第一节
概述

个体化治疗，亦称精准治疗，是一种为患者量身定制的新型医疗模式，旨在“在正确的时间为正确的患者提供正确的治疗”。成功的个体化治疗方案制订建立在精准的临床基因组分析基础上。随着人工智能技术的发展和临床基因组表达分析水平的提高，基因组表达谱和系统建模在个体化治疗中的应用日益增多，为肿瘤疾病的靶向治疗开辟了新途径。本章将详细介绍从临床取样、基因组mRNA表达水平分析、诊断，到通过系统建模发现特异性基因表达特征（gene expression signature，GES），最终从药物库中筛选敏感药物并应用于临床的整个过程。随着二代测序（next-generation sequencing，NGS）技术的不断发展，与药物发现相关的系统建模对于新一代治疗方法的开发而言将是至关重要的。

科学家经多年研究已发现，癌症并非单一、同质化的疾病，而是一种多因素导致的复杂疾病，这对癌症治疗的有效性构成了巨大挑战 。面对癌症，医师急需引入新一代治疗工具。特别是人工智能技术的发展为个体化用药、提高癌症治疗效果带来了新的突破 。“个体化治疗”或称“精准医疗”有别于传统医学僵化的统一用药方式，它是一种基于每个患者个体特点的新型医疗模式。检测患者的基因组信息是实现个体化治疗的前提。基因组学图谱（profile）整合患者基因组信息，预测疾病对药物的敏感度和药物的个体安全性 。癌症研究的最新进展使医师和科学家可以通过对单核苷酸多态性（SNP）的全基因组关联研究（GWAS）了解某些类型肿瘤对特异性治疗的反应 。

大多数经FDA批准的药物都是改变肿瘤细胞表型，这些改变与mRNA和蛋白质表达水平相关，而不是针对患者DNA中的SNP信息进行纠正。因此，SNP变异导致的mRNA变化和蛋白质产物变化，对新一代药物的研发有很大的影响 。研究人员还在肿瘤细胞中发现了其他与mRNA或蛋白质表达改变有关的基因组学图谱，如表观遗传学谱、microRNA谱和非编码DNA谱（图1-1-1） 。为了明确治疗的靶点，科学家和医师们已经深入研究肿瘤细胞的基因组表达图谱，以及这些表达图谱与其他图谱之间的组合图谱，如转录组—GWAS谱、转录组—表观遗传学谱、转录组—microRNA谱和全基因组学谱或称为DNA元素百科全书（ENCODE） 。更为重要的是，由于许多患者特定的个体因素会影响药物的吸收和代谢 ，因此最佳治疗效果和最小毒性的最佳剂量选择，取决于该患者个体基因表达水平的动态变化 。理论上，在各种基因组表达图谱中，蛋白质组学图谱本应是用来筛选生物标志物和治疗靶点并进行系统建模的最佳参考标准 ，但是，现有的研究证据（例如临床样本的纯度和检测灵敏度等问题）已经证明蛋白质组学图谱在临床诊断中的应用受到限制 。在目前的实践中，基于转录组图谱（如微阵列谱和RNA-seq谱）的合理化系统生物学网络模型已成功应用于个体化治疗诊断领域 。

根据系统建模的个体化治疗的工作流程（图1-1-2），本章将介绍：①临床基因组表达分析技术，这是个体化治疗的基石。②阐述临床基因组诊断的重要性、诊断的精确性对于提高基因组图谱的精度和基因表达水平至关重要，这为后续的系统建模打下了基础。③详细讨论系统模型，包括系统模型的发展和个体化化疗的最新系统模型。④简要阐述与系统建模相关的药物靶向和个体化治疗的多种验证方法。在结论部分，探讨基于系统建模的个体化治疗方法所面临的挑战，并展望其未来的发展方向。