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对于疫病的发病原因，历代认知变化较大，从鬼神、战乱、气候节气、感邪、正气亏虚等方面皆有见识。
1.鬼神说 远古，人们对于疫病可以导致人类大量死亡的现象无法解释，曾一度认为是鬼神作祟。中国古代文献中也常出现“疫鬼”“厉鬼”“病鬼”“疾病之鬼”等词。《释名》说：“疫，役也，言有鬼行役也。”《楚辞》中说：“伯强，大病疫鬼也，所至伤人。”“伯强”就是疫鬼名。《汉官旧仪·补遗》中记载了一篇传说：“颛顼氏有三子，生而亡，去为疫鬼，一居江水，是为疟鬼，一居若水，是为魍魉，一居人宫室枢隅沤瘐，善惊人小儿。”这些对疫鬼的记载在古代文献中十分广泛，成为普遍被民众所接受的解释疫病的观点。而疫鬼致病的观念对我国古代的社会民间习俗、佛道等宗教的发展和疫病防治的影响都十分的深刻。
2.战乱 古代中国以农立国，自给自足的田园生活本不利于疫病大规模流行，但此起彼伏的农民起义、王朝战争及由战乱派生出的流民乞丐等都为疫病滋生蔓延提供了便利传播条件，因此，每次大规模战乱后多会发生疫病流行。部队人口相对集中，长期行军打仗使军队卫生条件得不到保障，加上士兵恐惧死伤，身心倍受煎熬，体质明显下降，容易诱发疫病流行。西汉吕后主政时，曾对南越用兵，北方人组成的汉军不适南方气候、环境，战争还没开始，军中即发疫，军队无功而返。汉武帝初，南下征伐闽越的军队在行至密林深处，不仅遇到蝮蛇猛兽，且遭疫病打击，士兵患“呕泻霍乱之病（者）相属”，由于“疾疠多作”，故“兵未血刃，而病死者十之二三”。赤壁之战中，曹军遭遇疫病突袭，战斗力锐减，最终败退中原，失去统一华夏的机会。同样，诸葛亮在南下“不毛之地”时，也遇到了疫患。蜀军染疫者甚多，“夜夜只闻水边鬼哭神号。自黄昏直至天晓，哭声不绝，阴鬼无数”。548年的“侯景之乱”也引发了疫病流行，建康城内，“转相感染，死亡不计其数”。宋代攻安南的10万大军因暴露于瘴毒之中，“死者十而五六”。明末，农民起义促使疫病加快扩散。《怀来府志》记载：“崇祯十七年（1644年）三月十五日，闯贼入怀来，十六日移营东去，是年凡贼多经地方，皆大疫，不经者不疫。”
3.饮食卫生 《韩非子·五蠹》中曾记载：“民食果蓏蚌蛤，腥臊恶臭而伤害腹胃，民多疾病。”
4.气候节气与时气 晋朝王叔和认为瘟疫是由于时行之气所致，在他所著《伤寒论·伤寒例》中提及“时行者，春时应暖而反大寒，夏时应热而反大凉，秋时应凉而反大热，冬时应寒而反大温，此非其时而有其气，是以一岁之中，长幼之病多相似者，此则时行之气也。”并点明了“时行之气”所致疾病有使“长幼之病，多相似者”的传染性与流行性。此外，《经验良方全集》记载：“瘟疫者，其病与时气寒热等症相类，乃天气不正之气，感而受之。”也提出了时行之气，因此在当时，对于时行之气所致之瘟疫皆称为时行之疫。
宋代庞安时提出了“时行寒疫论”与“天行温病论”的观点。在《伤寒总病论·天行温病论》中写道：“辛苦之人，春夏多温热者，皆由冬时触冒寒毒所致。自春及夏至前为温病者，《素问》、仲景所谓伤寒也。有冬时伤非节之暖，名曰冬温之毒，与伤寒大异，即时发病温者，乃天行之病耳。”这句话说明外感温病有两种不同情况，一种是在冬季感受寒邪，邪气潜伏于体内，待春季至夏至前阳气升发之时，复感邪气而引发的温病，即《素问》《伤寒论》所说的广义伤寒之中所包含的温病，这是一般的温病。还有一种是因为冬季气候反常，应寒反热，感受非时之气，即冬温之毒而引发的温病，即为“天行温病”。天行温病具有一定传染性、流行性。在此可认为天行温病就是瘟疫，也就是疫病。
5.正气亏虚 明代张景岳认为，瘟疫乃天地之邪气，若人身正气内固，则邪不可干。提出：“避之之法，惟在节欲节劳。或于房室劳倦之后，尤不可近，仍勿忍饥以受其气，皆要法也。”正是说明正气在疫病防治中的重要性。
随着西方医学的传入，出现“急性传染病”的名称，至清代，已有文献明确将“瘟”“瘟疫”等同于急性传染性疾病，如清末民国初年著作《温病正宗》第三节云：“瘟疫者，急性传染病也。”