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一九一九年五月四日，北京三千多名爱国学生在天安门广场发出了振聋发瞆的吼声：“中国的土地可以征服而不可以断送！中国人民可以杀戮而不可低头！国亡了！同胞们起来！”学生们手执的白旗上写着“还我青岛”“保我主权”“取消二十一条”等标语口号，抗议巴黎和会决定将第一次世界大战中战败国德国在山东的权益转让给日本。鲁迅当天上午去教育部同事徐吉轩家，为其父吊丧，不知道天安门的情况。下午原山会初级师范学堂的学生孙伏园来，他刚参加完上午的游行。鲁迅详细询问天安门大会场的情形，还详细询问大街上游行的情形，对爱国青年的一举一动都表示关切。据孙伏园回忆，鲁迅“怕青年上当，怕青年吃亏，怕青年不懂得反动势力的狡猾与凶残，因而敌不过反动势力。”
这一年，鲁迅三十八岁，在今天可以称之为大龄青年。陈独秀比鲁迅稍长，四十岁，介乎青年与中年之间。其他一些风云人物却小于鲁迅，比如周作人三十四岁、钱玄同三十二岁、李大钊三十一岁、胡适二十八岁，刘半农与胡适同年，也是二十八岁。他们同属于新文化运动营垒。按照一般说法，五四爱国运动虽然发生在一九一九年，但五四新文化运动以一九一五年《青年杂志》和《科学》杂志的创刊为上限，以一九二三年科学与玄学的论争平息为下限。这场运动包括了思想革命和文学革命两方面的内容。“文学革命”在形式上主张以白话文为正宗，内容上以反帝反封建为时代特征。“思想革命”则是强调以民主和科学的精神来培养一种新的人生观和世界观，铸就一种自决、自主、独立的人格。
鲁迅与五四新文化运动的风云人物结缘主要是通过《新青年》。这是一份杂志，不是一个组织严密的社团。《新青年》的前身是一九一五年九月十五日创刊的《青年杂志》。这是一份综合性的文化批评刊物，之所以以“青年”为刊名，是因为“青年如初春，如朝日，如百卉之萌动，如利刃之新发于硎，人生最可宝贵之时期也。青年之于社会，犹新鲜活泼细胞之在人身”。
《青年杂志》的主编是刚从日本留学归国的陈独秀，协编者有易白沙，又得到了高一涵等人的支持，由于高擎了民主和科学两面大旗，即陈独秀在《〈新青年〉罪案之答辩书》中所说的“拥护那德莫克拉西（Democracy）和赛因斯（Science）两位先生”，因此受到了进步青年的欢迎，产生了巨大的社会反响。
从一九一六年九月一日出版的二卷一号起，《青年杂志》更名为《新青年》。陈独秀在《新青年》一文中解释说，“新青年”与“旧青年”在生理上和心理上都存在“固有绝对之鸿沟”：旧青年在生理上“美其貌”而“弱其质”，是白面书生，东方病夫；在心理上是“以做官发财为人生唯一之目的”。而“新青年”在生理上应该壮健活泼，威武陵人；在心理上应该有“真实新鲜之信仰”，“内图个性之发展，外图贡献于其群”，以身体强健、职业正当为幸福。从编辑者来区分，《新青年》大体可分为三个时期：一、一九一五年九月至一九一七年夏，陈独秀主编。二、一九一七年夏至一九一九年十一月，陈独秀与其他五四新文化运动前驱合编共办。三、从一九一九年十二月一日出版的七卷一号起又由陈独秀一人编辑。一九二〇年九月以后，由于陈独秀全力投入了中国共产党的筹建工作，陈望道分担了《新青年》的编务，陈独秀成为了刊物的精神指导者。刊物由文化刊物变成了中国共产党上海发起组的机关刊物。
鲁迅与《新青年》发生关系主要在这份杂志第二时期。
一九一七年一月，陈独秀从上海到北京，任北京大学文科学长，《新青年》也随之迁到北京，由陈独秀一人主编改为同人刊物。编辑部就设在陈独秀所住的东安门箭杆胡同九号。一九六〇年六月一日，沈尹默先生对《鲁迅传》摄制组谈到《新青年》北迁的经过。大意是：
一九一六年十一月底，沈尹默到北京大学法学院替马寅初代课，在琉璃厂忽遇陈独秀。沈问陈何时从上海来北京，陈说刚来不久，为上海亚东书局招股，住在前门外旅店。沈尹默了解到北京大学正缺文科学长，便向北大校长蔡元培推荐了陈独秀。蔡非常赞成，约陈独秀来谈，陈说他正在上海为群益书社编辑《新青年》，无法分身。蔡说无妨，把杂志挪到北大来办就好了。于是陈独秀接受了北大的聘请。
从一九一七年八月一日出版的《新青年》第四卷第三期开始，宣布“所有撰译悉由编辑部同人共同担任，不另购稿”。编辑有陈独秀、胡适、鲁迅、周作人、钱玄同、刘半农、沈尹默，经常在文科学长办公室商量编务，每期推出一个执行编辑。沈尹默有眼疾，又没有编辑经验，一直推辞，钱玄同和刘半农就自告奋勇替他编，后来胡适反对这种轮流编的办法，他认为刘半农根本不配当编辑，不如干脆由他一人来编。钱玄同很生气，说：“你反对刘半农编，我反对你编。”周氏兄弟说：“你一人编，那我们就不投稿了。”空气顿时紧张起来，沈尹默便出来调和。沈对胡说：“你也别一人编了。《新青年》是仲甫带来的，干脆仍旧还给仲甫，让仲甫单独去编吧。”胡适未能遂愿，对沈尹默不满，给沈取了一个外号，叫“鬼谷子”，含有“阴谋家”的贬义。同样的意思，沈尹默又写进了《我和北大》一文，收入中国社会科学出版社出版的《五四运动回忆录》（续编）。
沈尹默是当事人，他的回忆当然极具参考价值，不过，可能由于记录整理的问题，也可能由于沈尹默本人的记忆问题，必须作一些订正和补充：
一、推荐陈独秀到北大的还有一位重要人物，叫作汤尔和。蔡元培在《我在北京大学的经历》一文中写道：“我到京后
，先访医专校长汤尔和君，问北大情形。他说：‘文科预科的情形，可问沈尹默君，理工科的情形，可问夏浮筠君。’汤君又说：‘文科学长如未定，可请陈仲甫君；陈君现改名独秀，主编《新青年》杂志，确可为青年的指导者。’”这篇文章也提到汤尔和建议蔡元培征求沈尹默意见，所以对沈的回忆和蔡的回忆，应互相参照，而不应用排他法。
二、一九一九年《新青年》六卷一号目录页后有一张《本杂志第六卷分期编辑表》：
第一期，陈独秀
第二期，钱玄同
第三期，高一涵
第四期，胡适
第五期，李大钊
第六期，沈尹默
浏览各期内容，与轮流值编者的倾向有密切关联，比如第一期刊登了陈独秀的《本志罪案之答辩书》，第四期卷首发表的是胡适的《实验主义》，第五期刊登了李大钊的《我的马克思主义观》。但是，值编者中没有鲁迅、周作人和刘半农。
三、《新青年》并没有一个正规的编辑部或编委会。轮流值辑的办法实行过一段时间，但并不限于“分期编辑表”中署名的六位。比如陶孟和就是值编者之一。他还替周作人修改过译文《小小的一个人》，被周作人称之为“一字师”。鲁迅和周作人没有值编，准确身份是《新青年》的重要撰稿者，说成“同人”和“客师”亦可。他们列席过《新青年》的编辑会议，重大问题也会征求他们的意见。从胡适一九二一年一月二十六日致《新青年》同人信来看，除周氏兄弟外，作为同人的还有王星拱（字抚五）、张慰慈。
在《新青年》同人中，鲁迅最怀念的是李大钊。他说：“我最初看见守常先生的时候，是在独秀先生邀去商量怎样进行《新青年》的集会上，这样就算认识了。不知道他其时是否已是共产主义者。总之，给我的印象是很好的：诚实，谦和，不多说话。《新青年》的同人中，虽然也很有喜欢明争暗斗，扶植自己势力的人，但他一直到后来，绝对的不是。”李大钊被奉系军阀逮捕之后，鲁迅在一九二七年四月二日撰写了《庆祝沪宁克复的那一边》表示牵挂：“忽而又想到香港《循环日报》上所载李守常在北京被捕的消息，他的圆圆的脸和中国式的下垂的黑胡子便浮在眼前，不知他现在怎么样。”李大钊壮烈牺牲后，鲁迅于一九三三年五月二十九日为他的遗著《守常全集》撰写了《题记》。
鲁迅最感激的是陈独秀，他是催促鲁迅创作小说并结集出版“最着力的一个”
。陈独秀在给周作人的信中，表示对鲁迅的小说“实在五体投地的佩服”。他希望重印周氏兄弟合译的《域外小说集》，并建议鲁迅把他在《新青年》和《新潮》上的作品“剪下自加订正”，结集出版
。鲁迅去世之后，陈独秀撰写了《我对于鲁迅之认识》一文，指出周氏兄弟“都有他们自己独立的思想，不是因为附和《新青年》作者中的哪一个人而参加的，所以他们的作品在《新青年》中特别有价值，这是我个人的私见。鲁迅先生的短篇幽默文章，在中国有空前的天才，思想也是前进的。”
跟鲁迅关系较为复杂的是胡适。《新青年》时期胡适留给鲁迅的印象应该是城府颇深。在《忆刘半农君》一文中，鲁迅将陈独秀与胡适进行了对比：“假如将韬略比作一间仓库罢，独秀先生是外面竖一面大旗，大写道：‘内皆武器，来者小心！’但那门却开着的，里面有几枝枪，几把刀，一目了然，用不着提防。适之先生是紧紧的关着门，门上粘一条小纸条道：‘内无武器，请勿疑虑’。这自然可以是真的，但有些人——至少是我这样的人——有时总不免要侧着头，想一想。”虽然如此，鲁迅与胡适之间当时还是彼此敬重，相互支持，协同作战。鲁迅强调“改良思想是第一事”，就是为了矫正胡适“文学革命”理论有倾斜于形式方面的偏颇。无意于摘取“诗人”桂冠的鲁迅勉力创作了六首白话诗，显然也是响应胡适挣脱旧体诗词镣铐的主张，为他擂鼓助阵。在中国小说史研究领域，鲁迅与胡适更是频频交换资料，取长补短。鲁迅的著名小说《孔乙己》也是经胡适之手编辑发表的。胡适直至晚年仍承认，鲁迅在《新青年》时代是个健将，是个大将，在社会上成为一种力量。
《新青年》同人中鲁迅最感亲近的是刘半农，主要原因是他心地透明。据鲁迅日记记载，一九一八年至一九一九年，他们来往就有四十余次。特别是一九一八年除夕之夜，刘半农在绍兴会馆跟周氏兄弟把酒论文，谈得酣畅淋漓。事后刘半农写了一首新诗《除夕》，发表在《新青年》四卷三号，成为了这次雅聚的历史记录：
除夕是寻常事，做诗为甚么？
不当是除夕，当作平常日子过。
这天我在绍兴县馆里，馆里大树甚多，
风来树动，声如大海生波。
静听风声，把长夜消磨。
主人周氏兄弟，与我谈天——
欲招“缪撒”，欲造“蒲鞭”，
说今年已尽，这等事，待来年。
夜已深，辞别进城，
满街车马纷扰；
远远近近，多爆竹声。
此时谁最闲适？
地上只一个我，天上三五寒星。
这首诗里的“缪撒”通译为“缪斯”，希腊“九艺女神”之一，掌管文学艺术。“蒲鞭”原为日本杂志中一个专栏名称，刊登评论文章鞭策编译界的进步。刘半农跟周氏兄弟都有在《新青年》增设这类专栏的想法，但担心不易实行。由此可见，在五四爱国运动爆发前夕的除夕之夜，刘半农跟周氏兄弟都是希望来年灵感勃发，文风再振，继续推动新文化运动的车轮前行。
鲁迅认为五四新文化运动中的刘半农活泼、勇敢，很打了几次大仗。其中最快人心的是“跳出鸳蝴派，骂倒王敬轩”。刘半农原名半侬，曾在鸳鸯蝴蝶派的刊物《红玫瑰》当记者，一度希望享受“红袖添香夜读书”的艳福。五四狂飙吹醒了他的才子佳人梦。他将“半侬”改为“半农”，就是力图“扫除腻粉呈风骨”，“跳出鸳蝴派”。由于他的名字中的“农”字去掉了一个单立人旁，所以鲁迅见到他时开玩笑说：“哦！丢了人了，到这里来找人的吧。”“骂倒王敬轩”，指钱玄同与刘半农唱的一出双簧戏。一九一八年三月十五日，钱玄同化名“王敬轩”，将守旧派攻击新文化运动的观点用文言文写成一封长信，刊登于《新青年》四卷三号，说《新青年》诸君子“诋毁先圣，蔑弃儒书”，导致“士气嚣张，人心浮动，道德败坏，一落千丈”。而后刘半农以《新青年》记者身份用白话文写了一篇长文，对“王敬轩”的厥辞逐段逐句予以批驳。刘半农对守旧派的观点用“不学无术，顽固胡闹”进行概括，要他们把这八个字“生为考语，死作墓铭”。由于这篇答辩文章把守旧派批驳得酣畅淋漓，新文化营垒觉得舒了一腔闷气。刘半农还有一个贡献，就是创造了一个“她”字，作为女性专用的人称代词。他的这一创造沿用至今，丰富了中国语言文字的表达力。周作人对刘半农也有传神的描绘：“君状貌英特，头大，眼有芒角，生气勃勃，至中年不少衰。性果毅，耐劳苦，专治语音学，多所发明。又爱好文学美术，以余力照相，写字，作诗文，皆精妙。与人交游，和蔼可亲，善谈谐，老友或与戏谑以为笑。”
跟鲁迅由亲密到疏离的是钱玄同。他是著名的语言文字学家，留学日本期间跟鲁迅同为章太炎门下弟子。他在五四新文化运动中也是一位骁将。鲁迅为中国新文学奠基的小说《狂人日记》，就是由于钱玄同的鼓励敦促而创作的。