谷氨酸的忠诚伙伴：多巴胺、血清素和其他物质

从进化的角度来看，大脑中所有主要的神经递质不是氨基酸就是氨基酸的代谢产物，这一点相当有意思。多巴胺和去甲肾上腺素由酪氨酸产生，血清素由色氨酸产生，合成乙酰胆碱的胆碱由丝氨酸产生。天冬氨酸和丝氨酸也能影响神经元的活动，但一般不被视为神经递质，因为它们不集中在突触囊泡中，也不在突触局部释放。不过，天冬氨酸和丝氨酸可以强化谷氨酸受体的激活。

谷氨酸能神经元和GABA能神经元存在于大脑的所有区域，而产生多巴胺、血清素、去甲肾上腺素或乙酰胆碱的神经元仅由一个或少数几个脑区的神经元产生。多巴胺能神经元位于大脑中两个相对较小的区域，即黑质和位于脑干上方的腹侧被盖区（VTA）。产生血清素或去甲肾上腺素的神经元位于脊髓上方的脑干（图2–4）。胆碱能神经元，即使用乙酰胆碱的神经元，位于大脑皮质前部下方一个被称为“基底前脑”的区域。虽然胆碱能神经元、血清素能神经元、去甲肾上腺素能神经元和多巴胺能神经元的细胞体和树突都局限在大脑的不同区域，但这些神经元的轴突非常长且有分支，延伸到整个大脑皮质。它们的轴突与所有脑区的谷氨酸能神经元形成突触。

血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱和GABA只有在作用于谷氨酸能神经元的情况下才能影响认知、情绪和行为（图1–4）。此外，所有使用其他神经递质的神经元的活动都受谷氨酸能神经元的控制，谷氨酸是它们的主人和指挥官。因此，我将这些其他神经递质称为“下属”。这并不是说这些下属神经递质不重要。恰恰相反，它们在调节谷氨酸能神经元的活动方面发挥着至关重要的作用，从而使大脑功能达到最佳状态，并使神经元网络适应环境挑战。

基底前脑的胆碱能神经元接受来自内嗅皮质、海马和嗅皮质的谷氨酸能神经元的输入。胆碱能神经元的输出投射到海马和整个大脑皮质。基底前脑胆碱能神经元在觉醒、注意力、学习和记忆中发挥着重要作用。乙酰胆碱受体有两种类型：烟碱型乙酰胆碱受体是Na ⁺ 通道；毒蕈碱型胆碱受体与代谢型谷氨酸受体相似，激活后会刺激细胞内储存的Ca ²⁺ 释放，并激活某些蛋白激酶。

脑干中缝核中的血清素能神经元接受来自多个脑区的谷氨酸输入，包括脑干、前额叶皮质、扣带回皮质和下丘脑。通过这些连接，血清素能神经元受到调节睡眠、决策和激素分泌的回路活动的影响。血清素能神经元有很长的轴突，其中一些轴突向上伸展到大脑的更高区域，另一些则向下伸展到脊髓。向上投射的轴突基本上调节了大脑所有区域的谷氨酸能神经元和GABA能神经元。这些血清素能输入可以调节谷氨酸能神经元的活性和可塑性。例如，有证据表明，血清素能增强海马突触的可塑性，从而改善认知能力；影响杏仁核中的GABA能神经元和谷氨酸能神经元，从而减轻焦虑；调节下丘脑中控制昼夜节律和睡眠的神经元的活动。中缝核血清素能神经元还能投射到脊髓背侧区域的神经元。有证据表明，激活支配脊髓的血清素能神经元可以抑制疼痛。这或许可以解释为什么提高突触血清素水平的抗抑郁药物可以有效治疗慢性疼痛。

目前研究者已经发现了14种不同的血清素受体，它们都具有相似的结构，有7个跨膜结构。被激活的不同血清素受体主要通过3种方式影响谷氨酸能神经元。第一种方式是通过增加环腺苷酸（cAMP）的产量；第二种方式是通过减少cAMP的产量；第三种方式是让神经元中Ca ²⁺ 水平增加。能增加cAMP水平的受体也可以增强血清素对学习和记忆能力的作用。研究表明，血清素对古老、神经系统简单的动物（如蜗牛和水蛭）的行为具有重要作用。这些动物的血清素能神经元控制着它们的进食行为和实验中各种任务的学习。事实上，神经系统学家埃里克·坎德尔之所以于2000年获得了诺贝尔生理学或医学奖，就是因为他发现血清素在学习和记忆中起着关键作用，它能提高一种名为“海兔”的海蛞蝓体内某些神经元的cAMP水平。

许多读者可能对肾上腺素并不陌生。肾上腺素由位于肾上腺中心（髓质）的细胞产生。在压力条件下，肾上腺素会被释放到血液中并在全身循环，导致心率、血压升高，以及流向肌肉的血流量增加。由位于蓝斑核的神经元产生的神经递质——去甲肾上腺素——与肾上腺素密切相关。去甲肾上腺素在压力引起的行为和神经内分泌反应中发挥着重要作用。位于蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元接受的谷氨酸能输入来自杏仁核、下丘脑，以及被称为“网状激活系统”的脑干回路和大脑皮质的多个区域。通过这些连接，去甲肾上腺素能神经元在压力条件下被激活，它们的激活会放大应激反应。去甲肾上腺素以增加交感神经元活性的方式影响自主神经系统，而交感神经元的功能是增加心率和血压。在大脑对压力的反应中特别重要的是去甲肾上腺素能输入参与逃跑反应、注意力、记忆和情绪的脑区，包括丘脑、小脑、杏仁核、海马、前额叶皮质和下丘脑。研究表明，去甲肾上腺素可以通过受体提高海马中谷氨酸能神经元的cAMP水平，从而增强对压力事件的记忆。

在流行文化中，多巴胺被认为与愉悦和成瘾有关。更广泛地说，多巴胺参与动机、愉悦体验的强化和奖赏。多巴胺能神经元网络通常被称为“奖赏回路”。这些奖赏回路进化的目的是使动物能够确定某种行为是自己想要的还是厌恶的。例如，是否要吃某种特定的浆果，是否要与某个特定的人发生性关系。为了更好地定义这种行为，神经科学家使用了“动机突显”这一术语，它可以被定义为对刺激的注意和认知处理，从而让行为接近或远离某个对象及感知到的结果或事件。多巴胺通过调节前额叶皮质、基底节和海马的谷氨酸能神经元的活动，对动机突显产生影响。

神经科学家和神经学家已经阐明了与动机行为、奖赏和成瘾有关的神经元回路（图2–5）。这些回路中一个非常重要的组成部分是位于脑干上端的VTA中的多巴胺能神经元集合。这些多巴胺能神经元接受来自前额叶皮质、下丘脑和丘脑的谷氨酸能输入。它们还接受来自下丘脑和伏隔核（基底前脑的一个区域）的GABA能输入。VTA中的多巴胺能神经元主要支配伏隔核中的GABA能神经元。伏隔核中的谷氨酸能神经元和GABA能神经元接受来自多个脑区的谷氨酸能输入，包括前额叶皮质、海马和杏仁核。VTA中的多巴胺能神经元除了支配伏隔核，还向海马、基底节、杏仁核和前额叶皮质输出。

是什么进化力量塑造了大脑的动机和奖赏回路？最明显的答案是，这些回路的进化是为了成功获得食物和性。享用美食和性行为不仅是生命中最愉悦的体验，也是生存和将自己的基因传递给下一代的重要行为。科技的进步使人们有更多的机会参与可能上瘾的行为。除了缺乏锻炼，对美食的无节制享用已成为慢性疾病的主要风险因素，也是心血管疾病、糖尿病和癌症导致早逝的重要原因。对加工食品的上瘾最常见的后果就是肥胖，因为加工食品中含有大量糖分和饱和脂肪。容易获得导致肥胖的食物，会增加人们对其上瘾的可能性；同样，在互联网上随时获得色情材料，也会增加对它们上瘾的可能性。

除了在动机和奖赏方面发挥重要作用，多巴胺还参与对身体运动的秒速控制。参与动机和奖赏的多巴胺能神经元位于VTA，而控制身体运动的多巴胺能神经元则位于中脑中的黑质区域。据估计，黑质中多巴胺能神经元的轴突会与纹状体中的靶神经元形成30多万个突触。黑质中的多巴胺能神经元表现出高度的自发活动。这种活动通常受到来自基底节GABA能中型多棘神经元的强大抑制性输入的限制。

在下属神经递质中，GABA尤为重要。GABA能神经元遍布大脑皮质、海马、小脑和其他脑区，主要功能是对谷氨酸能神经元做出快速反馈抑制，从而防止谷氨酸能回路出现异常的过度活跃。如果没有GABA能“制动器”，谷氨酸能神经元就会自己“爆炸”。这一事实是在监测细胞培养物中谷氨酸能神经元的活动时发现的。在啮齿动物身上培育出的人类大脑皮质或海马的神经元中，约90%是谷氨酸能的，其余的则是GABA能。当谷氨酸能神经元建立突触连接时，它们会表现出自发的电活动，这种活动可以用微电极记录下来。使用分子探针可以使神经元细胞内Ca ²⁺ 成像，从而同时观察到数十个神经元的活动。这些研究表明，单个谷氨酸能神经元的活动会出现振荡，也就是说，网络中的神经元会出现重复的活动序列。当在浸泡神经元的培养基中加入阻断谷氨酸受体的药物时，所有这些活动都会停止。相反，如果在培养基中加入阻断GABA受体的药物，谷氨酸能神经元的活动会急剧增加并出现混乱，这就是癫痫发作时的情况。我将在第7章和第8章着眼于研究谷氨酸在神经元网络过度兴奋中的作用，这不仅会发生在癫痫中，也会发生在阿尔茨海默病、ALS和其他神经系统疾病中。 3ZUK4M7wbwQwzn3z+AIVuIgbhGnlehmYkjAey0dNyUPSXrL3eqeQBs4DxCXJbhAM