前言

癌症是一种异质性疾病，在其发展的过程中，人体细胞经历了相当复杂的变化。当前对基因组的研究揭示了癌症发生和发展的大致过程：起初是基因组的微小变化，例如驱动基因的变异。随着时间的推移，这些变异逐渐累积，导致肿瘤增殖基因的改变，随后引发肿瘤转移基因的改变。在某些情况下，人体暴露于辐射或接触基因毒性化学物质或被致癌微生物感染后，也可能因为染色体破碎和重排而引发癌症。根据2022年世界卫生组织报告，癌症作为非传染性疾病（NCD），其致死率已超过传染病，成为“全球头号杀手”。每两秒钟就有一人死于癌症，特别是在发展中国家，这一数字预计将持续上升。为应对癌症，世界卫生组织提出了两项关键任务：一是深入理解致癌机制，以便早期发现和预防；二是开发个体化的精准治疗方法，以解决晚期肿瘤治疗的难题。

20世纪，癌症的细胞和分子机制研究取得了显著进展。1914年，Theodor Boveri提出了染色体异常理论。1960年，Peter Nowell和David Hungerford在慢性粒细胞白血病中发现了费城染色体异常。这些发现使“癌症是一种染色体疾病”的概念逐渐被科学界所接受。1971年，Alfred Knudson提出了肿瘤抑制基因多重打击假说，J. Michael Bishop和Harold E. Varmus在20世纪70年代早期鉴定了原癌基因。1982年，首个人类致癌基因 K-RAS 被克隆，1986年，首个肿瘤抑制基因 RB1 也被克隆。鉴于以上研究成果，在20世纪80年代，“癌症是一种遗传和表观遗传畸变疾病”的概念逐步形成，也为21世纪的癌症分子生物学的发展奠定了坚实基础。

20世纪90年代末癌症研究出现了转折。从对单一基因和染色体改变的研究，发展到利用高通量技术解码癌症基因组。人类基因组计划最初是通过Sanger法测序进行的，后来通过大规模并行测序进行，并于2003年成功完成。此后，癌症基因组研究计划启动，旨在识别体细胞获得性序列变异和突变，以发现在癌症发展中起关键作用的基因。2008年国际癌症基因组联盟（ICGC）成立，致力于提供50种癌症中的所有突变信息，包括拷贝数变化、插入和缺失。迄今为止，众多癌症基因组和表观基因组研究已经对多种癌症类型进行了测序，使我们对肿瘤生物学背后的分子机制有了更深入的了解。现在，我们认为癌症的起始是基因组中所有导致恶性转化的驱动因素的集合；虽然癌细胞中含有很多突变的基因，但是只有一小部分与癌症的发生发展有密切的联系，我们称之为驱动基因，已发现的驱动基因组的改变超出了基因组中2%的蛋白质编码基因的范围，它们可能位于基因组活跃转录区域的非编码RNA分子中，包括piRNA、microRNA和长非编码RNA。因此，当前的观点是：“癌症是一种基因组改变的疾病”。

对癌症生物学的深入理解正在彻底改变癌症患者的临床管理。癌症总体生存率正在提高，得益于早期发现、早期诊断和早期治疗。治疗的手段也从单一治疗发展到多模块治疗（化疗、放疗、激素治疗、免疫治疗等）或联合治疗。靶向分子治疗的发展，特别是与多模块治疗的结合，已经提高了某些癌症的疗效，例如使用格列卫（甲磺酸伊马替尼）治疗慢性粒细胞白血病、厄洛替尼治疗EGFR突变的非小细胞肺癌、赫赛汀（曲妥珠单抗）治疗 HER2/neu 基因扩增的乳腺癌，以及BRAF抑制剂治疗转移性黑色素瘤。目前，有大量基因组衍生药物正在进行临床试验，与此同时，慢性癌症患者也能保持较高的生活质量。

随着大规模并行测序技术的应用，我们现在能够在单核苷酸水平上读取癌症的基因组、表观基因组和转录组数据。精准肿瘤医学已经诞生，我们需要进一步发展精准医学的基因组临床分析与诊断，以配合个体化肿瘤的治疗，有效地防治这种基因组异质性疾病。

本书名为《肿瘤精准医学的基因组临床分析与诊断》，旨在填补癌症基因组临床诊断和个体化治疗临床诊断和临床管理理论的空白。我们的目标是：①建立肿瘤的临床早期精准防治方法；②发展精准治疗的个体化临床管理，以解决晚期肿瘤的个体化临床治疗和个体化订制治疗的问题。

特别鸣谢H. D. Preisler医师，我们建立的实体瘤和白血病单细胞肿瘤基因组图谱临床基因组分析模式，以及使用CFU-GEMM（粒细胞、红细胞、单核细胞、巨核细胞的集落形成单位）评价药物敏感度都是在H. D. Preisler医师的支持下完成的。

自1989年起，我们在上海第二医科大学（现上海交通大学医学院）开始了肿瘤组织的细胞分离和冻存工作。在临床领域里，我们是国内第一个运用肿瘤患者实体瘤来源的TIL细胞进行临床治疗并建立肿瘤细胞原代培养系统的研究团队；1995年，在H. D. Preisler医师的支持下，我们建立了一个以生物样本库为基础的和以临床应用为目的的肿瘤细胞分离与基因组谱临床研究方法。现在我们致力于为临床基因组分析建立第二代整合基因组数据库平台、4D-5D肿瘤模型个体化治疗领域平台，以及为临床基因组建立新的治疗方法。

需要指出的是，本书中提及的商品名称和商业产品，其目的仅在于提供特定的信息，并不代表任何形式的推荐或暗示。我们的目标是确保读者能够获得准确且有用的知识，以助于他们对相关领域有更深入的了解。

对于所有参与本书编写、审校、设计和制作工作的人员，我们表示最诚挚的感谢。没有他们的付出和努力，本书是不可能完成的。

李彪如　陆　静