以证实我的局部过敏反应。
我自己的故事很好地（也许是太好地）说明了，21世纪的过敏诊断是一个令人困惑的谜团。从1865年发明的皮肤划痕过敏测试，到最近开发的针对特定IgE抗体的荧光免疫分析试验，如果没有真正观察到症状，诊断或在医学上确认过敏反应从来都没那么容易。反应越温和或者越不明显，就越难以发现、诊断或“证明”过敏。在本章的剩余部分，我们将看一看解读免疫系统及其对常见过敏原的反应背后的基础科学。正如我们将看到的，诊断过敏，不仅依赖于免疫学，也同样依赖于熟练的技巧和治疗经验。
一个多世纪以来，过敏的诊断方法基本上没有变化。如今，过敏症专家使用的诊断和检测方法（以我自己的经验来说），对于任何在2000年、1970年或1930年工作的临床医生来说都是熟悉的。花粉热的诊断甚至可以追溯到1865年，那时英国医生查尔斯·哈里森·布莱克利首创了皮肤点刺试验。自现代系统的过敏研究开始（大约是1923年，第一个过敏症专业协会成立），标准的诊断程序是：第一步，进行对患者病史的全面检查，包括症状、发作时间、职业和家庭环境，以及症状出现的频率和持续时间；第二步，体检，建议排除任何有类似症状的其他疾病，并确定任何可能影响患者过敏的复杂因素，如糖尿病等其他疾病；第三步，诊断测试，根据时期和可用技术的不同而变化，但总是包含常见的皮肤点刺试验。
到了20世纪30年代，过敏症专家沃伦·T. 沃恩博士主张，为了给患者带来更大的好处，每位全科医生都应该对患者进行过敏检测。沃恩知道，许多有持续症状的患者，或者患有不容易用其他诊断来解释的疾病的患者，可能会因为专业的治疗和护理得到帮助。沃恩建议病人在描述症状时要完全诚实。否则，他警告说，患者不仅容易被错误地诊断，而且容易接受错误的治疗和护理。沃恩和其他顶级过敏症专家强烈反对自我诊断，敦促有症状的人去找训练有素的专家做检测。 [2]
沃恩在他1931年出版的《过敏》一书中对呼吸和皮肤过敏测试的建议是全面的，代表了他那个时代的标准程序和诊断工具。
[3]
在了解了病人的病史并进行了身体检查之后，沃恩将开始进行划痕试验。直到20世纪70年代，当过敏原提取物可以被大规模生产时，过敏症专家才会自己制作过敏原提取物，用于皮肤点刺试验和免疫疗法。通常，使用的过敏原是当地最常见的花粉。如果划痕试验失败，沃恩建议接下来进行皮内测试。人们也可以进行皮下试验（在皮肤表层以下进行更深的穿刺）或眼部反应（将少量花粉粉末放入下眼睑，然后在两三分钟后冲洗出来）。如果这些测试产生了不确定的结果，沃恩建议过敏症专科医生进行鼻内测试，即将花粉吹到患者的一侧鼻腔来测试反应。（如果我选择探究是什么特定的过敏原引发了我自己的症状，帕里克可能会进行类似后两者的检测。）接下来，患者可以接受斑贴试验，将花粉贴在皮肤上，12~24个小时后观察皮肤的局部变化。沃恩建议说，斑贴试验最适合皮肤过敏的人，因为他们的皮肤通常太敏感，可能会对注射产生严重反应。20世纪三四十年代的过敏症专科医生也可能使用第1章中简要讨论过的P–K试验进行“被动转移”试验。随后，不过敏的人将进行敏感性测试；如果他们有反应，原患者就被证实过敏。P–K试验最常用于婴儿和有严重皮疹而无法进行斑贴试验的人。
如果所有检测都失败了，沃恩建议过敏症专科医生进行细菌学研究。在从患者身体的各个部位（牙齿、鼻窦、肠道）收集细菌后，过敏症专科医生会培养细菌样本，然后将其作为提取物来测试病人的过敏反应。同样的方法也可以用于支气管“分泌物”或痰液，收集、过滤、消毒，然后用来给患者接种以对抗过敏。尽管这些测试很全面，但仍然可能不会产生任何过敏的证据。
威廉·S. 托马斯是20世纪20年代初至30年代末在纽约市工作的过敏症专家，在他的私人笔记本中，写满了他称为“皮试谬误”的例子。
他指出：“从临床上讲，凯勒夫人无疑对羊毛和烟草敏感，但她的皮肤对这些东西的反应是阴性的。”还有：“马雷西先生对豚草有明显的皮肤反应，但他没有花粉热或其他过敏症状。”可怜的拉什莫尔夫人深受豚草之苦，她从注射豚草类花粉提取物中受益，但在皮肤测试中，她的豚草检测结果总是呈阴性。在1933年出版的一部关于过敏的著作中，塞缪尔·费恩伯格医生建议，人们永远不应该把标准皮肤测试的结果作为过敏的确定依据。
[4]
在他看来，皮肤测试结果为阴性没有任何意义；一个病人的测试结果可能呈阴性，但他仍然是过敏的（我自己的测试结果表明确实是这样）。1931年，亚瑟·科卡博士警告说，许多因素都可能影响皮肤试验的结果：异常的皮肤状况、温度的高低、过敏原的浓度、反应的时间、敏感的皮肤、进行试验的身体部位、注射的深度，以及试验之间的间隔。
[5]
显然，很多事情都可能出错。
对于食物过敏，诊断测试更难进行。在20世纪30年代，大多数全科医生仍然认为食物过敏在很大程度上是“想象出来的” [6] 。相反，早期的研究人员认为，食物过敏比人们想象的要普遍得多，并认为它可能是其他各种不太为人所知的医学疾病的潜在原因。 [7] 阿尔伯特·罗博士在1931年出版的关于食物过敏的书中指出，人们对食物过敏的了解很少，诊断也很不充分，因此它更难确诊。在皮肤测试中，病人对食品致敏原基本上没有反应，而且食物过敏通常比其他过敏症状要温和。（值得注意的是，摄入食物引起的过敏反应病例在那时还没有正式记录。人们怀疑它们存在，但尚未得到证实。食物过敏比其他过敏状况“温和”的说法已经不准确了。）罗建议说，与症状固定发生在呼吸道的“吸入型”过敏不同，食物过敏可以在身体的任何地方产生症状。 [8] （这在某种程度上是准确的，食物过敏会引起皮肤反应和气道收缩。）这使得依靠症状来诊断病人变得更加困难，因为食物过敏的症状与许多其他疾病的症状相似。
然而，食物过敏的诊断只能通过患者的报告和直接观察负面反应来“证明”。早期食物过敏症患者被要求严格执行排除饮食法，并仔细跟踪记录他们的每日食物摄入量，从而查明其过敏的原因。沃恩建议他的患者做详细的食物日记——一份24个小时内的完整饮食清单。一旦出现了至少10~12次不适，患者就被要求把他们的每日饮食清单带回给沃恩，供他分析。大多数患者会连续4周记录饮食日记，记录他们所有的症状，此外还有“一般日记”用于记录所有的事件和情绪。他们的过敏症专科医师会利用所有这些信息来诊断他们的食物过敏，或者排除它。
尽管粗糙，这些20世纪中期的诊断工具和测试几十年来基本没有变化。更现代化的皮肤点刺试验仍然是标准，尽管它在诊断过敏方面效果一般。
在这本书的采访中，每当我向相关从业者咨询过敏诊断当下的挑战时，特别是使用IgE检测作为过敏性疾病标志物的棘手之处时，很多该领域的专家都告诉我，我真的应该和休·桑普森博士谈谈这些。桑普森是西奈山伊坎医学院库尔特·赫施霍恩儿科教授，也是纽约市埃利奥特和罗斯林·贾菲食物过敏研究所的名誉主任，他是美国最早且目前最具影响力的认真研究食物过敏的人之一。当他在新冠病毒大流行期间和我通电话时，桑普森已经研究、诊断和治疗食物过敏40年了。换句话说，他是这方面的行家。
我问他，在过去的40年里，过敏研究发生了怎样的变化。“基本上，我刚开始研究那会儿，过敏症专家通过做皮肤测试来诊断过敏，”他说，“当时的问题是……嗯，直到今天也是……你的皮肤测试结果或许呈阳性，你却没有表现出临床症状。所以，在以前，当我们只看皮肤测试结果时，对于大多数食物，只有30%~40%的皮肤测试结果呈阳性的人会对这种食物真的产生反应。”
桑普森回想了当他第一次开始实践和研究时，这个领域的整体状况。在20世纪80年代早期，过敏被认为是一个落后的医学领域。事实上，医科学生几乎没有接受过过敏方面的培训。（现在仍然如此，大多数实习医生只花大约两周的时间研究过敏性疾病。）“人们甚至不认为这是一门科学，”桑普森解释说，“他们真的不认为皮肤测试有什么意义。”
这种信念缺乏背后是有原因的：从普通的皮肤点刺试验中获得准确的结果，往往是一件困难的事情。首先，皮肤试验必须正确进行，有阳性对照物和阴性对照物。阴性对照物是混合物中使用的稀释剂，正常皮肤应当不对它产生反应；阳性对照物是组胺，正常皮肤会对它产生反应，形成一个皮疹。其次，皮肤试验和皮内试验必须精确地进行。对于呼吸道和食物过敏的皮肤点刺试验，涂抹器穿刺的深度必须足够深，才能将过敏原输送到皮肤的正确位置。如果穿刺太深，导致患者出血，则可能被视为假阳性（尤其是在皮内穿刺太深的情况下）。如果划痕或注射的距离太近，结果就可能很难识别，因为可能不清楚是哪种特定的过敏原引起了反应。如果使用高质量的标准化过敏原提取物，效果会好得多，但这要比看起来困难得多。
皮肤测试准确性的部分问题在于，目前有几家不同的公司生产用于皮肤点刺试验和皮内试验的提取物，而这些提取物在过敏原浓度（每份剂量中含有多少过敏原）和成分（混合过敏原的溶液类型）方面可能存在显著差异。由于缺少对皮肤点刺试验中过敏原的商业制备标准化规定，实际注射的过敏原的量可能会有所不同，因此很难知道有多少过敏原已经渗透皮肤。不够或太多都会影响结果。有时，不同提取物中使用的非活性成分本身会引起反应，导致假阳性。在皮内试验中注射过多过敏原的风险很高，这可能导致假阳性或更严重的反应。（事实上，所有的皮肤过敏测试都必须在临床环境中进行，以防患者对其中一种过敏原产生严重过敏反应。）
最近，美国和欧洲国家对“商业提取物的质量和效力”进行的研究发现，“螨虫、动物皮屑、霉菌和花粉提取物”的差异特别大。
澳大利亚詹姆斯·库克大学发现，用于测试鱼类过敏的材料“不可靠”。
[9]
溶液中含有的鱼类过敏原数量差异很大，这可能导致假阴性。目前，在我们这个星球上数百种可食用的鱼类中，只有4种被纳入过敏检测。今天，在大多数皮肤测试中使用的过敏原提取物要么是单一过敏原，要么是类似过敏原的混合物（例如，对“草类”过敏的测试中，所用提取物可能包含来自多种草的过敏原）。这使得准确解释结果变得困难，特别是在提取物中缺少患者所在地理区域常见的某种植被过敏原的情况下。皮肤测试的结果被收集、平均，然后用于标准化过敏原提取物（这看起来有点儿像循环逻辑，但没关系），并进行流行病学和药理学研究，这就是我们难以获得过敏症患者数量的准确数字的原因之一（详见第3章）。
即使每件事都做得很正确，以生产高质量的过敏原提取物，皮肤点刺和皮内试验结果的可靠性也会受到“人员的技能、测试仪器、皮肤颜色和提取物的效力”，以及“检测位置、年龄、身体质量指数（BMI）、药物、过敏原免疫疗法、昼夜节律和季节变化、月经周期、压力和焦虑”的影响。 [10] 服用抗组胺药、类固醇、抗抑郁药、镇静剂和其他影响免疫系统功能的药物也会影响皮肤测试结果。正因为如此，过敏症专家通常会要求患者在测试前几天到一周的时间内停止使用这些药物。如果无论如何都要进行皮肤试验，例如出于医疗原因无法中断药物治疗的病人，尽管阳性试验结果仍被认为是阳性，但所有的阴性结果都必须被认为可能是假阴性。
婴儿也很难接受皮肤测试。他们的皮肤直到3个月左右才会表现出反应性，即使是在这之后，他们的结果也可能比成年人更难读懂，而且被认为更不确定。这就是为什么20世纪早期的医生经常默认使用P–K试验来检测婴儿患者的过敏原敏感性。
最后，也许也是最重要的一点是，目前还没有标准化或被普遍接受的系统
来解释皮肤试验或记录和收集结果。对临床医生来说，有一些通用的建议，但是每个过敏症专科医生都可以自己决定如何最好地解释皮肤点刺和皮内过敏原测试的结果。这就是让一个训练有素的过敏症专科医生，而不是全科医生来管理和解释皮肤测试的原因。更准确地读懂皮肤测试结果，可能需要具备多年的经验。
此外，皮肤试验只能在“正常”或目前无反应的皮肤上进行；否则就几乎无法解读出过敏结果。你可以想象，这使得皮肤过敏症患者很难得到准确的结果。
当我与特应性皮炎（湿疹）顶级专家之一的彼得·利奥医生交谈时，他解释说，常见的皮肤点刺试验通常不适合皮肤过敏的患者。在他的诊所里，皮肤测试非常耗时。利奥将在患者的背部贴上80~120张含有各种过敏原的贴纸，并将其放置48个小时。
“这有点儿拖后腿，”利奥说，“星期一，你给病人贴上贴纸。星期三，我们就会把它们取下来。然后，星期五病人回来，我们观测最近96个小时内皮肤出现的结果。这对病人来说更具侵入性，但它确实给我们提供了重要信息。”
一旦最终的结果读取过程完成，在出现任何阳性反应的基础上，利奥会给他的病人列出各种产品中应避免的东西。有时触发因素隐藏在洗发水、肥皂或其他日常使用的物品中。要确定是哪些过敏原真正引起了过敏反应，可能需要一段时间，因为在患者停止接触这些物质后，他们的皮肤可能需要长达两个月的时间才能“平静”下来。
一个患者被诊断为特应性皮炎而非单纯皮肤试验呈阳性，必须满足三个标准。第一，患者必须有湿疹、皮疹或皮肤发炎，而不仅仅是水疱或肿块。第二，患者必须有瘙痒的症状。第三，皮疹和瘙痒必须是慢性的，或者说反复发作的，偶发不算。特应性皮炎大多在儿童群体中被诊断出来，通常随着他们成年而消失，但在成年患者中也可能变得更糟。
利奥向我解释说，目前的研究可能会导致基于免疫表型分析（一种用于研究每个细胞表达的不同蛋白质的测试）的新型特应性皮炎亚型诊断测试的发展。但就目前而言，斑贴试验是他确定湿疹可能的过敏诱因的唯一方法。
对于呼吸道过敏和食物过敏，当皮肤测试的结果不确定或不一致时，可以选择测试对过敏原的特定IgE抗体反应。当桑普森刚开始他的职业生涯时，过敏症专家也在使用放射变应原吸附试验（RAST）来检查患者血液中对不同过敏原的IgE反应性。该试验是一种放射免疫分析，使用少量放射性抗原与患者的血清混合。如果患者对抗原过敏，那么患者的IgE抗体会与抗原结合；自由漂浮的抗原由伽马计数器测量（自由漂浮的抗原越少，IgE越活跃，因此患者对抗原越敏感）。
今天，RAST基本上已经被新的免疫分析方法所取代，但在通常的说法中，“RAST”一词被用来指代其他血液测试，甚至过敏症专家也这么做。如果你像我一样需要验血，你的过敏症专科医生通常会给你开一个酶联免疫吸附试验（ELISA）或更流行、更准确的荧光酶免疫分析（FEIA）。在ELISA这种试验中，抗原和带有酶标记的抗体与患者的血清混合，以检测对特定过敏原的抗体反应。ELISA检测快速且价格低廉，但要求过敏症专科医师单独检测单个过敏原或过敏原组。它们也需要人工操作。FEIA这种测试使用与RAST和ELISA相似的方法，只是用于测量抗体对特定抗原反应的抗体标记是荧光酶。FEIA是完全自动化的，不容易出错，可以一次性筛查多种过敏原。标准FEIA（商业名称为ImmunoCAP）的优点是它可以测量过敏原特异性IgE（sIgE），而不是血清总IgE水平。它还可以减少（但不能完全消除）由于意外交叉反应或抗原的基因相似性（例如，来自同一科的不同坚果）而产生假阳性的机会。
然而，即使血清测试“有效”并显示sIgE活性阳性，也并不一定意味着患者对特定过敏原过敏，只代表他们对该抗原表现出反应性。桑普森提醒我，依靠血液测试来诊断食物过敏是一个非常糟糕的主意。他指出，当血液测试结果呈阳性的人接受口服食物激发试验时，“阳性测试的比例远远超过了实际出现临床反应的人数”。事实上，食物过敏的皮肤和血液测试的假阳性率均可达到50%~60%。
几十年过去了，过敏研究人员最终能够证明，血液测试中sIgE抗体的水平、皮肤测试产生的皮疹的大小，以及一个人在摄入特定食物或接触呼吸道过敏原、皮肤过敏原时产生免疫应答的可能性之间存在很强的相关性。但是，这种新的认识也给患者带来了一些困惑：他们经常将血液中IgE抗体的水平或皮肤测试后的皮疹大小与过敏的严重程度混为一谈。 [11] 在红迪网和脸谱网等社交媒体网站上，患者经常分享他们皮肤测试的照片，以强调他们的过敏程度。换句话说，他们把只测量敏感性或反应可能性的测试等同于能够准确评估他们在正常生活中接触过敏原时会经历的过敏反应程度。遗憾的是，事实并非如此。
“皮肤测试（产生的皮疹）的大小或抗体水平与你将产生的反应的严重程度之间没有很好的相关性。”桑普森向我解释说，“唯一相关的是反应的可能性，而不是反应有多糟糕。”
这就是为什么诊断食物过敏的黄金标准（无论是过去还是现在）都是有安慰剂作对照的双盲口服食物激发试验，通常被称为OFC。
尽管OFC是确认食物过敏的最佳方法，但它们是最不可能进行的测试。造成这种情况的原因各不相同，但一些最常见的原因有：OFC的花费高，因为需要在有能力照顾出现过敏反应的患者的医院或其他医疗保健场所进行检测；完成OFC所需的时间长，因为每种过敏原需要单独测试，并且在几天或几周内数量会不断增加；存在风险，因为这些测试可能会引起病人，尤其是小孩的严重反应。
[12]
OFC让父母特别紧张，也会给孩子带来很大的焦虑。在没有OFC的情况下，大多数食物过敏是通过详细的病史、体检、皮肤点刺试验和sIgE血液检查来诊断的。（不建议使用的检测包括：皮内试验，因为它们可能引起严重反应；血清总IgE测定，仅测定全面性而非特异性过敏反应的存在；IgG测定，因为每个人都会对食物蛋白产生IgG反应；或者任何其他声称可以评估食物过敏的测试。）一般来说，一个有经验的过敏症专科医生可以准确地诊断出大多数食物过敏。
但是，如果没有OFC，就没有办法绝对肯定地确认某人是否患有典型的食物过敏。
除了这些挑战，桑普森还指出，对成人进行的测试还不够。大多数过敏研究，特别是与食物有关的，都是在幼儿中进行的（这说得通，因为大多数患者在婴儿期或幼儿期首次出现食物过敏）。这使得将研究结果针对成人进行解释变得更加困难，并可能导致混乱。
食物过敏的诊断更加复杂，因为它的主要症状与其他胃肠道疾病或与过敏完全无关的疾病非常类似。还有一些食物相关的疾病完全不是由IgE介导的，如食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征、食物蛋白诱导的直肠结肠炎综合征和嗜酸细胞性食管炎。
小肠结肠炎综合征是一种免疫诱导的小肠炎症，通常由牛奶或谷物引发，可导致呕吐和腹泻。食物蛋白诱导的直肠结肠炎综合征是一种免疫诱导的结肠炎症，通常由牛奶引起，可导致婴儿便血。嗜酸细胞性食管炎是一种炎症，由食道内的嗜酸性粒细胞（一种白细胞）过多引起，并由特定食物引发。（我们将在第4章和第7章详细地介绍这种疾病。）这些罕见的免疫介导疾病（分别影响占总人口的比例约为0.5%、0.12%和0.000 5%的人群）通常出现在婴儿期或幼儿期，但不是由IgE抗体的作用驱动的。“不幸的是，”桑普森解释说，“这些疾病都没有好的检测方法。”
桑普森告诉我，食物过敏诊断和其他过敏诊断的部分问题在于，我们仍然没有真正了解许多过敏背后的免疫机制。而且，随着过敏率持续上升，这意味着我们也没有足够的诊断工具来应对这个问题的严重性。
皮肤点刺试验就是一个很好的例子。它仍然是最普遍、最容易实现、最便宜的初步过敏诊断测试。但有8%~30%的人皮肤测试结果呈阳性（或出现皮疹），却没有表现出任何过敏症状。
尽管如此，皮肤测试结果仍然是过敏的重要指标，因为研究表明，在对某种过敏原过敏
的病人中，有30%~60%的人会发展成过敏症。如果你只能记住一件这一章告诉你的事，那么它应该是：血液和皮肤测试只显示对特定过敏原的敏感性，它们从不确认是否过敏。
可以说，任何皮肤或呼吸道过敏都应该由过敏症医生根据患者的病史和患者在自然环境下接触过敏原时出现的症状来确诊。
过敏症诊断的客观科学充满了主观性。许多过敏症专家依靠他们的直觉，通过多年的临床经验来解读皮肤测试结果并诊断过敏。正如帕里克所说，在21世纪，解读过敏测试结果既是一门科学，也是一门艺术。
在过去的几年里，我的好朋友戴维一直经受着广泛性腹痛。大约一年前，他被诊断出患有疝气，并接受了两次手术（第一次手术没有成功——这很罕见，但确实会发生）。戴维一直是一个非常健康和快乐的人，但他这漫长的病程，加上年龄快到45岁，给他原本乐观的铠甲打上了一个凹痕。他加倍练习瑜伽，并保证良好的饮食习惯。为此，他去拜访了一位自然疗法医生。为了弄清楚戴维是否对他吃的东西过敏，自然疗法医生想让他做一个IgG抗体血液测试。自然疗法医生推测，过敏可能是导致他持续不适的原因。
戴维极其渴望能好受一点儿，所以他决定去验血。他知道我正在为一本关于过敏的书做研究，就给我发了电子邮件，让我帮忙看看他的检查结果。他说，他的IgG水平在食用几种不同的食物后都很高。他正在考虑把这些食物全部从他的饮食中剔除，但他想先征求我的意见。
多年来，我从过敏症专家那里听说，坦率来讲，IgG抗体测试
完全是胡说八道。IgG是你血液中循环着的抗体的主要组成部分。它在正常的免疫功能和一些自身免疫病中起重要作用（如我们在第1章中看到的），但在Ⅰ型超敏反应或过敏中不起作用。尽管如此，像我的朋友戴维这样的人还是成群结队地订购了市面上出售的IgG抗体测试，希望找到一堆难解且令人不快的症状的答案。但这些测试实际上并不能告诉病人过敏的原因，所以大多数过敏症专家认为这种新趋势令人担忧。正如桑普森解释的那样：“每个人都会对食物产生IgG抗体。”
在我们吃完东西后，我们的胃开始分解和消化我们的食物，在此过程中，一些天然蛋白质会通过肠道屏障进入我们的血液。我们每天摄入的蛋白质中大约有2%会以“免疫原形式”进入我们的血液循环。这意味着它们能够触发身体的正常免疫应答并激活我们的抗体。还记得埃弗里·奥古斯特博士曾把免疫细胞描述为决定什么可以成为我们身体的一部分的监护人吗？当IgG检测到我们血液中的食物蛋白时，它就扮演了监护人的角色。
“因此，如果你吃鸡蛋、喝牛奶，你就会对鸡蛋和牛奶产生IgG抗体，”桑普森说，“但从来没有证据表明发病机制（疾病的发展）与这些抗体有关。”
换句话说，IgG不会引起食物过敏或Ⅰ型超敏反应。对IgG抗体血液测试结果的误解导致许多人从饮食中剔除了基础且有营养的食物。然后，当他们再次进行血液测试时，结果显示他们的IgG水平下降了。这被认为是一个信号，表明他们避开某些食物的努力得到了回报，他们确实对这些食物“过敏”。事实上，没有证据表明IgG会对身体产生任何负面的影响。不过，至少从生理学的角度来看，如果你不吃某样东西，你的身体就会停止产生针对它的IgG反应。这也意味着，如果你以后再吃这些蛋白质，可能会意外地启动你的抗体，并让身体把这些蛋白质视为一个问题。越来越多的证据表明，IgG抗体实际上可能在过敏反应过程中起保护作用，因为接受食物过敏免疫疗法的患者在这个过程中的IgG抗体往往会显著增多。当他们的身体学会耐受少量令他们过敏的蛋白质时，IgG水平就会上升。桑普森认为，这是IgG抗体可能在正常、健康的免疫功能中发挥作用的确凿证据。
桑普森说：“如果你喝牛奶，体内却没有针对牛奶的IgG抗体，那么我要开始担心你的免疫系统了。”他同意同行的观点，即IgG抗体测试不仅在诊断过敏方面基本上毫无价值，而且也许应该禁止公众使用，除非有人能证明其诊断的有效性。当我问他，尽管完全没有证据表明IgG抗体会导致过敏，为什么还有那么多人相信这些结果时，他停顿了一下，然后告诉我，他认为这些测试有相当大的安慰剂效应，因为进行这些测试的成本太高了。根据测试的过敏原数量，成本可能高达数百美元。“在你花了那么多钱以后，”桑普森若有所思地说，“你就有可能感觉变好了。”如果一个人预计他们在摄入自认为引起症状的食物后会感觉更糟，他们实际的感觉会更加糟糕。这就是反安慰剂效应——与安慰剂效应相反的负面效应。
当我写信给我的朋友戴维，告诉他过去几年我采访过的所有过敏症专家的共识是IgG测试无用，甚至是危险的。他回信告诉我，他相信自己接受的自然疗法，自从开始避免摄入麸质和乳制品以后，他感觉好多了。虽然我一直试图说服他，但他一直坚信自己的直觉。这令我感到很沮丧，但桑普森很理解，对戴维的反应一点儿也不感到惊讶。桑普森以前见过很多次这种情况。
“当我开始研究食物过敏时，”桑普森告诉我，“我把所有的时间花在说服人们相信某种食物会导致他们的症状。现在，我把所有的时间都花在说服人们相信某种食物不会引起他们的症状。每个人都在做这些测试——这些疯狂的测试。问题是每个人一天吃五六次食物，你总能把一些东西和你吃饭的时间联系起来。所以，在这种情况下，病史可能非常具有误导性。”
尽管如此，桑普森承认，当他几十年前第一次听说口腔过敏综合征时，他不认为这一病症是真的。口腔过敏综合征不像全面的食物过敏那么严重，它与季节性花粉过敏有关。每当口腔过敏的人吃了某种水果或蔬菜时，他们的免疫系统就会识别出这种水果或蔬菜的分子结构与使他们过敏的花粉相似，他们的口腔就会感到刺痛或瘙痒。对桑普森来说，这似乎是一种不可能的反应，但事实证明这是一种真实的现象。因此，IgG在某些过敏性疾病中可能起着很小的作用，虽然这是极不可能的，但并非完全不可能。桑普森不止一次非常高兴地在研究中证明自己是错误的，他告诉我，关于过敏性免疫应答，我们还有很多不了解的地方。可能有一些我们还不知道的条件和触发因素（正如我们将在第6章讨论相对较新的“肉类过敏”时所介绍的）。但桑普森发现，在过去的20年里，对过敏的关注和资助都在增多，这令人深受鼓舞。他希望正在进行的研究最终能根除所有的过敏，但他认为这不会很快发生。在他的有生之年和我的有生之年，这可能都不会发生。他说，我们现在能做的是找到降低免疫应答强度的方法，而不是完全阻止它。要做到这一点，我们需要继续努力开发更好的诊断工具来检测过敏。
如果到目前为止，你对用于判断过敏的诊断工具没有什么信心，那么有这种想法的不止你一个。过敏症专家经常对现有的工具感到和你一样的沮丧，他们希望开发出更好、更精确的方法来检测过敏反应。美国西北大学儿科医生和流行病学家鲁奇·古普塔博士向我指出，我们目前的过敏诊断测试非常擅长预测你是否没有过敏，但在预测你是否过敏方面的表现非常糟糕。
“阴性预测值非常高，但阳性预测值非常低，”古普塔说，“这几乎就像投掷硬币来获得积极的预测价值。所以，如果你的测试结果呈阳性，那么你几乎有50%的概率有这种食物过敏，50%的概率没有这种食物过敏。”
我知道，这起不到什么作用。
理想情况下，未来的测试将包括不严重依赖IgE作为真正过敏反应标志物的方法，因为IgE反应并不总是表明过敏的存在，而且有许多非IgE介导的过敏不能通过现有的方法进行测试。
过敏诊断测试的部分问题在于，它们与科学研究本身的两个基本问题有关。第一，科学技术是有限的——我们能看到什么，能研究什么。第二，所有的科学知识都依赖于对平均值的理解。
“当我们检测血液时，”美国国立卫生研究院的阿尔基斯·托吉亚斯博士解释说，“血液中有数十亿个细胞，很多时候我们都在观察这些细胞对某种物质的平均反应，或者特定分子的平均表达水平。这个平均值留下了很多需要学习的东西。例如，在同一个体中可能有许多细胞的水平非常低，而我们看的是平均值，因此很可能忽略了某些细胞其实有两个细胞亚群。”
换句话说，有些细胞可能对特定的过敏原有反应，但有些细胞对它们没有反应。血液测试结果是所有这些细胞的平均反应，但掩盖了一些细胞可能非常活跃而另一些细胞根本没有反应的事实。实际上这意味着，即使你的一些细胞对过敏原有积极反应，你的血液测试也可能显示阴性结果，反之亦然。
从好的方面来看，托吉亚斯还提醒我，美国国立卫生研究院和世界各地的研究人员正在努力开发新的分子工具来帮助诊断过敏。尽管如此，但它们可能会更昂贵，使用也会受到限制，对无法获得足够医疗保健或没有资源自掏腰包的人来说尤为如此。在可预见的未来，我们仍然依赖于上述几种主流过敏诊断的测试。
但是，正如我们在第1章看到的，如果过敏本身是一个模糊的术语，过敏诊断也很复杂，那么我们该如何评估全球性过敏问题的严重程度呢？
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