第3章
细胞的社会

不要以为我还跟从前一样。

——威廉·莎士比亚，《亨利四世：第二部分》

假设你有了整个20世纪最重大的发现，可是没有人愿意相信你。当你还是一个学生的时候，没有人希望你坚持自己热爱的事物（碰巧你是昆虫迷），没有人希望你学生物学，没有人真的关心你到底在钻研什么。眼下，当你取得了某个重大的成果（一种此前从没有人预料到的实验结果）时，想让别人相信你的发现几乎是不可能的。在那些资历更高的同事眼里，你既没有权威，也缺乏经验。他们不会把你当回事，你只是一个无名小卒。

1957年秋，在牛津大学动物学系一间小小的实验室里，说话轻声细语的研究生约翰·格登面临的正是上面所说的窘境。那是一个生物学实验成果斐然的时节。就在几年前，赫尔希与蔡斯刚刚证明了DNA是遗传信息的载体，沃森和克里克提出了这种物质的双螺旋结构。他们的发现催生了一场竞赛，生物学家争先恐后地想要理解遗传语言的句式和语法规则。但对勉勉强强才考上研究生院的格登来说，这些东西都是次要的。这倒不是因为格登不思进取，当时的科学家先后发现了细胞如何读取、复制和修复自己的DNA，格登对这些发生在自己身边的分子生物学进步抱有十足的兴趣。这些发现如同一张巨型画布上浓墨重彩的笔画，格登不是不喜欢它们，只不过他对那些仍是空白的部分更感兴趣。

格登是一名发育生物学家，他一门心思地扑在一细胞问题上：蚯蚓、袋鼠和人类，如此多样和复杂的动物居然都是由一个小小的细胞发育而来的。这个问题是那些只知道潜心研究琐碎细节的分子生物学家不会在意的。格登对宏观的图景更感兴趣，他想知道基因是怎样通过合作构建生物体的。这种执着的探求最终将使他成为世界上第一个利用成熟的细胞克隆动物的人，他的工作为研究基因和发育的关联奠定了基础。后来，格登摘得生物学界的最高奖项，但这都是后话，此时的他需要向疑心重重的世界证明，自己并没有弄错。

做决定，做决定，做决定

每个身体器官都是一个由细胞组成的社会，这个社会里的每位公民都生活在高于个人的社会秩序下，拥有各自的位置和需要扮演的角色。人体器官这种血肉帝国是在发育的过程中逐渐形成的，细胞承担着各自的职能，犹如从事各个行当的人。有些细胞负责执行枯燥的重复性工作，比如将氧气送到全身的红细胞，负责承受负荷的肌肉细胞或者心肌细胞，还有通过牺牲自己为皮肤提供保护屏障的角质细胞。正是这些“蓝领”细胞让每种组织拥有自己的功能和特征。生物体内不乏技艺高超的细胞：我们骨骼里的成骨细胞和骨细胞既是施工队，也是拆迁队；肠上皮细胞能够从食物中吸收营养；还有内分泌细胞，它们分泌的激素可以协调上述所有组织的活动。这些工作细胞同样受到管理层的监管：神经元会根据产能把控产量，让身体按需生产。同所有社会一样，有的细胞群体也会占山为王，建立属于自己的法外之地：一些生性凶恶的细胞会不受控制地生长，变成致命的癌症；也有一些细胞抱着除暴安良的好意，但因为用力过猛，最后导致你长出难看的瘢痕。为了应付类似的情况，我们的组织专门雇用了救火队员——中性粒细胞和巨噬细胞，它们的职责是在火势失控前及时把火扑灭；还有淋巴细胞，它们组成了一支好斗的边境巡逻队，专门负责驱逐（或者处决）不受身体欢迎的入侵者。有的细胞公民可以身兼二职，比如肝脏的星状细胞：正常情况下，它们的职能是储存维生素A，有需要的时候，它们也可以上前线搬运灰浆，协助加固受损的组织。

这些在生物体内构成大大小小社区的细胞，并不仅仅是在同一个空间里各自埋头干着分内之事那么简单。实际上，它们都在积极地与别的细胞交流、合作，互相支持，齐心协力。当身体受损或者遭到攻击时，细胞会团结一致：有的负责防止伤害进一步扩大，有的负责修复工作。而在安宁的时期，细胞会节省资源，养精蓄锐，为注定到来的挑战做好充足的准备。细胞表现出极强的集体观念，很少有自私自利的行为。在很多方面，我们的器官都像一个乌托邦色彩浓郁的细胞集合。

从雄伟的蓝鲸到卑微的蛆虫，可以说所有的多细胞生物都起源于卵子和精子通过融合形成的那一个细胞。在显微镜下，合子只是一个没有什么明显特征的球形细胞，很难想象这样一个普普通通的细胞竟能在日后奏出一首宏伟的生命交响乐。我们身上所有的组织——从决定我们外形的骨骼，到控制四肢运动的肌肉，再到让我们得以审视自身存在的大脑——都可以追溯到这个原始细胞，这是与我们的存在有关的最基本事实。

从合子到成熟的生物体，胚胎需要面对许多严峻的挑战。一个新生的人类婴儿身上有超过1万亿个细胞，而成年人的细胞数量超过这个数字的10倍。为了得到这么多的细胞，合子分裂的精准度仿佛节拍器，在婴儿出生前需要完成40轮以上的增殖。随着数量的增加，细胞的类型也开始变得多样，它们会经历一种名为分化的过程，然后从自由身变成职责明确的劳工。正是分化使我们的细胞社会产生了五花八门的行业和工作，保证了每种器官都由能够胜任的工人、供应商、经理和安保构成。但是，对每个细胞来说，分化意味着取舍，因为当细胞选择走上某一条特化的道路时，它就放弃了其他所有道路：如果一个细胞决心成为心脏的一部分，那它就再也不能参与肾脏的形成了，反之亦然。

对我们来说，分化的过程就像发育的黑箱。当胚胎已经拥有十几种不同类型的细胞时，只有位于表面的细胞仍在我们的视线之内，其余的细胞都被埋在胚胎内部，我们根本无法观察。因此，细胞在选择自己的职能时究竟经历了什么，这件事始终蒙着一层黑纱，戏弄着那些想要解开细胞分化之谜的人。研究这个问题还有一个更大的障碍：就算能够以某种方式窥探胚胎的内部，我们也无法获得与细胞如何选择职能有关的信息。发育中的细胞并不会提前宣告自己将要变成什么，它们不会大喊“我要成为软骨”或者“我会变成皮肤”。分化的过程只有在分化实际发生之后才看得出来，这个时间点远远晚于细胞决定自己应该发生怎样的分化的时间点。

在脊椎动物中，一旦合子完成数次分裂（1个细胞变成2个，然后2个变成4个，4个变成8个，以此类推），它就会变成一种空心球结构，我们把这个球形的胚胎称为“囊胚”（哺乳动物的囊胚也被称为“胚泡”）。这是生命最早期的阶段，就两栖动物和哺乳动物的发育而言，这个阶段持续的时间从数小时到数天不等。在此期间，胚胎细胞仍然具有某种可替代性，因为它们还不具备专属的位置或功能。这时的胚胎细胞相当于胚胎版本的婴儿，它们未来的命运充满了各种各样的可能性，这正是杜里舒和施佩曼偶然发现的可塑性，我在第1章里介绍过相关内容。但是很快，胚胎躁动的青春期便接踵而至，下一个阶段发生的事件被称为“原肠作用”，它标志着胚胎细胞的分化正式启动。不仅如此，从这个阶段开始，研究胚胎的发育机制变得无比困难。

分化给我们的细胞社会注入了多样性。所以，我们自然要问：这些丰富多彩的细胞群体究竟是如何形成的？是什么样的指令在告诉细胞，它们中的一些应该变成具有吸收功能的小肠上皮细胞，另一些应该变成运输氧气的红细胞，还有一些应该前往骨组织堆放骨基质？到底是什么样的神秘力量在影响细胞做类似的决定？抑或有某种更高阶的权威在替细胞做决定——一种类似于细胞人事局的系统通过分子指令派遣新人去填补正确的岗位？

格登的科研之路走得很曲折。格登出生于英国萨里郡，童年时期的他十分喜爱昆虫。他住在乡村，家的周围从来不缺蛾和蝴蝶，这些昆虫身上变化莫测的美丽花纹令他心驰神往。格登总是花大量的时间聚精会神地研究自己收集的标本，为了观察变态发育的过程，他曾经自己动手养毛毛虫，还照着一本难懂的昆虫学教科书对标本加以分类，那本书几乎跟年幼的他一样重。飞虫的种类仿佛无穷无尽，格登的问题也永远都问不完。从小就是一副鳞翅目昆虫专家模样的他，根本无法想象人生还有什么事能比研究这些美丽的生物更幸福。

但是，格登没有赶上好时候。1933年出生的格登在第二次世界大战的余波中长大，那时候英国的中学教育系统严重教条，学校对好奇心的包容度很低。死记硬背和囫囵吞枣是教育的主要目标，这种教学方式让格登感到很不适应。在格登就读的伊顿公学，这个男孩对养毛毛虫的热爱令老师忧心忡忡，毕竟自15世纪以来，这所学校就以培养国王、公爵和伯爵家的继承人而著称。最终，格登的一位老师宣布他不适合学科学。“我相信格登有成为一名科学家的想法，”这位生物学老师写道，“但就目前的情况来看，这根本是无稽之谈。如果他连最简单的生物学都学不会，那他就不可能做专业学者的工作，无论对他还是对教他的人来说，都是浪费时间。”在全班总计250名生物学学生中，格登发现自己排名倒数第一。

心灰意冷的格登短暂地考虑过参军，但随后又把注意力放在古典文学方面，也就是研究古希腊语和拉丁语。如果不能研究昆虫，那他就选择投身于古代语言和文化的研究中。就在这时，他碰到了改变人生轨迹的第一个转折：格登向牛津大学古典文学系提出了申请，但他被告知，除非选择其他专业，否则就不会被录取。这下，连备选的职业生涯都没戏了！但校方仍然在通知里给格登留了一线希望：他能否考虑申请某个科学学系，因为它们好像还有招生名额。这意味着格登有可能重拾自己热爱的昆虫了，格登满心欢喜地修改了自己的申请，并在一位私人教师的帮助下完成了此前一直无法完成的任务：死记硬背。

格登通过了必要的大学入学考试，一年后，他进入牛津大学的动物学系学习科学。然而没过多久，他再次碰上了难题。格登的计划自始至终都是转到研究甲虫、蛾、蜂和蚂蚁的昆虫学系，可令他没有想到的是，转系的申请居然被拒绝了。事实证明，研究昆虫的生物学家并不想接纳他。命运像一个无常的小人，先是给格登希望，然后又堵死了他的去路。

以今天的眼光看，如此倒霉的遭遇反倒成就了这位年轻的生物学家，因为格登只好去找迈克尔·菲施贝格，这个友善且乐于助人的教授是他的胚胎学课老师。胚胎并不像昆虫那么令格登着迷，但多少还有点儿吸引力。他发现胚胎学家非常关注胚胎的外形和结构，这让他想起了在珍视的毛虫和蝴蝶身上观察复杂的翅膀和胸部的美好时光。格登对胚胎发育的认识仅限于他在课堂上学到的那些东西，但没有关系，因为菲施贝格已经拿定主意，打算在别人都不愿意的情况下给这个年轻人一个机会。格登在菲施贝格的实验室里找到了一席之地，开始探究胚胎的奥秘，那一年格登23岁。

数基因

就在一个世纪以前，另一位昆虫爱好者、德国生物学家奥古斯特·魏斯曼提出了种质学说。正是这个发育模型启发了鲁，促使他完成了半胚胎实验。种质学说建立在一个前提上，即每个细胞都含有一群独特的遗传因子。魏斯曼把这种细胞在分裂时不均匀分配的因子称为“决定子”（基因的概念原型之一），他提出一个细胞（不管它是肌细胞、红细胞，还是神经元）在细胞社会中的地位取决于它携带了哪些决定子。按照这种理论，作为所有细胞共同起源的合子应该拥有全套的决定子。所以在种质学说看来，细胞分化相当于一种遗传稀释过程，一个细胞在细胞社会里的地位取决于它在分裂的过程中分别保留和失去了哪些基因。

细胞的功能分化可能比较抽象，但如果用人的职业选择作为类比，魏斯曼的学说就比较好理解了。我们假设有一个婴儿出生在一座包罗万象的图书馆里，图书馆收藏了每一种专业的教程：建筑、农业、医学、瑜伽等，数不胜数。现在，想象有一名站在上帝视角的图书管理员，随着孩子一天天长大，管理员会选择性地移除图书馆的馆藏，直到最后只剩少量的图书。 于是，当这个如今已经成年的年轻人在半空的书架上寻找职业生涯的指南时，他会发现自己的职业方向已经被那些还留在书架上的作品圈定了。换句话说，魏斯曼的学说是一种减法模型：细胞内的指令会不断减少，最终生效的是那些在发育结束时仍留在细胞内的指令。

我们可以根据魏斯曼的学说得出一个重要的结论。如果这个模型是正确的——倘若发育的道路上真的到处都是细胞为完成分化而丢弃的基因——那就意味着分化是一条单行道。一旦细胞获得某种特化的功能，它的身份就永远无法切换。原因很简单，因为获得其他功能所需的指令已经不复存在。

一朝为肌肉细胞，永世为肌肉细胞；一旦成为神经元，那就永远只能当一个神经元。

魏斯曼的学说发表于1883年，它虽然很精妙，可是也很难验证。没错儿，汉斯·杜里舒的实验结果的确表明，海胆胚胎最早形成的那几个细胞都可以发育成完整的动物个体，这显然意味着它们并没有丢失任何决定子。可是，杜里舒的实验并不能说明接下去（细胞获得各自的职能之后）会发生什么。没准儿魏斯曼的决定子要到更晚的时期才开始分离。事实上，就连杜里舒也发现，随着胚胎年龄的增长，细胞发育成新个体的能力会逐渐减弱，而当胚胎的细胞数量超过8个时，每个胚胎细胞独立发育成海胆的能力几乎降至零。

这个模型预言了每种细胞的基因组成互不相同，且只占完整基因的一部分，所以如果想要验证魏斯曼的学说，最直接的方法应该是数数每种组织内含有多少基因。可是，清点基因数量的技术直到最近才出现，那时候根本没有这项技术。即使到了今天，在我们拥有各种复杂精巧的工具之后，要精确计数一个细胞里有多少个基因依然不是一件容易的事。因此，为了检验魏斯曼的理论能否解释细胞分化，我们需要另想一种办法来窥探发育这个黑箱的内部情况。

一种或许可行的方案出现在半个世纪后，由鲍勃·布里格斯提出。布里格斯是一位研究染色体的科学家，他的脸上总是挂着极具感染力的笑容，对科研充满热情。和格登一样，布里格斯在成为科学家的道路上经历了重重困难。他生活在偏远的新罕布什尔州，从小家境贫寒，由祖父母抚养长大。为了赚钱，布里格斯一边在鞋厂上班，一边为一个小型舞蹈乐队弹班卓琴。当突然意识到自己有从事科学研究的可能后，他开始发奋学习，并在大萧条时期获得了哈佛大学的博士学位。毕业后，布里格斯在美国费城蓝科纳医学研究所找到了实验研究员的工作，于是便在那里潜心研究染色体。

布里格斯早期的实验旨在认识染色体的组成与发育的关系。西奥多·博韦里用海胆做的实验也是为了探究同样的问题，而布里格斯想知道小鼠细胞是否有类似的表现。他在实验里培养的小鼠细胞不是染色体过多，就是染色体缺失，而在这个过程中，他想到了一个不同寻常的实验：如果把一个细胞的细胞核，连同里面所有的染色体和遗传物质一起转移到一个细胞核被移除的卵细胞里，会怎么样？汉斯·施佩曼早在几年前就提出了这种“奇妙的实验”，他很好奇这种经过移植的细胞核能否发育成新的动物个体。 凭借高超的实验技巧和丰富的科研经验，施佩曼距离实现这种后来被称为“核移植”的技术只有一步之遥，但他终究功败垂成。而布里格斯拥有更现代的实验设备，他相信自己可以做到。

布里格斯向美国国立卫生研究院提交了申请，可是评审人员却称他的实验计划“异想天开”，因此拒绝了提案。布里格斯没有气馁，他东拼西凑，凑足了研究经费，还雇用了托马斯·金。金是纽约大学的研究生，有做显微手术的经验，他提出用北方豹蛙（Rana Pipiens）做实验，因为这种动物的卵很大，正好符合他们的需求。布里格斯同意了，实验随即开始。

金发现，只要用微量移液管（一种很细的玻璃纤维，相当于极小型的注射器）刺穿豹蛙卵的外膜，再轻轻一吸，就能把细胞核吸出来，得到“去核”细胞——没有遗传物质的细胞残体。然后，采用同样的方法，他又从豹蛙的囊胚细胞里分离出细胞核，再把它转移到先前已经去核的细胞内，用这个新核取代细胞原本的核。1950—1952年间布里格斯负责去除细胞核，金负责注射细胞核，核移植技术在二人的配合下日臻成熟。最惊人的是，这个实验居然真的成功了。绝大多数细胞都能在经历这种侵入性手术后存活下来，不仅如此，至少有1/3的缝合细胞发育成了蝌蚪。 布里格斯那“异想天开”的实验计划欺骗了细胞核，让它误以为自己仍在受精卵内。其实，布里格斯和金已经迈出了克隆动物的第一步，只不过就连他们自己都没有意识到。

蛙的实验室

格登在进入牛津大学后过上了实验胚胎学家的生活。菲施贝格运营着一间以蛙为对象的实验室，这意味着实验室的空间很逼仄，经费也很有限。本就狭小的实验室里还挤满了滑溜溜的两栖动物，它们是科学家的研究素材。实验蛙的水缸分居住用和繁殖用，从地板一直叠到了天花板，留给研究人员做实验的空间并不多。菲施贝格的实验室不同于蛙的自然栖息地，实验蛙生活在清澈的水中，而不是充斥着淤泥和水藻的池塘。生活环境的改善并没有妨碍蛙的繁殖：成蛙产卵及卵孵化成蝌蚪的能力就算没有比野外的同类更强，至少也是不相上下。

格登的位置在实验室相对不那么拥挤的一角，那里还有另外三四名研究人员，空间依旧非常有限。实验室的资源捉襟见肘，尤其是当多名研究人员需要使用同一台实验设备时，这一问题更加突出。但在格登的眼里，这些都不是问题，他几乎以一种宗教狂热般的激情适应了实验室的生活。无论白天还是夜晚，你总能在实验室里看到他的身影，瘦削的身材和棕色的头发让他非常显眼。格登偶尔会休假，也会参加一些简单的娱乐活动：随便打打壁球；如果天气冷，他还会去滑冰。

是什么让格登如此废寝忘食地工作？是为了向那些否定过他的人（比如伊顿公学的科学老师，还有牛津大学昆虫学系的那班人）证明自己的价值吗？还是为了告诉自己的父母，他们眼里那个学习成绩糟糕的儿子已经毫无疑问地找到了自己的学术道路？或者他只是为终于找到了容身之所而感到如释重负，在这个宽松的环境里，自己的地位不会马上受到威胁，而努力工作就是为了确保这种情况能长久地维系下去？

尽管上面列举的这些因素或多或少都在鞭策格登，但他最主要的动机应当和所有的科学家一样，那就是追寻答案：一个能够靠自己的力量独立解答谜题的机会，成为世界上第一个亲眼见证某个关于大自然的全新事实并为其命名或者描述其特征的人。从小，格登就学会了站在自己的视角欣赏大自然，他喜欢用自创的方式获取知识，对充斥教条的学校和课堂非常抵触，所以独立自由的研究氛围很快就让他这个生物学实验的新手完成了蜕变。在菲施贝格的实验室里，格登几乎完全依靠自己，但这对他来说不仅不是负担，反而正合他的意。

还有一个值得一提的因素，格登童年的第二大爱好与他对昆虫的热爱相得益彰：他对微缩模型非常感兴趣。手工制作迷你火车、轮船、飞机等微小的模型，在20世纪的英格兰是再寻常不过的娱乐消遣活动，但格登把这件事做到了极致：他制作的模型——比如在掏空的半个核桃壳上做的迷你英国军舰——细节丰富，费时费力，手艺完全不输给年龄更大、经验更丰富的模型爱好者。正因为如此，当某天菲施贝格要求这名新招的研究生掌握核移植技术时，格登简直不敢相信自己的好运。布里格斯和金发明的这种技术对微小尺度上的实验操作能力要求极高，格登本就很感兴趣，哪怕作为纯粹的消遣他也想试试，而现在，他竟然还可以靠这个拿到博士学位。菲施贝格布置的任务不啻双手和头脑的联姻，它将成为格登的忘却洞窟，让他把以往痛苦的经历和别人的冷眼统统埋葬掉。在学术圈流浪漂泊了这么久之后，格登终于找到了自己的归宿。

有一天，格登走到水缸边，看到里面的一只雌蛙受到了惊吓。它弓起灰绿色的身体，朝格登蹬了一下后腿，力量之大，不但水花飞溅，许多躺在水缸底部的蛙卵也被晃得飘来荡去。格登正在考虑怎么用这些蛙卵做实验，它们是雌蛙在前一天晚上刚产的，此时格登突然想到，从过去的实验和错误中看，用新鲜的蛙卵做的实验结果往往更好。于是，他果断行动，用双手紧紧抓住那只雌蛙满是明胶的身子，防止它溜走。随后，格登用食指按压它的泄殖腔，模仿蛙的“抱对”（雄蛙趴在雌蛙背上的姿势，这个动作方便雄蛙给新产的卵受精）。几秒钟后，格登轻轻地分开雌蛙的双腿，并按压它脊椎的末端，人为地激起神经系统内某些隐秘部分的冲动。起初，这只雌蛙还会反抗，乱踢乱蹬，试图挣脱格登的束缚。但格登始终不松手，于是它渐渐消停了，只得老老实实地完成大自然早在几百万年前就交给它的使命：它产下数百枚新鲜的卵，悉数落进下方的容器里，然后被格登收走了。

这些蛙卵呈完美的球形，其中一端有一个黑点，与之相对的另一端有一个浅黄色的点，犹如一颗颗影影绰绰的天体。格登把它们放进玻璃培养皿里，然后用一根滴管洒上一层薄薄的蛙的精液。利用这种人工授精的方法替代青蛙抱对，格登可以确保所有蛙卵同时受精。用不了几分钟，绝大多数卵就会被精子穿透。随后，刚刚形成的胚胎便开始了它们发育成熟的征途，胚胎细胞的数量每隔20分钟翻一倍，节奏非常精准。同其他所有动物一样，蛙的胚胎起初只分裂不生长，所以每完成一轮分裂，子细胞的体积就缩小1/2。 几个小时之后，培养皿里到处都是囊胚，虽然它们的体积并不比最初的卵细胞大，但内部密密麻麻地挤着数百个细胞。又过去几天，培养皿里出现了游动的蝌蚪。

看着蛙卵发育的过程，格登想知道，一个原始的囊胚细胞在变成蝌蚪（或者说成蛙）身上的特化细胞的过程中，它的内部究竟会发生什么变化。蝌蚪需要一条尾巴来帮助自己游向食物或者躲避掠食者，需要肠道来消化食物，需要靠鳃呼吸，需要神经系统控制所有这些活动，等等。可在发育最开始的阶段，这些东西都是不存在的。难道事实真如魏斯曼的种质学说预言的那样，细胞会逐步拆分基因和染色体，再分配给不同的子细胞？或许这就是隐藏在分化现象背后的秘密？格登无从得知，但他开始相信，导师要求他学习和掌握的核移植技术可能是解答这个问题的关键。

格登最初的尝试全部以失败告终。牛津大学（以及世界上绝大多数地方）的科学家都没有做过布里格斯和金的实验。虽然二人的论文对这种技术的操作步骤有十分详尽的描述，但文字终究无法涵盖实验操作的每个细节，所以格登手里有的只是一张粗略的地图。他遇到的第一个挑战是制作微量移液管，相对而言，这算是一个比较简单的任务。为了获得极细的细胞核注射器，格登拿来了空心的玻璃棒（直径与铅笔芯相当），他把它们悬在火上烤，直到中间软化。然后，格登夹住玻璃棒的两端，小心翼翼地向外拉，直至玻璃管中心的直径变得比细胞更小。经过练习，后来的他能在1个小时内制作12根微量移液管，这足够他一整天实验的需要。

显微注射本身才是最大的难点。格登手持他的“迷你鱼叉”，用细细的尖端对准蛙卵的外膜，然后用力刺下去，结果却是什么都没有发生。他本以为能够刺穿细胞柔软的外壁，可微量移液管只是把细胞挤扁了而已，就像是用手指戳一个装满水的气球，气球只会被压扁而不会被戳破。卵细胞的外膜弹性十足，犹如穿着一件胶衣，这让格登无法触及宝贵的细胞核。布里格斯和金没有碰到这个问题，因为他们使用的实验素材是北方豹蛙，豹蛙卵的外膜相当硬，所以很容易用针刺穿。而菲施贝格实验室用的实验动物则是非洲爪蟾（Xenopus Laevis），此时这成了一个令人头疼的问题。格登调整了实验方案，他把玻璃管拉得更细，希望更尖的针头能让穿刺变得容易一些，结果移液管的尖端总是因为承受不了压力而折断。格登的实验陷入了困局。

命运曾在关键时刻替格登力挽狂澜，而这次又是运气帮他解了围，事情的转折是一台显微镜。绝大多数显微镜的光源都很简单，一般是用普通的灯泡照亮被观察的物体，而菲施贝格当时刚刚购买了一台以紫外线作为光源的新式显微镜。格登偶然发现，紫外线的照射能使蛙卵的胶质变得疏松，这让他得以将针刺进细胞内。然而，格登的好运还不止如此。在开始用移液管穿刺细胞并收集它们的细胞核之后，他发现紫外线摧毁了细胞核及细胞核内的遗传物质。这可真是买一送一：紫外线的照射不仅解决了细胞穿刺的问题，还能摧毁格登本就不想要的物质。

突然间，先前的愁苦烟消云散，生活变得无比美好。这下，格登只需要用紫外灯照射卵细胞，就能把它们变成去核的受体细胞，免去了一个又一个亲手剔除细胞核的麻烦。至于收集细胞核，那就更简单了，因为细胞核的供体细胞至少已经发育到了囊胚阶段，它们相对更成熟，所以不需要经过紫外线照射就能轻易地被微量移液管刺穿。

万事俱备，格登总算可以放开手脚大干一场了。在接下去的几个月里，他顺利掌握了细胞核的移植技术。格登轻松地重复了布里格斯和金的实验结果，这让他感到十分满意：通过将囊胚细胞的细胞核移植到经过紫外线照射的卵细胞内，格登诱使这些细胞核发育成了蝌蚪乃至成蛙。但格登并不满足于简单的模仿，他继续重复和改进这个实验，直到把每一个步骤都做得尽善尽美。如今的他已经能够一次性完成数十例核移植了。对格登来说，做核移植实验就像开车和打壁球一样自然顺畅。

重置发育的时钟

与此同时，身在费城的布里格斯和金正在努力拓展他们的实验结果。先前成功用核移植技术培育出新个体的壮举令二人名声大噪。但他们的工作充其量只是一个技术性实验而已，无论在概念层面还是应用层面都没有突破。

而就在此时，布里格斯意识到他们可以用这种技术来验证种质学说。如果魏斯曼的理论是对的，那么按照他的说法，相比未分化的细胞，特化程度越高的细胞含有的决定子（基因）应当越少。因此，核移植实验的成功说明他们在最初的实验里使用的细胞核并没有丢失数量可观的基因：如若不然，这些细胞核又怎么可能变成完整的新个体呢？

但到这个时候为止，布里格斯和金只用过囊胚细胞的核，而在囊胚阶段，绝大多数细胞还没有发生分化。换句话说，他们想评判魏斯曼的模型是对是错还为时过早。如果真的要检验种质学说，他们使用的细胞核就得来自特化程度更高的细胞——那些特征已经开始向特定器官靠拢的细胞。只有这样，他们才能提出下面这个关键问题：这种细胞核在移植后还能支持生物的发育吗？实际上，核移植技术让研究人员不必再纠结如何清点基因的数量：与其在细胞发生特化的时候逐个统计它们丢失的基因，不如干脆等到细胞完成分化之后，再用这种技术考验它们，看看它们有没有少什么东西。

随即，布里格斯和金将注意力转向了更成熟的胚胎，比如已经启动分化过程的时期（原肠胚阶段）、已经具有原始神经系统的时期（神经胚阶段），或者已经长出尾巴的时期（蝌蚪阶段）。二人从这些胚胎的各个部位提取细胞核，用它们来评估发育对核移植实验的成功率有怎样的影响。结果是，胚胎的发育每向前推进一个阶段，缝合胚胎能够正常发育的概率都会显著下降。相比不那么成熟的囊胚，从相对更晚的原肠胚里提取细胞核，核移植实验的成功率仅为1/2；到了神经胚阶段，细胞核几乎丧失发育的潜力；而当胚胎长出尾芽或者开始有心跳时，实验的成功率就跌至零。

这正好符合种质学说的预测。如果成为一个特化细胞——比如神经元——意味着丢弃所有与变成其他类型的细胞有关的指令，那么已经分化的细胞核自然没有能力撑起整个个体的发育。当然，不只是神经元，所有的分化细胞概莫能外。从表面上看，布里格斯和金的新实验佐证了魏斯曼的基因丢失模型。

尽管格登也做过核移植实验，但他对这样的解释不以为然（倒不如说正是因为他做过相同的实验，所以才觉得解释不对）。布里格斯和金得到的是所谓“阴性结果”，更贴切的叫法可能是“无结果”，虽然这种失败的实验没有得到预期的结果，但往往对某个研究者想要证明的结论有利。当实验的结果是阴性时，科学家的处境就变得非常微妙了：对这种结果缺失的情况，他们可以自行评判它究竟有没有意义。不同于此前的核移植实验，布里格斯和金这次的实验“没有得到蝌蚪”，导致这种结果的干扰因素可能有很多。比如，可能特化的细胞比未成熟的细胞更脆弱，所以它们的细胞核更容易在高精度的核移植实验中受损。如果这就是原因，那么实验的失败就是一个技术性问题，与细胞是否丢失基因无关。

在格登看来，布里格斯和金的实验既没有证实，也没有证伪魏斯曼的理论。他认为二人先前的实验很有说服力（毕竟自己重复出来了），但他们后来的结论就没那么可靠了。格登亲身感受过核移植实验的难度，所以他能够想象，任何微小的操作错误都有可能导致这两位费城的科学家得出错误结论：这完全是一个技术而非生物学问题。

但要质疑这两位科学家的解释，格登等于是在拿自己的职业生涯开玩笑。时值20世纪50年代末，布里格斯贵为核移植技术的发明者，在科学界享有崇高地位，而格登只是一个在菲施贝格实验室求学的无名小卒。如果格登想毕业，就必须在科学期刊上发表自己的研究，而挑战学界已有的共识对一个想拿文凭的学生来说显然不是什么好主意。格登的同事曾告诫他另寻课题。毕竟，核移植技术就是布里格斯发明的，格登凭什么觉得自己能跟他一较高下呢？

同事的建议很合理，但克服重重困难走到今天的格登已经无所畏惧。年轻、执拗，再加上名不见经传（所以不需要顾忌声誉），让格登决定坚持自己的想法，他相信只要保持专注，做正确的实验，一切问题都会迎刃而解。

在学习核移植操作的过程中，格登对布里格斯和金的原版技术做了两处改动。第一处改动是去核的方式，两位美国科学家的做法是先移除卵细胞的核，再植入外来的细胞核，而格登则是用紫外线摧毁卵细胞中的遗传物质。第二处改动是实验的动物模型，这个改变更为关键。布里格斯和金使用的实验动物是北方豹蛙，虽然这种动物的卵和细胞核都很大，可以降低实验操作的难度，但它也有一个严重的缺点：雌性北方豹蛙只在春天产卵，所以两位美国科学家不得不把每年的实验全部安排在一个狭窄的时间窗口里。

事实证明，这恰恰是菲施贝格选择用非洲爪蟾做实验的理由。不像北方豹蛙，研究人员可以通过给雌性非洲爪蟾注射孕激素来诱导它们产卵，这意味着他们可以在一年中的任何时候获得蛙的胚胎。以今天的眼光来看，虽然非洲爪蟾卵柔韧的胶质外膜在实验刚开始的时候给格登添了很多麻烦，但到了如今这一步，非洲爪蟾令他拥有了随时能做实验的巨大优势。由此，格登掌握了一切。他每天可以做几十例核移植，光凭感觉就能完成精巧的实验操作。他的目标也变了，不再是重复别人的实验，而是追寻新的发现，他想知道自己能否看到一些与布里格斯和金的发现不同的东西。他终于做好了准备，打算动用自己所有的专业技能和知识，只为解答一个（看似简单的）问题：发生分化的细胞是否仍然保留着新个体发育所需的全部指令？

很快，这个问题便有了答案。格登只需要在做实验时把原本未成熟的胚胎细胞换成已经分化的细胞就可以了，在他使用的细胞核中，有的发育程度比布里格斯和金用过的还要成熟。如果两位费城科学家的结论是正确的，那么这些细胞应该已经失去了所有与自身命运无关的基因——相当于发生了遗传版的蜕皮。毫无疑问，细胞失去的那些基因对受精卵发育成蛙来说是不可或缺的，按照这个道理，格登的这轮实验应当与布里格斯和金后来做的那次实验一样，不会有任何结果。

然而，事实并非如此。

当格登把更成熟的胚胎细胞核（此时的胚胎已经有了心跳或者神经系统）植入去核的卵细胞后，这种缝合细胞同样能够完成正常的发育，变成正常的蝌蚪，有的甚至发育成了蛙。核移植犹如细胞的洗礼，让年龄较大的细胞重获新生。格登的核移植实验并不总能成功，事实上，随着细胞核的成熟程度上升，实验的成功率不断下降，这与布里格斯和金的观察一致。但概率的高低并不重要，实验能成功才是问题的关键：这个实验的结果并不是阴性的。一个昨天功能还高度特化的细胞核，今天却可以指导新个体的发育。根据格登后来的回忆，他看到已经分化的细胞忘记了自己学到的一切，开始了全新的生活。

谨小慎微

通常而言，科学家并不是一群时常开表彰大会的家伙。在实验室里，庆贺胜利并不是常态，反而是难得一见的例外，因为新发现的喜悦很快就会被接踵而至的怀疑冲淡。我有没有犯什么错误，有没有忽略什么干扰因素？或者我是不是哪里欠考虑，以致没有得到任何结果？当你的实验结果与别人此前报告的发现相冲突时，这些问题会显得格外迫切。而如果这里的“别人”是知名的科研团体，这种自我怀疑的心情会更为突出。

在这一连串的自我反省结束后，格登还需要面对另一道难关：同行评议。科学研究中的同行评议指的是，在一项研究发现发表之前，让同一个领域内的其他专家以质疑的态度对其加以审查。之所以设计这样的出版流程，是为了尽可能避免研究出现技术性错误、忘记设置对照，或者作者没有发现的逻辑错误。正是出于这个原因，所以哪怕你有了世界上最重大的发现，喜悦的心情也只会昙花一现：你的实验结果会被从头到尾评估和批评一遍，受到严厉的斥责，需要修修补补，当它最终被接收、能够出版的时候，新发现带给你的兴奋之情早就无迹可寻了。

这本应该是格登狂喜的时刻，可他还没来得及激动，就陷入了郁郁寡欢。当看到自己刚刚完成的一组核移植实验里出现了蝌蚪和成蛙时，他冒出的第一个想法是“这太惊人了”。几乎就在同一时间，他又开始担忧。“这真的没有问题吗？”“会不会有什么人为因素？” 比如，技术性或者计算性的错误？格登知道自己将面对一场艰苦的战斗，其他人肯定会对他的实验持怀疑或者不屑的态度。毕竟他只是一个新人，一年前才刚刚进入实验室学习。他的发现直接反驳了布里格斯和金，而这两个人正好就是他所使用的实验技术的先驱。大家凭什么觉得他的实验结果比其他两个人的更可信呢？就连菲施贝格（虽然他很支持自己的学生）私底下也认为，这个学生肯定是哪里弄错了。

格登知道，大多数批评会指向他的实验方法。他用紫外线照射的方式摧毁细胞核，借此跳过手动移除细胞核的操作，批评者肯定要拿这一点来做文章。这样做的确能让实验变得更简单，但它也带来了一种令人不安的可能性：如果格登只是“以为”自己摧毁了卵细胞的核，而实际上他并没有呢？即使从表面上看，细胞核好像被打碎了，但没准有一部分乃至所有基因都还留在细胞里，而且还能继续发挥作用。倘若如此，那么缝合细胞就拥有了两套遗传信息：一套基因来自移植（供体）的细胞核，另一套基因来自实际上根本没有被破坏的卵细胞（受体）核。仅凭当时完成的那些实验，格登无法推断究竟是哪一套基因（或者是不是两套基因联手）指导了蝌蚪和蛙的发育。他可以想象批评者对他的鄙视——那些叫人灰心丧气的尖酸评价，与多年前那位中学老师说他不适合学习科学的话语如出一辙。

“你所做的不过是展示了青蛙卵的确可以发育成青蛙！”他们肯定会这样说，“要是你这么肯定紫外线已经摧毁受体细胞核，那就证明给我们看。”

接下去该怎么办？

格登考虑过修改实验的流程，但很快又否决了这个想法。能用紫外线简化实验操作是可遇不可求的（他依然相信这个步骤的效果很可靠），他不愿放弃。像布里格斯和金那样把受体细胞的核取出并丢弃的确更有说服力，但是那意味着整个研究都得推倒重来，重新想办法解决穿刺的问题。

此时赶来救场的人是菲施贝格。格登的导师经过推理认为，他的学生需要的只是一种能够区分供体细胞和受体细胞的方法，而施佩曼和曼戈尔德早在30年前的组织者实验里就已经想到了妙计。他们只需要一种“遗传标记”，就能清楚地看到新个体到底是从哪一个细胞核（供体或受体）发育而来的。更巧的是，菲施贝格正好知道有一个绝佳的选择。他想到的工具是另一个品系的非洲爪蟾，它与格登使用的非洲爪蟾几乎完全一样，二者只有一个差别：这种非洲爪蟾的“核仁”（细胞核内的一种小型结构）有缺陷，在显微镜下一眼就能认出。 所以，有无这个标记可以代表一只非洲爪蟾的来源，如果核仁有明显的缺陷，它就是核移植的产物；如果核仁正常，它就是受体细胞的产物。谁也不知道格登在看到与预期相符的实验结果时有多么如释重负：由他的缝合细胞发育而来的蝌蚪和成蛙全部带着供体核的标记。细胞核，这个负责携带遗传信息的亚细胞结构，造就了新的动物，是它让一个细胞发育成四肢俱全的个体。

格登还想用其他方法来提高实验的可信度。作为供体的细胞再也不是随便挑选的了，格登会根据外形，挑选那些他认为已经发生分化的细胞。比如位于小肠指状突起（被称为“微绒毛”）、负责执行吸收功能的细胞，哪怕是批评者也无法否认这样的细胞肯定是分化细胞。为了寻找能够进一步证明核移植没有丢失任何基因的证据，格登把通过核移植培育出的个体再次拿来做核移植实验，结果发现实验的成功率没有差别。核移植实验可以一遍又一遍地重复，培育出一代又一代的新个体。

随着时间的推移，格登找到了更好的、能够区分供体和受体的遗传标记。其中最引人注目的一个实验用到了白化蛙的细胞核，当把这种细胞核植入体色正常的雌蛙的卵细胞后，得到的后代全部都是白化蛙。随着技术越发纯熟，格登逐渐可以用更成熟的供体细胞核——来自那些分化特征一目了然的细胞——培育新个体了。 他的实验数据积累得越来越多，就连观点遭到挑战的布里格斯都开始认可这位牛津科学家的发现。格登的实验证明了细胞的发育时钟（哪怕是特化程度最高的细胞）可以被重置，这是发育的基本特征之一。格登的发现开启了克隆技术的时代。

基因组当量原则

在小说《美丽新世界》中，阿道司·赫胥黎生动地描绘了一个虚构的文明，在这个文明创造的社会里，克隆人类比比皆是。 小说的开头描写了一间工厂内的情形，这个工厂负责执行所谓的波卡诺夫斯基流程，其目的是大量生产完全相同的个体：

“波卡诺夫斯基流程。”主任又说了一遍，学生在他们小小的笔记本上画出了这个关键词。一个卵子、一个胚胎、一个成年人——这是常态。但经过波卡诺夫斯基流程处理的卵子会出芽、增殖、分裂。芽的数量为8～96个，每个芽都能长成完美的胚胎，而每个胚胎又都能长大成人。原本只能生一个人，现在能生96个人。这就是进步。

作为用北方豹蛙做核移植实验的技术先驱，布里格斯和金迈出了克隆动物的第一步（他们甚至在早期的部分研究中用到了“克隆”这个术语）。而利用完全分化的细胞核成功培育出动物个体的格登，更是把这种实验方法推向了从未有过的高度。 格登的研究表明，至少在理论上，我们可以用任何动物的细胞核培育遗传背景完全相同的新个体——也就是克隆——其中也包括人类。但是，除了对社会和伦理的影响（之后再探讨），格登的发现在生物学界引发了强烈震荡。既然分化细胞的核能够发育成新的动物个体，那就意味着发育所需的遗传指令依然被保留在细胞核内。 终于有人证明魏斯曼的理论是错误的：细胞在分化的过程中并不会丢失基因。事实是，动物身上所有的细胞都携带着全套基因，这个原则被称为“基因组当量”。

在格登取得成功之后，大批来自世界各地的科学家开始尝试用其他物种重现他的实验结果，尤其是用哺乳动物。他们想用兔子、小鼠、猪、牛和猴子复制格登的实验，但是全以失败告终。虽然用胚胎发生极早期（构成胚胎的细胞数量不到8个或16个）的细胞核偶尔能获得成功，但只要哺乳动物的胚胎发育到了比这更晚的时期，核移植实验就不会有任何结果，用成年个体的细胞做的实验就更不用提了。于是，科学家开始怀疑，是不是只有蛙类可以被克隆。难道基因组当量原则是两栖动物独有的属性？

1997年，在格登公布发现的近40年后，这些怀疑才被消除。由基思·坎贝尔和伊恩·威尔穆特领导的一个苏格兰课题组培育出了多莉——一只通过将成年绵羊的乳腺细胞核植入去核的绵羊卵细胞而诞生的克隆羊。正如格登取得成功的关键是把北方豹蛙换成非洲爪蟾，坎贝尔和威尔穆特的突破点也是一个技术上的细节（他们利用了细胞内部发育时钟的一个特点）。哺乳动物的卵子在正常情况下处于休眠状态，它们会不声不响地待上几个月或者几年，直到被受精唤醒并开始分裂。在20世纪的60—80年代，哺乳动物核移植实验始终没能取得成功，原因是绝大多数科学家都忽略了上面所说的问题，他们使用的细胞是那些在实验室培养的环境下高速分裂的细胞。坎贝尔和威尔穆特猜想：处于分裂停滞状态的卵细胞或许还没有做好准备接纳分裂活动旺盛的细胞核，二者的不兼容可能是克隆过程无法推进的原因。基于这个猜想，坎贝尔和威尔穆特尝试了一种简单的修正方法：在核移植前，先降低供体细胞的分裂速率，其实这等同于诱导细胞回到休眠的状态。他们的想法是对的，而多莉就是他们得到的成果。

哺乳动物的核移植实验技术难度极高，成功率远比蛙类的核移植实验低。即便如此，坎贝尔和威尔穆特的成功依然掀起了克隆哺乳动物的狂潮。迄今为止，取得成功的核移植实验已有数千个，涉及的动物包括小鼠、大鼠、猫、狗、山羊、水牛、骡、马、白肢野牛、骆驼和猴子。有的克隆甚至是在原来的生物体死后多年才诞生的，使用的细胞核来自冻存的尸体。每一例成功的动物克隆实验都会让基因组当量原则更加深入人心，它的核心内容如下：

从合子到成熟的个体，细胞不会丢弃任何基因——哪怕是它们不需要的基因。

目前，世界上还没有任何关于克隆婴儿存在的可信报道，尽管声称他们存在的言论不绝于耳。 如果说我们能从历史中学到什么，那就是：无论是什么样的技术性难题，最终都能被攻克。我们会在后文中看到，围绕这种生殖技术的伦理问题非常复杂。比如，创造两个在遗传背景上完全相同的人类（波卡诺夫斯基流程）本身就是一个可怕的想法。但是，如果我们用核移植技术培养健康的细胞，然后用它们去替换生病的细胞，这种先进的技术可以治疗很多退行性疾病，这样的图景是不是令人心潮澎湃？不管克隆技术会将我们带向怎样的未来，那都是布里格斯、金和格登当初在琢磨怎么用针刺穿蛙卵时所不能想象的。

先是在年轻时与科学失之交臂，然后阴错阳差地开始学习科学，后来在学生时代又因为偶然修改了实验的流程而有了其他人难以比肩的大发现，没有人比格登更清楚机缘巧合在他的职业生涯中扮演了怎样无可替代的角色。在很多年里，他的人生轨迹就像细胞为寻找自我而经历的未知旅程。在弄清自己应该承担哪种职责的过程中，细胞既受到内部罗盘的指引，又要根据外界施加的影响随机应变。我们已经看到，胚胎的发育是先天因素和后天因素联手合作的典型例子。

格登拿过生物学界几乎所有的奖项（包括2012年诺贝尔生理学或医学奖），他把年轻时走过的弯路——老师写的那封令他感到气馁的信、无疾而终的参军和求职，还有被昆虫学系拒之门外——看作一系列幸运的意外。如果不是这些偶然事件导致他无缘研究昆虫，让他无法将最初构想的职业规划变成现实，他永远也不可能取得今天这样的成就。

尽管如此，当话题转到那些将他引上生物学道路的小飞虫时，格登的眼神里依旧闪着喜悦的光芒。“要是哪天不用再管实验室了，我可以想想能用昆虫做点儿什么想做的实验，比如研究蛾的花纹是如何形成的。”他一边打趣，一边说起18—19世纪的教会牧师会花费好几年时间，对蛾和蝴蝶的花纹分门别类，极尽详细之能事。 这些分类方式对现代昆虫学家来说同样有用，相关的描述面面俱到，十分完备，不仅会探讨大自然赋予昆虫什么样的花纹，就连有意避免了哪些花纹也有所涉及。格登双手比画，生动地说明自己的观点，他承认这些生物身上的花纹可能太过复杂，光从基因的角度或许很难理解这种现象。

在某种程度上，这正是格登实验最本质的启示：仅靠基因并不能决定命运。尽管全身细胞的形态各异，但它们携带的遗传信息是一样的，这证明遗传物质本身并不足以决定细胞的命运。神经元“知道”自己是一个神经元，肌肉细胞也“知道”自己是一个肌肉细胞，尽管这两种细胞携带的遗传指令并没有什么差别。

这个简单的事实催生了一个严重的悖论，如果多一个基因或者少一个基因对细胞的命运没有决定性的影响，那么细胞的命运到底是由什么决定的？如果动物身上的数百、数百万，乃至数万亿个细胞都含有完全相同的基因，大自然究竟该如何协调这些细胞的位置、形态和功能呢？这些问题的答案隐藏在某些与此毫不相关的现象里：细菌的饮食习惯，以及病毒的休眠习惯。 diCpz/Ly4QVdATtJYB1t8QpyDaA5QjDemApvOMENYKYxcfMdVQWpXyAagT6oKlLU