第四节
SNP相关的系统建模

在通过局部和全局方法检测到SNP之后，尤其是从NGS数据中挖掘出SNV之后，如果目的是使用SNP来预测易患者的易患疾病，则可将患者SNP信息与该疾病人群的GWAS数据库进行比较分析，这是确定疾病位点的第一步 。通过GWAS数据库进行配对病例-对照样本的统计分析，可以确定标记的等位基因是否可以预测表型。如果在多次测试后GWAS达到统计显著性，则认为该变体与该疾病相关联。目前，已经能够成功地通过GWAS利用风险预测模型和人群分析手段来推测疾病的易感性。

在将患者的全部SNV与GWAS数据库进行比较，识别与特定疾病相关的SNP之后，为了进一步发现与疾病有因果关系的SNP，我们采用功能性SNP技术（例如使用POLYPHEN、POLYPHEN-2、SIFT和MUTATIONAL TASTER等平台）进行研究并结合了严谨的临床设计（例如考虑性别相关的X或Y染色体上的SNP，某些临床特征和与现象相关的功能性SNP） 。与疾病易感性有关的GWAS SNV和与疾病有关的功能性SNP在疾病的预测和预防中起着重要作用。然而，大多数治疗性药物和靶向药物是针对表型改变的（例如与mRNA和蛋白质表达水平异常有关的肿瘤细胞功能改变），而不是针对DNA SNP信息档案的 。如果能将SNP图谱与基于特定疾病的基因表达和表型改变的系统生物学有机地结合起来，则可以通过使用SNP或SNV来发现明确的治疗靶点。

为了确定与治疗靶点相关的SNP，我们将详细介绍系统生物学，然后解释它的有关拓扑分析的网络及其在个体化靶向治疗中的应用。最后，我们将简要介绍与靶向治疗相关的全局和局部SNP检测。

系统生物学是复杂生物系统的数学模型。这些复杂生物系统相互作用通常涉及代谢网络或细胞信号网络 。借助系统生物学可以更好地对肿瘤疾病进行诊断并更好地预测个体化治疗的疗效。系统建模是构建系统并指导制订个体化治疗方案的跨学科方法 。系统建模的方法是利用已知的生物学信息，以细胞内成分为节点，它们之间的相互作用为连接而构建网络 。不同类型的细胞内分子和生物学网络可以代表不同类型的疾病。网络的拓扑可以直接根据基因量的变化进行“模拟工程”。当前，系统建模是由Cytoscape平台通过插件功能软件来执行的，用以检测目标基因 。在临床上，测定结果将选择对肿瘤细胞具有最佳治疗效果且对生物网络中的正常细胞具有最小毒性的靶向基因。如图2-3-1所示 ，这种有效的靶向基因具有高的中介中心度（BC）和低的连接度（CD）。因此，与靶向基因相关的SNP特征可以通过基于检测数据的三种方法发现：①SNP和转录组图谱：例如，RNA-Seq可以同时检测转录组和SNV，在通过系统建模从转录组中提取GES后，可以结合GES和SNV数据来挖掘SNP特征，而SNP特征是锁定靶向基因（与SNP相关联的目标基因）的关键 ；②通过WGS和WES检测获得的SNV数据：可通过结合SNV数据和与SNV相关的功能基因数据确定SNP特征 ；③通过经设计的SNP检测获得的特异性SNP数据，结合疾病网络和经设计的SNP检测，发现与靶向基因相关的SNP的结果如表2-4-1所示 。