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有证据表明，细菌是最早的生物，这些单细胞生物一直在整个地球上的海洋、湖泊和土壤中繁衍生息。某些种类的细菌进化出了利用太阳能量产生糖分的能力，这一过程被称为“光合作用”。在大约20亿年前，植物进化并发展得多样化，形成了现在主宰地球景观的数百万个物种。至少还要再过10亿年，动物才会出现。在研究谷氨酸在大脑中的作用之前，我们应该从进化的角度来看看谷氨酸在低等生物中的作用，比如细菌、植物、黏菌、蠕虫和苍蝇。
值得注意的是，正是由于膜片钳技术的发展，以及发现谷氨酸是一种神经递质，人们才意识到细菌对谷氨酸有反应。细菌体积之小，给尝试使用膜片钳方法记录离子穿越膜的运动的科学家带来了挑战。但当科学家们克服了这一技术障碍后，他们记录下了Na + 、Ca 2+ 、K + 和Cl – 穿越细菌细胞膜的运动，并证明膜上存在这些离子的通道。细菌接触谷氨酸，会促发K + 的跨膜运动。细菌的这一过程与神经元不同，神经元在谷氨酸的作用下会使Na + 和Ca 2+ 向内流入。然而，细菌中的谷氨酸受体通道与神经元中的谷氨酸受体通道在氨基酸序列上有明显的相似之处。谷氨酸受体离子通道结构的这些相似性表明，人类大脑中所有神经元的谷氨酸受体都是由细菌中的谷氨酸受体进化而来的。虽然谷氨酸受体通道在细菌日常生活中的大部分功能还是未知的，但这些通道可能感知压力的变化，因此很可能帮助细菌适应了环境中盐浓度的变化。其他通道可能有助于细菌耐受酸性环境和其他压力条件。
一种名为网柄菌的黏菌生活在森林中的腐木上，主要以细菌为食。当细菌供应充足时，网柄菌以单细胞形式生活，像变形虫一样四处游动。这些变形虫样细胞是单倍体，这意味着它们的基因组中的每个基因都只有一个拷贝。它们可以交配形成二倍体细胞，这样每个基因就有两个拷贝。二倍体细胞可以融合形成大型细胞，称为“合胞体”。在饥饿状态下，合胞体移动到腐木表面，大约10万个单细胞聚集在一起，形成一个柄，或称为“子实体”。大部分细胞进行减数分裂（染色体减少），产生的单倍体细胞处于休眠孢子状态。当条件改善、细菌数量增多时，单个孢子细胞会变成单个变形虫样细胞。这就是黏菌的一个生命周期。
网柄菌的整个基因组已被测序。这种原始生物的一些基因编码的蛋白质与人类谷氨酸或GABA受体相似（Fountain 2010）。研究表明，黏菌细胞能够利用谷氨酸生成GABA，就像GABA能神经元一样。有趣的是，有证据表明GABA只在黏菌生命周期的某些阶段产生（Y. Wu and Janetopoulos 2013）。把编码GABA受体的基因从黏菌的基因组中删除后，变形虫样细胞的生长得到促进，孢子的形成受到抑制。这表明GABA可能在黏菌生命周期的早期和晚期阶段都起着信号作用。研究表明，谷氨酸可以拮抗GABA，从而抑制孢子的形成。因此，在进化的极早期，谷氨酸和GABA在“雕塑”多细胞生物的结构和功能方面发挥了重要作用。
在考虑带有神经系统的生物的进化时，黏菌中谷氨酸和GABA的作用颇有意思。在黏菌中，谷氨酸和GABA对子实体的形成具有相反的作用。神经系统中的谷氨酸和GABA对神经元的兴奋性也具有相反的作用。只有在黏菌的某些细胞和我们大脑的某些神经元中，GABA是由谷氨酸产生的。谷氨酸和GABA在黏菌多细胞子实体的形成过程中发挥着重要作用，这一点尤其令我好奇。为什么呢？因为我在职业生涯早期的重要发现之一，就是发现谷氨酸在大脑发育时神经元网络的构建过程中发挥着重要作用。我将在第3章专门讨论谷氨酸的“大脑雕塑”功能。
苔藓常见于森林中的岩石和原木上。这些生物是单倍体，没有种子。它们受精后会长出一根不分枝的茎，在茎的末梢形成一个带有孢子的“胶囊”。孢子被释放、发芽，长成我们熟悉的毛毡状植物。苔藓植物的性器官是在顶端形成的，精子游向卵细胞并使其受精。卡洛斯·奥尔蒂斯–拉米雷斯、何塞·费霍及其同事最近提供的证据表明，谷氨酸控制着藓类植物小立碗藓的有性生殖和早期发育（Ortiz-Ramirez et al. 2017）。被子植物拥有多达20个谷氨酸受体基因，而这种苔藓只有2个能编码谷氨酸受体的基因。在以上研究人员的实验中，当精子中的这些谷氨酸受体基因被剔除后，精子游得更快了，但使雌配子细胞受精的能力却降低了。对细胞内Ca 2+ 水平的测量显示，缺乏谷氨酸受体的精子中的Ca 2+ 水平较低，符合这些受体能让Ca 2+ 流入的事实。此外，进一步的实验表明，受精后，需要有Ca 2+ 通过谷氨酸受体流入，这是形成孢子的柄细胞正常生长所必需的。
沿着生命之树往上走，植物出现了。在某些方面，植物比人类更复杂。人类约有25 000个编码蛋白质的基因，但许多植物的基因数量更多。例如，大豆和藜麦各有大约45 000个基因，小麦和油菜各有超过100 000个基因。研究认为，植物拥有更多基因的主要原因是它们不能移动，因此必须能够应对恶劣的环境，如极端的温度、干旱及昆虫和食草动物或杂食动物的咀嚼。为了抵御昆虫和动物的攻击，植物会产生大量令人眼花缭乱的化学物质。因此，植物中的许多基因都致力于生产对潜在捕食者有害的化学物质，让捕食者知道它们有害，因为这些化学物质有苦味或有毒（Koul 2005; Mattson 2015）。
当基因测序研究发现许多植物拥有的谷氨酸受体基因比人类更多时，植物学家和神经科学家都大吃一惊（Price, Jelesko, and Okumoto 2012）。证据表明，与植物对压力的适应性反应有关的一些基因的表达是由谷氨酸控制的（Qiu et al. 2020）。例如，当植物的一片叶子受损时，其他未受损的叶子会增加防御性化学物质的生产，这些化学物质具有天然杀虫剂的功能。这种机制可以保护植物不被某只昆虫完全摧毁。谷氨酸受体参与了这种防御反应。
谷氨酸受体也被证明能介导植物叶片间的伤口愈合（Mousavi et al. 2013）。丰田正嗣和同事提供的证据表明，当昆虫破坏植物的一片叶子时，伤口部位细胞中的Ca 2+ 水平会升高（Toyota et al.2018）。然后，同一叶片上远离伤口部位的细胞，甚至该植株上相邻叶片的细胞中，Ca 2+ 水平都会升高。据测定，谷氨酸和Ca 2+ 信号在植物体内的传播速度约为每秒1毫米，这一速度足以提醒远处的细胞，昆虫正在啃食植物的另一部分。通过操纵编码谷氨酸受体的基因，丰田正嗣及其同事发现，谷氨酸受体的活化与Ca 2+ 信号在叶片内部和叶片之间的传播有关。在谷氨酸的作用下，叶片细胞中的Ca 2+ 含量增加，导致细胞产生令昆虫避之不及的化学物质。通过这种方式，谷氨酸在植物对昆虫啃食的防御反应中发挥着重要作用。
谷氨酸的一个普遍功能出现在细胞和生物体对压力的适应性反应中，这在整个动植物王国中都得到了保留。与植物相比，动物能更快地对遭遇的险境做出反应。在动物体内，来自感觉器官的信号会迅速传递到大脑，大脑会根据以往的经验对这些信号做出评估。然后，大脑中的神经元网络会向肌肉和其他器官系统发送信号，从而引发对压力状况的行为反应。在动物体内，谷氨酸是在应激反应通路的神经元内部和神经元之间传递冲动的信号。从感知压力状况到做出反应的整个过程往往不到1秒钟。
动物最原始的神经系统介导对触觉的反射反应。这种“反射弧”只需要两种神经元——感觉神经元和运动神经元。感觉神经元和运动神经元之间的突触使用谷氨酸作为神经递质。这种反射反应机制在动物进化过程中一直被保留下来。在人类中，这种反射反应的典型例子是膝跳反射。在一般体格检查时，医生通常会测试这种反射反应。患者坐在检查台边缘，医生会用橡胶“锤子”敲击位于膝盖下方的膝腱。如果反射正常，腿会向前踢出，然后回到静止位置。这一反射的工作原理是，锤子敲击肌腱会导致肌腱拉伸，进而拉伸感觉神经细胞的末梢。感觉神经元会做出反应，沿着神经元发送神经冲动直至脊髓。在脊髓中，感觉神经元的轴突末梢向运动神经元的树突释放谷氨酸。运动神经元因此被激发，并沿其轴突发出冲动，从而在负责伸展腿部的肌肉上形成突触。这块肌肉——股四头肌——因此收缩，腿部前踢。膝跳反射和其他反射，比如用手触摸很热的东西时出现的缩手反射，都是独立于大脑发生的，不用大脑参与任何决策。
在昆虫体内，谷氨酸位于神经肌肉接头处，刺激肌肉收缩。肌肉细胞上的谷氨酸受体类似人脑神经元上的红藻氨酸受体。这些受体是Na + 通道，在谷氨酸的作用下打开，导致膜的去极化，从而使Na + 通过电压依赖性通道流入。Na + 通过刺激肌动蛋白对肌球蛋白的“牵拉”而引起肌肉收缩。
但是，昆虫神经系统的功能远不止简单的反射反应。不同种类昆虫的神经元总数各不相同。例如，果蝇约有100 000个神经元，而蜜蜂约有900 000个神经元。这些昆虫的大脑由相互连接的神经节组成。这些神经元中有许多以谷氨酸作为神经递质，而这些谷氨酸能神经元已被证明可以控制多种行为。例如，研究表明谷氨酸能控制果蝇的昼夜节律（Hamasaka et al. 2007）。蜜蜂也许最能说明昆虫大脑的能力——它们能准确地在蜂巢和遥远的食物源之间导航，并在蜂巢内表现出复杂的社会互动（Zayed and Robinson 2012）。
全世界的科学家都使用秀丽隐杆线虫来研究参与各种生物过程的基因的功能。这种线虫通常生活在土壤中，且易于在实验室的琼脂培养皿上生存和繁殖，以细菌为食。秀丽隐杆线虫的几个特点使它特别适合用于发现基因及其参与生物过程的机制。它是一种相对简单的生物，大约有1 000个细胞。由于线虫是透明的，因此我们可以用显微镜直接观察它们从受精卵到成虫的发育过程。事实上，这种线虫的每个细胞系都已被确定，而且每个细胞在成年线虫中的位置也已知晓。单个或多个基因可以轻而易举地被禁用。通过这种基因操控，研究者已经发现了数百个基因的功能。事实证明，许多秀丽隐杆线虫基因在进化过程中得到了保留，在人类身上也有同源基因。在许多研究中，发现了线虫基因的功能，也就发现了在人类身上具有相同功能的基因。例如，控制某些细胞在发育过程中程序性死亡的基因首先是在秀丽隐杆线虫中发现的。后来的研究证明，这些基因的人类同源基因突变也会导致人类患癌。
秀丽隐杆线虫的神经系统由302个神经元组成。这些神经元大多以谷氨酸或乙酰胆碱作为神经递质。大约5%的神经元是GABA能的，还有少数使用多巴胺或血清素。这些神经元共同作用，介导了广泛的行为，包括运动、寻找食物、躲避有害化学物质等。研究揭示了谷氨酸在学习、记忆和觅食等许多行为中的作用。加纳隆和他的同事发现了一种在秀丽隐杆线虫中编码一个NMDA受体蛋白的基因（Kano et al. 2008）。他们从线虫体内删除了这一基因，发现线虫无法学习简单的回避反应。线虫通常会被盐（NaCl）吸引；当盐与饥饿（没有食物）同时出现时，线虫就会避开有盐的区域，而缺乏NMDA受体的线虫无法避开盐。研究人员随后将NMDA受体基因导入缺乏该基因的线虫的单个神经元中。他们发现，当该基因仅在两个神经元中表达时，线虫就能避开盐。其中一个神经元使用谷氨酸作为神经递质，另一个使用乙酰胆碱。
秀丽隐杆线虫会通过不同的感觉神经元来对细菌食物的特定特征，包括细菌释放或含有的化学物质及细菌的质地做出反应。这些感觉神经元与线虫大脑中的中间神经元相连，这些中间神经元又与控制运动的运动神经元相连。当从线虫的琼脂培养皿中移走食物时，线虫会表现出局部搜索行为，即通过前后移动和转动来探索一小块区域。大约15分钟后，线虫会开始更全面的搜索，向前移动更长的距离，然后再转动。最近的一项研究表明，这种局部搜索行为是由两组谷氨酸能化学感觉神经元和机械感觉神经元启动的（López-Cruz et al. 2019）。当线虫从局部搜索过渡到全局搜索时，谷氨酸能感觉神经元的活性会降低。这些发现表明，谷氨酸控制着对线虫生存至关重要的一些行为。
控制啮齿动物和人类进食行为的神经元网络要比线虫复杂得多。事实上，获取食物的过程从线虫的半随机觅食行为进化到了人类的工作赚钱、在杂货店换取食物并购买冰箱储存食物。有些读者可能会惊讶地发现，人类比其他动物大得多的脑区最初就是为了尽可能获取食物而进化的。正如我在《间歇性禁食》（2022）一书中指出的那样：“使我们的人类祖先得以克服食物短缺的大脑能力中最突出的有三项：创造力，这使他们能够设计和制造狩猎工具、控制和利用火，以及驯化动植物；语言的发展，这使他们能够积累大量有价值的信息，并将信息代代相传；通过政府和宗教组成社会，确立分工和道德标准。”（8）
在大脑各区域中，前额叶皮质在人类进化过程中体积增长最大。约翰·皮尔逊、卡尔利·沃森和迈克尔·普拉特的研究表明，前额叶皮质中谷氨酸能神经元网络规模的扩大与人类获取高热量食物的新行为恰好吻合（Pearson, Watson, and Platt 2014）。这些行为库包括发明武器、群体合作狩猎及用火处理肉。这些认知能力是由多个脑区的神经元网络介导的，相关信息在这些脑区被存储、处理和调用，也在这些脑区做出决策和采取适当行动。