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对人类大脑皮质的某些区域施加电刺激，可以勾起回忆。20世纪30年代和40年代，神经外科医生怀尔德·彭菲尔德在蒙特利尔神经研究所工作时开展的一系列研究证明了这一点（Leblanc 2021）。当时，治疗重度癫痫患者的方式通常是手术切除部分脑组织，这些脑组织被认为是不受控的神经元网络的兴奋源。癫痫活动的“病灶”通常位于颞叶和海马。在移除脑组织之前，彭菲尔德在患者仅接受局部麻醉、仍有意识的情况下，在患者脑部放置了一个刺激电极。之所以能这么做，是因为大脑与全身其他组织不同，没有疼痛受体。彭菲尔德发现，刺激颞叶可使人回忆起通常相当生动的记忆。有些患者不仅能回忆起过去的事情，还能回忆起梦境，或者出现视觉或听觉幻觉。有时患者会有似曾相识感或“灵魂出窍”的体验。彭菲尔德的发现证明，人类的全部体验都被编码在电兴奋脑细胞中。
但是，视觉、听觉或其他感觉信息的表征在神经元网络中是如何编码的呢？理查德·塞蒙于1859年出生于德国柏林，他接受了进化生物学的专门训练，后来主要关注经验记忆如何在大脑中持续存在并能被忆起这一问题。
塞蒙创造了“engram”一词来描述这种记忆印迹（Josselyn,Kohler, and Frankland 2017），他将其定义为“刺激产生的易激物质中持久但潜在的变化”（Semon 1921, 12）。当时，神经科学还是一个新兴领域，人们还不知道大脑拥有由单个神经细胞组成的网络，能够在突触处通过电化学传输交流。因为不知道这些知识，塞蒙未能推测“印迹”的化学本质，只在1923年的一份出版物中指出，“就我们现阶段的知识而言，这是一项毫无希望的事业，就我个人而言，我放弃了这项任务”（154）。尽管自1923年以来，人们在了解记忆的细胞和分子机制方面取得了巨大进步，但“印迹”的确切性质仍然难以捉摸。
20世纪30年代，在美国，心理学家卡尔·拉什利在大鼠身上开展了一项实验，旨在确定大脑中“印迹”的位置。他用迷宫训练大鼠，然后去除大鼠大脑皮质不同区域的组织，再让大鼠重新接受迷宫测试。他发现，随着去除的大脑皮质越来越多，大鼠对迷宫的记忆能力逐渐减弱。但他也发现，无论去除哪个区域的大脑皮质，大鼠在迷宫中的表现多少都会受到影响。这些发现表明，“印迹”分布于整个大脑皮质。
在过去的30年里，技术进步加速了人们对“印迹”的理解。希娜·乔斯林和利根川进描述了旨在确定“印迹”性质的实验数据应满足的四项标准：第一，“能显示相同或重叠的细胞群同时被经验和对经验的检索激活，并在这些细胞中引起持久的改变”；第二，能证明“在经验发生后损害印迹细胞的功能会损害随后的记忆检索”；第三，表明“在没有任何自然感官检索线索的情况下，人为激活印迹细胞可以诱导记忆检索”；第四，“人为地将从未发生过的经历的印迹导入大脑，并显示啮齿动物利用人工印迹的信息指导其行为”（2020）。
在记忆机制和“印迹”性质的研究中，有一项技术进步是能够通过Fos蛋白质的抗体来识别最近被激活的神经元。Fos的水平在神经元受到刺激后几分钟内就会升高，并维持几个小时。Fos抗体会与这些神经元中的Fos结合。然后，研究人员就可以使用免疫组化的方法来观察Fos抗体在脑组织切片中的位置，其中的Fos抗体是被荧光探针标记的。例如，这种方法可用于两组大鼠的实验。实验第一天，一组大鼠接受迷宫训练，另一组大鼠（对照组）被放在迷宫的起点，但不允许穿越迷宫。第二天，两组大鼠都被放在迷宫中间的一个隔间里10分钟。随后，研究人员对大鼠实施安乐死，取出大鼠的大脑并使用Fos抗体做免疫组化处理。检查脑组织切片后，研究者很清楚地发现，经过迷宫训练的大鼠海马中的某些神经元被Fos抗体标记，而没有经过迷宫训练的大鼠神经元则没有标记。这一结果与一个可能性吻合：被Fos抗体标记的海马神经元是“印迹细胞”，它们参与了大鼠对自己在迷宫中位置的记忆。
Fos免疫染色法的一个主要局限是它无法用于活体动物。因此，它只能提供动物被安乐死时神经元活动的快照。理想的状态是，神经科学家能够实时观察自由活动的活体动物脑中单个神经元的活动。最近的两项技术进步使得此类研究成为可能，并揭示了活体小鼠神经元网络活动的起伏。进展之一是开发出了对Ca 2+ 有反应的荧光蛋白。通过基因编辑方法，Ca 2+ 传感器蛋白可被引入小鼠的所有神经元或特定的神经元亚群，如GABA能神经元或胆碱能神经元。由于谷氨酸受体的激活是Ca 2+ 流入神经元的触发器，Ca 2+ 传感器蛋白荧光的增加就是谷氨酸能突触激活的衡量标准。
但是，让活体小鼠大脑中的Ca 2+ 传感器荧光成像并非易事。首批此类研究需要从被麻醉的小鼠身上取下一块头骨，然后把小鼠放在显微镜下，将物镜调整在暴露的脑区的上方。这种方法的一个主要局限是只能观察到位于大脑表面1毫米范围内的神经元。为了突破这一限制，神经科学家开发了一种光纤技术，将光导纤维插入所需的脑区，然后就可以使荧光Ca 2+ 传感器成像。使用这种方法开展的实验加深了人们对神经元网络中的信息流，以及谷氨酸和Ca 2+ 如何控制信息流的理解。例如，日本研究人员使用一种名为“黄变色龙”的荧光Ca 2+ 传感器来监测顶叶皮质脑区的神经元网络的活动。这一脑区参与视觉和听觉信息的整合。研究人员在谷氨酸能神经元或GABA能神经元中表达了黄变色龙蛋白，发现Ca 2+ 的自发慢波会组织成具有广泛活跃兴奋回路和局部抑制回路的中枢（Kuroki et al. 2018）。
直到最近，神经科学家研究单个神经元电活动的唯一方法是在神经元膜内或神经元膜上放置记录用的微电极。然而，要记录神经元网络中众多神经元的电活动是不可能的。对后者来说，需要一种能在显微镜下成像的电压传感器。艾哈迈德·阿卜杜勒法塔赫、埃里克·施赖特尔及其同事最近开发出了一种混合分子，由两种蛋白质的其中一部分和一种荧光分子组成，能插入细胞膜，对跨膜电压的变化高度敏感。他们将这种分子命名为“伏特子”（Voltron）。他们利用伏特子对清醒小鼠初级视觉皮质中数十个神经元的活动做了成像。当他们在小鼠面前移动一张带有明暗条纹的卡片时，一些神经元会激发轴突电位，而另一些则不会。神经元之间还存在明显的相关活动模式，这表明这些模式是呈现给小鼠的视觉模式的神经表征。
伏特子还被应用于了解神经元回路如何相互作用来控制身体运动的研究中。在这一应用中，科学家们利用了斑马鱼，因为斑马鱼皮肤透明，因此可以对其全身和大脑的细胞成像，而不需要任何侵入性探针。由于斑马鱼也可以被基因编辑，神经科学家利用伏特子研究了斑马鱼大脑神经元的活动。他们监测了在视觉活动诱导的游泳动作中控制身体运动的脑区的神经元活动，发现了神经元群与鱼尾运动相关的活动模式。有些神经元的活动在鱼开始游动前一秒增加，有些神经元的活动在鱼每次游动时减少，还有些神经元在鱼游动过程中一直保持活跃。
最近一项变革型技术进步阐明了“印迹”的本质：光遗传学（C. Kim, Adhikar, and Deisseroth 2017）。光遗传学利用光来控制神经元的活动，这些神经元经过基因编辑，产生了对光敏感的离子通道。最常用的光敏蛋白是通道视紫红质蛋白和嗜盐菌视紫红质。通道视紫红质蛋白是一种离子通道，在光的作用下让Na + 流入细胞，而嗜盐菌视紫红质则让Cl – 穿过膜进入细胞。用光照射含有通道视紫红质蛋白的神经元会使神经元去极化，类似谷氨酸的作用；而用光照射含有嗜盐菌视紫红质的神经元则会抑制神经元，类似GABA的作用。这些方法最初是利用培养的神经元研究出来的，这些神经元可以在显微镜下直接成像，用光照射的同时，用电生理学方法或通过成像神经元中的Ca 2+ 水平来监测其活动。虽然光遗传学的原理相对直接，但将其应用于活体动物却是一项重大的技术挑战。研究者首先要设计转基因小鼠品系，以便在所有神经元或所需神经元亚型中表达嗜盐菌视紫红质或通道视紫红质蛋白。然后，我们将导光玻璃纤维放置在想要研究的脑区。通过玻璃纤维照射光线，可以激发或抑制纤维尖端邻近的神经元，从而确定光线对小鼠行为的影响。
一种特定转基因小鼠的出现对“印迹”研究尤为重要，这种小鼠的神经元在激活后只表达通道视紫红质蛋白或只表达嗜盐菌视紫红质。例如，在迷宫训练过程中表现活跃的海马中的谷氨酸能神经元可以被“标记为”通道视紫红质蛋白或嗜盐菌视紫红质。
我们可以对小鼠学习和记忆能力做一个叫作“恐惧条件反射”的简单测试，方法是将声音与足部电击关联，足部电击发生在声音发出后一秒左右。这种关联在测试的第一天执行多次。第二天，小鼠会听到声音，但不会受到电击。记得声音与足部电击关联的小鼠会僵住——它听到声音时会停住不动并绷紧肌肉。麻省理工学院的刘旭、利根川进及其同事使用经过基因编辑从而在恐惧条件反射中激活的神经元只表达通道视紫红质蛋白的小鼠，成功令小鼠找回了对足部电击的记忆（X. Liu et al. 2012）。当光线照射到海马的某些神经元时，小鼠会僵住。他们的结论是，这些神经元是特定记忆的“印迹神经元”。
神经科学家利用光遗传学方法刺激大脑嗅觉系统中的厌恶（坏气味）或吸引（好气味）神经通路，在小鼠体内植入了虚假记忆（Ramirez et al. 2013）。这是一项令人毛骨悚然的技术进步。在小鼠从未接触过某种气味的情况下，研究者将对这种气味的记忆植入了小鼠的大脑。从进化的角度来看，神经元通路介导的对潜在危险（如恶臭或异味）的反应是“硬连接”的，这是有道理的。然而，似乎不太可能将以前从未接触过的特定个人、物体或事件的虚假记忆以物理方式（而不是心理方式）植入大脑。
大脑的信息处理既有数码系统的特征，也有模拟系统的特征。全或无的动作电位可被视为类似于计算机编码中使用的二进制数字系统。但是，神经元是否发射动作电位是由多种上游机制决定的，而这些机制在本质上是不断变化的。单个神经元接收数百或数千个突触输入，这些突触可能是兴奋性的谷氨酸能突触，也可能是抑制性的GABA能突触，还可能是调节性的单胺能突触和胆碱能突触。这些单个突触激活状态的总和决定了神经元是否激发动作电位。此外，兴奋性、抑制性和调节性突触输入的激活时间也增加了对神经元激活的控制。大脑中每个神经元的结构都是独一无二的，并影响着其电学特性的各个方面。神经元网络结构的动态特性也增加了其复杂性。这种神经可塑性被认为对信息的存储和回忆非常重要。除了神经元本身，神经胶质细胞在控制神经元兴奋度方面的作用也日益得到认可。例如，星形胶质细胞能迅速清除突触中的谷氨酸，少突胶质细胞能加速冲动沿轴突的传播。
由于对神经元兴奋性的控制有如此多的层次，也难怪你很难从宏观上理解大脑是如何工作的。有一种认知理论认为，大脑是通过分层提取和并行结合来运作的。普林斯顿大学的钱卓及其同事描述了大脑信息处理的这一观点：“这些独特的设计原则使大脑能够通过一次或多次接触提取共性，并生成更为抽象的知识和概括的经验。这种对行为经验的概括和抽象表征使人类和其他动物避免了记忆和存储每个助记细节的负担。更重要的是，通过提取基本要素和抽象知识，动物可以将过去的经验应用于未来遇到的具有相同基本特征但物理细节不同的状况。这些高级认知功能显然对动物物种的存活和繁衍至关重要。”（L. Lin, Osan, and Tsien 2006, 54）
记忆编码的神经机制无疑是为了优化存活和繁衍的成功率而进化的。但是，外部经验的内部表征并不需要记录外部经验的确切细节。相反，大脑的神经元网络会提取对成功适应最重要的特征。例如，想象你在打猎时看到了一头鹿。鹿的耳朵是朝后还是朝前，鹿头是朝左还是朝右，这些都不重要。重要的是，它是一头鹿，而且离你足够近，你的箭很可能射中它。或者，想象你是一名正在做心脏移植手术的外科医生。你的注意力完全集中在手术上，视野中的外部特征和进入你听觉系统的声音都会被忽略，只有涉及手术顺序细节和实时决策的神经元网络参与其中，以根据患者胸部解剖结构的特征调整这些记忆。
编程得当的计算机在准确性和多任务处理能力方面都能大大超过人类大脑。当计算机被赋予基于规则的算法时，它在决策过程中的表现也能超越人类，击败世界最强国际象棋选手的计算机“深蓝”就证明了这一点。但迄今为止，计算机在适应新环境和学习新事物方面的能力还远不及人类。在最近一篇关于人工智能的评论文章中，法比安·辛兹及其同事描述了该领域的这一根本问题：“虽然符号化人工智能中的规则为非常狭义的‘任务’中的泛化提供了很多结构，但我们发现自己无法为日常任务定义规则——这些任务看似微不足道，只是因为生物智能可以毫不费力地完成它们。”（2019, 967）
人工智能的范式转变源于将模拟计算方法纳入机器学习，其中涉及多层人工神经网络。在这种“深度学习”的人工智能算法中，单个人工神经元对来自其他神经元的多个输入加以汇总。从本质上讲，深度学习利用的是这样一个事实，即单个神经元有许多兴奋性谷氨酸能突触，它们的激活可以集合达到一个激发阈值。如果人工智能领域希望迈出这一步，那么将真实神经元中运行的许多其他控制系统整合到算法中，将是一项艰巨的任务。
最近，在阐明记忆编码的细胞和分子特性，以及大脑神经元网络的功能组织方面取得的进展令人振奋。然而，这些研究还远没有达到清楚地了解“印迹”的分子和细胞特性，以及多个“印迹”是如何组织起来实现单个记忆印迹序列的存储和回忆的。