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GWAS是首批预测治疗靶点的模型之一
。如图1-4-1A所示，GWAS旨在预测治疗靶点。对每个样本的DNA进行SNP微阵列或DNA-seq检测后，对配对的病例-对照样本进行统计分析可以确定标记处的等位基因是否可以预测表型。如果重复多次的检测结果达到统计学显著性，则可以认为该变异与表型相关。如果基因组某区域中的SNP与肿瘤疾病相关，则可以利用该SNP进一步预测相应的靶向分子疗法，例如小分子和抗体。尽管基因组学的技术创新在不断地扩展，但系统生物学的大规模整合需要具有更强大的潜力来定义治疗靶点以便研究未治愈的肿瘤疾病（图1-4-1B）。本节将深入讨论系统生物学的发展、系统建模的概念，以及系统建模的拓扑分析网络在个体化治疗中的应用。
图1-4-1 个体化治疗的流程图
A．GWAS及其用于靶向分子治疗和分析的抗体；B．GES及其药物、抗体和RNA靶向分析
Ludwig Von Bertalanffy是系统生物学的先驱。随后Alan Hodgkin和Andrew Huxley在1952年建立了数学模型来解释这种可能性
，
，他们也因此共同获得了1963年的诺贝尔生理学或医学奖。此后，Mihajlo Mesarovic于1966年在俄亥俄州克利夫兰举行的一次国际研讨会上进一步提出了“系统理论家”学说
。随着基因组学的诞生，自1990年以来，系统生物学已广泛应用于基因组分析中
。
系统生物学是一种复杂生物系统的数学模型。是一种基于生物学的复杂相互作用，涉及到代谢网络或细胞信号网络的整体方法
。生物网络为在生态、进化和生理研究中发现的相互关联性提供了数学分析基础
，对生物网络的研究已经从以前只研究普通对象发展到目前研究人类疾病的网络医学的新领域。肿瘤系统生物学是网络医学的组成部分，它具有研究肿瘤发生和治疗肿瘤的特定目的
，
。将肿瘤系统生物学应用于精准医疗可以更好地诊断肿瘤并预测个体化治疗的预后。肿瘤系统建模是肿瘤系统生物学跨学科的应用，用以构建系统模型并在精准医疗过程中指导个体化治疗方案的制订
。
建立系统模型后，“基因表达特征（GES）”（单个或组合的基因表达改变）即为系统模型中用于诊断、预后或预测治疗反应的特异性靶点
，
。这个科学术语已越来越多地被用于肿瘤生物学、预测肿瘤疾病的进展并根据患者的个体差异选择最适合的治疗方案。本章将重点介绍如何将系统建模应用于临床上的患者治疗
。
网络是细胞内生物组成成分和分子成分，以及它们在系统建模中作为纽带的直接或间接相互作用的形象化体现
。不同类型的功能细胞代表了不同类型的细胞内分子和生物网络。有许多不同类型的网络可用于系统建模，例如有向或无向、布尔网络（Boolean network）和斯坦纳树（Steiner tree）
。为了深度覆盖这些数据结构和算法，生物信息学使来自许多不同研究的数据整合到单个框架中成为可能。例如，可以直接从时间序列数据或扰动数据生成网络。网络拓扑可作为直接将数据表变为mRNA表达／蛋白质数量变化的“模拟工程师”，它们可以定义在治疗反应系统模型中经过验证的特异性GES
。目前，一些软件工具有助于分析GES：例如Cytoscape平台和公共链接：Pajek（http://vlado.fmf.uni-lj.si/pub/networks/pajek/）、GraphViz（http://www.graphviz.org/）和yEd（http://www.yworks.com/products/yed/）
，
，
。
网络的拓扑结构使我们能够通过GES找到肿瘤细胞的关键靶点。网络拓扑结构包括节点的一般属性和特定属性、边的属性、网络整体属性（全局拓扑属性）和网络内的模块（图1-4-2A）
，
，介绍如下：
（1）节点的属性：包括连接度（connectivity degree，CD，即每个节点的连接数）、中介中心度（betweenness centrality，BC，即在所有可能相连的节点对间通过一个节点的最短路径的数量）、邻近中心度（closeness centrality，从一个节点到所有其他节点的平均最短路径）和特征向量中心度（eigenvector centrality，一种更复杂的中心度量，用于评估与紧密连接的节点间的邻近度）。
（2）边的属性：包括节点间关系的类型（通过磷酸化、结合、一对节点之间的基因调控来激活或抑制）和边的方向性（上游或下游）。
（3）网络的全局拓扑属性：包括连接性分布（connectivity distribution，显示节点及其连接的直方图）、路径长度（path length，Floyd-Warshall算法或Dijkstra算法）和聚类系数（clustering coeffi cient，通过测量整个网络中平均每个节点与其邻居的连接性来计算交互的局部密度）。
图1-4-2 GES定量网络图
A．整个定量网络分析；B．具有较高“中介中心度”和较低“连接度”的GES；C．具有较高“中介中心度”和较低“连接度”的GES举例。红色是具有较高的“中介中心度”和较低“连接度”的Ⅰ型靶点，绿色是具有较低的“中介中心度”和较高“连接度”的Ⅱ型靶点
（4）模块（或网络群集）：包括无监督的群集算法，例如最近邻居群集、马尔可夫群集和基于中介中心度的群集（通过高的中介中心度和低的连接度来分隔群集）。
在了解了上述网络结构和拓扑分析参数之后，在临床上，应选择对生物网络中的肿瘤细胞具有最佳治疗效果且对正常细胞毒性最小的GES作为靶点。尽管许多参数都可以用来评估网络中节点的重要性，例如，具有高中介中心度（BC）和高连接度（CD）的节点都可以用作有效的药物靶点，但具有高CD值的靶点也可能由于在全系统中具有广泛的影响而对正常细胞具有毒性，因此我们寻找的作为GES的治疗靶点应具有较高的中介中心度以获得治疗的有效性，且具有较低的连接度以获得较低的毒性，从而降低对整个系统的影响（图1-4-2B）
。结果如图1-4-2C所示，网络拓扑类型为Ⅰ型的GES靶点基因可用于进一步的个体化治疗分析
。