大脑最重要的功能或许就是让生物体在环境中活动时,能够学习、记住和回忆周围环境及经历的细节。能否活下去取决于记住食物来源、危险、敌人和朋友位置的能力。假如我们没有把注意力集中在手机上,我们的大脑就会将我们所处的环境编码成“认知地图”。我们虽然记不住旅途中每一个物体的每一个细节,但是能记住关键地标——溪口、岩层、路标或餐厅。
海马对这种空间导航尤为重要。海马有两个,分别位于大脑的两侧,是大脑学习和记忆的枢纽。英语中“海马”一词hippocampus来自古希腊语 hippokampos , hippos 的意思是“马”, kampos 的意思是“海怪”。人类大脑中海马的形状就像海马,位于大脑皮质的深处。哺乳动物、鸟类和蜥蜴都有海马。虽然小鼠、鹅和鬣蜥可能没有人类那么高的认知能力,但它们很擅长导航。
对海马受损的人类和海马受到实验性损伤的动物实验开展的研究,证实了海马在学习和记忆中的重要作用。一个名叫亨利·莫莱森的年轻人的故事就很能说明问题(Augustinack et al. 2014)。莫莱森深受癫痫发作的折磨。1953年,他接受了手术,切除了被认为是癫痫发作源头的脑组织。他的左右两个海马各被切除了2/3。手术成功地减少了莫莱森的癫痫发作,却出现了一个重大的并发症——他再也无法形成新的记忆。他很难学习和记住新的路线,此后的生活在很大程度上需要依赖他人。但有趣的是,他在手术5年后搬进新房子时,却记住了新家里的布局,甚至还能画出房间的布局图。人们认为,这可能是由于海马并没有被全部切除,而且其他脑区也能够弥补海马的大部分损失。
外伤造成脑损伤的实例也提供了关于不同脑区功能的宝贵信息。然而,这类患者往往不止一个脑区受损。要想更精确地研究大脑结构与功能之间的关系,可以给实验用啮齿动物或猴子大脑特定区域造成控制性损伤。损伤可以通过手术切除来实现,但更精确的病变可以通过局部注射毒素来达成,毒素通过过度激活谷氨酸受体破坏神经元。我将在第6章介绍几种此类“兴奋性毒素”,包括红藻氨酸、鹅膏蕈氨酸和软骨藻酸的发现和使用。在注射兴奋性毒素前,研究者先麻醉实验动物,然后将其放置在一个立体定向装置中,用来固定动物的头部,并能精确定位注射针头的位置。研究者会在实验动物头骨上钻一个小孔,将针头放至注射部位,然后注入几纳升含有高浓度兴奋性毒素的生理盐水。
这类动物脑损伤研究证实了海马及其他密切相关的脑区在学习和记忆复杂路线方面的重要性。如果大鼠和小鼠的海马锥体细胞因兴奋性毒性损伤而死亡,它们将无法在迷宫中导航。但只有当左右海马都受到损伤时才会如此。后一个事实表明,大脑进化为双侧器官的部分原因是为了实现冗余,以便在一侧失效时,另一侧可以继续工作。
100多年前,西班牙神经解剖学家圣地亚哥·拉蒙–卡哈尔使用一种新的组织染色法,揭示了海马内神经元网络惊人的组织结构。这种染色方法由卡米洛·高尔基开发,你可以用这种方法看到单个神经元。拉蒙–卡哈尔像切黄瓜一样,将海马纵向切片。他用高尔基染色法将切片染色,然后将显微镜下看到的情况绘制成图,图4–1就是他画的一个例子。拉蒙–卡哈尔看到了两排C形神经元,其中一排的细胞体呈大的金字塔形,另一排较小,呈圆形。这两排神经元现在分别被称为“锥体细胞层”和“齿状回”。拉蒙–卡哈尔认为,信息是从邻近区域——内嗅皮质——的神经元流入齿状回的。然后,信息从齿状回的神经元流向锥体细胞层的神经元。锥体细胞的轴突投射到许多不同的脑区,包括前额叶皮质、杏仁核和下丘脑。我们现在知道,所有齿状回颗粒细胞和所有锥体细胞都将谷氨酸作为神经递质。
基本上,所有进入大脑的信息都会找到去往海马的通路。例如,在视觉系统中,通往各个海马的路径是:眼睛中的视网膜神经节细胞、丘脑中的外侧膝状体核、初级视觉皮质、视觉联合皮质、内嗅皮质、海马。这一感官通路和其他感官通路中的所有神经元都使用谷氨酸作为神经递质。由于我们所有感官的输入最终都会到达海马,因此海马被视为学习和记忆不同感官输入之间联系的中心(图4–2)。例如,将咆哮声与狗联系起来,将恶臭与腐烂的食物联系起来,将某种味道与香草冰激凌联系起来,或将声音与特定的人联系起来。
图4–2 获取和处理感觉信息的神经通路。眼睛、耳朵、舌头和脊髓(周围神经)的感觉神经元与丘脑的谷氨酸能神经元形成突触。丘脑神经元投射到大脑皮质的相应感觉区域。通往大脑皮质的嗅觉输入会绕过丘脑。来自所有感觉器官的信息“倾倒”入海马,在那里,谷氨酸能神经元回路在学习、记忆、空间导航和认知地图构建中发挥着关键作用。通过谷氨酸能通路,海马与前额叶皮质、顶叶、颞叶、杏仁核和下丘脑相互连接。图中展示了这些不同脑区的部分功能
想象一下,你是两万年前生活在东非高原维多利亚湖北边的狩猎采集者。每天,你和部落里的其他人带上弓箭,穿过森林,追踪大小猎物。你们学会了根据足迹和其他线索追踪动物。你们还了解到,动物每天的作息存在一定的规律,因此会在一天中特定的时间出现在特定的地点。每次外出狩猎时,你和同伴们都在大脑神经元网络中构建并更新“认知地图”。这张认知地图能让你记住水坑、动物巢穴、果树等的位置。海马就是这种认知地图构建的地方。
海马中的神经元是如何实现精确导航的?通过记录大鼠在笼子里移动时海马中单个神经元的活动,神经科学家发现,一些神经元只有当大鼠移动到笼子的一个角落时才会活跃,另一些神经元只有当大鼠位于笼子中间时才会活跃,还有一些神经元只有当大鼠位于笼子的另一个区域时才会活跃。这些神经元被称为“位置细胞”,因为它们被认为参与对动物当前位置的记忆。但是,光凭认识当前位置并不足以导航到目标位置。必须有神经元充当坐标系的一部分,在动物向目标位置移动的过程中不断评估自身的方位。2005年,科学家在内嗅皮质中发现了一种神经元,当动物需要导航时,这种神经元会被有规律地激发。这种神经元被称为“网格细胞”,它能将其他位置的方向和距离信息与其当前位置结合,使动物能够感知自己在环境中的当前位置。在内嗅皮质中,每个网格细胞与其邻近细胞的距离相等。
发现海马位置细胞和内嗅皮质中的网格细胞,是科学家在了解单个神经元如何共同构建动态认知地图方面取得的重大进展。美国研究人员约翰·奥基夫发现了位置细胞,挪威科学家梅–布里特·莫泽和爱德华·莫泽发现了网格细胞(Hartley, Burgess, and O’Keefe 2013; Moser, Rowland, and Moser 2015)。由于在大脑工作原理方面做出的贡献,这三位神经科学家于2014年获得了诺贝尔生理学或医学奖。此后,约翰斯·霍普金斯大学的詹姆斯·尼里姆阐明了认知地图的细胞基础,证明海马位置细胞可以“测量”从先前位置出发的距离和方向。他使用了一种“增强现实系统”,其中大鼠视野中的地标会随着大鼠在环形轨道上的移动而移动(Jayakumar et al. 2019)。当地标停止移动时,位置细胞会“重新校准”路径,以更新大鼠与视觉地标相关的位置。这一结果表明,位置细胞参与了认知地图的快速更新。认知地图快速更新在人类身上的一个例子是,人类在踢足球时,本队球员和对方球员在场上的位置不断变化,要想打好配合,需要每个球员相应地调整自己的认知地图。
关于位置细胞和网格细胞的研究是在大鼠身上开展的,研究者通过手术将电极植入大鼠的海马和内嗅皮质。在人类身上开展类似实验是违反伦理的,不过,神经科学家已经利用无创fMRI技术,观察了人类受试者在虚拟环境中“导航”时,海马或内嗅皮质的神经元回路是否活跃。在一项研究中,伦敦大学学院的神经科学家艾丹·霍纳和尼尔·伯吉斯让受试者想象自己在一个空间中移动,空间中的物体都是受试者在成像之前就熟悉的,然后为受试者做了fMRI成像(Horner et al. 2016)。他们的数据证明,当你在想象中的空间里移动时,内嗅皮质中的神经元会以六边形模式发射信号。这种网格细胞会不断更新位置和方向信息,从而参与位置的动态计算。失去网格细胞,你就失去了方位感。
对位置细胞和网格细胞的了解可能对阐明神经系统疾病的原因有很大价值。事实上,有证据表明,一些网格细胞在生命晚年会发生退化,而众所周知,阿尔茨海默病患者会大量丧失网格细胞。这是有道理的,因为阿尔茨海默病的症状之一就是记忆能力受损,记不起自己去过哪里,在那里做了什么。失去网格细胞,你就无法在商场停车场找到自己的车。
通过分析大脑扫描图像,我们也可以准确测量活人海马的大小。一项有趣的研究表明,伦敦出租车司机的海马大于其他行业的伦敦人(Maguire et al. 2000)。这是有道理的,海马的一个主要功能是空间导航,而出租车司机的神经元网络中一定储存着伦敦的详细认知地图。在空间导航过程中,编码当前位置和计划路线的神经元活动会增加。这些神经元的谷氨酸受体被激活后,会刺激现有突触的加强和新突触的形成。因此,海马的整体体积会增大。由于对出租车司机的研究是在带有全球定位系统的手机出现之前开展的,与“旧时代”的出租车司机相比,现在的出租车司机脑中无须地图,因此,他们的海马是否会缩小将是一个有趣的课题。
海马与内嗅皮质和下顶叶皮质等脑区密切合作,编码三维空间中的物体及其相互关系的识别。人脸识别是大脑快速学习和回忆复杂物体特征能力的一个显著例子。我们遇到某个人一次,几个月后还能认出对方,但我们可能记不住他的名字。虽然海马对学习人脸的特征是必要的,但光凭它并不足以充当记忆和回忆面部的神经表征。对人类和猴子开展的fMRI研究发现,在颞叶靠近海马的地方有一个被称为“前面孔区”的区域,面部特征就储存在这里。然而,如果大脑两侧的海马发生病变,面部特征就无法在前面孔区编码。这是所有类型记忆的共同点——它们最初被编码在海马中,但长期储存在大脑皮质的神经元回路中。
海马与额叶之间有很强的谷氨酸能联系。额叶中的回路在工作记忆、情景记忆、执行功能和决策中发挥着关键作用。工作记忆是一种暂时保存信息的认知系统,是一种能够对存储的信息做加工的记忆类型。工作记忆的一个例子就是使用没有提前记住的菜谱来烹饪一道菜。在做这道菜时,你需要在烹饪的过程中短时记忆一个或几个步骤。与此相反,情景记忆是一种长期记忆,通过它,你可以记住事件的细节,如地点、时间、对象和人物。例如,你会在晚上回忆起这天早上和一整天你在哪里、看到什么、做了什么。执行功能是一种认知过程,我们通过它以目标为导向调整自己的行为,包括推理、计划和解决问题。
还有推导。“推导可被视为一种逻辑过程,通过这一过程,现有记忆中的单个元素被检索和重组,以回答新问题。这种灵活的检索由海马辅助完成,研究者认为需要有专门的海马编码机制对事件做离散编码,这样事件元素就可以从记忆中单独获取。在新的经历中回忆旧事件,可以在新形成的记忆和已有记忆之间建立联系”(Zeithamova, Schlichting, and Preson 2012, 70)。例如,假设你最近刚搬进新社区的新房子。当你走过几个街区外的一个公园时,你看到一个十几岁的女孩正在和一只戴着鲜红色项圈的金毛猎犬玩耍。3天后,你看到一个中年男子在你家门前的人行道上遛着同一条狗。这个男人和他的狗走进了街区拐角处的房子。你会断定那个少女是中年男子的女儿,并且住在同一栋房子里。第二天,你在两个街区外的街道上看到同一个女孩和一名中年女性在骑自行车。通过推导,你得出结论:这位女性是住在街区拐角处房子里那位男子的妻子。
推导过程要求对事件中原本不相关的元素之间的关系加以编码。在上一段的例子中,这些元素是:少女—金毛猎犬,中年男子—金毛猎犬,少女—中年女性。在这个推导例子中,我们必须首先回忆起这3个二元关联,然后加工、重组和重新编码。海马是谷氨酸能信号传递的枢纽,对推导至关重要。这些谷氨酸能回路建立的记忆会被用于做出关于未来的决定。
大脑中许多神经元网络的工作本质是产生编码图像和声音的神经元活动模式。语言也许是大脑处理传入模式的能力的最佳例证,大脑利用这种能力使这些模式能被准确地重新组合和加工处理,从而产生新的模式。正如我提过的:“以语言为基础的信息传递促进了科学、技术和医学的快速发展。然而,尽管语言在进化过程中是一次显著的飞跃,但语言可能并不涉及任何新的细胞或分子机制;相反,语言是由新进化的神经回路与旧回路整合而成的,所有这些回路都利用通用的模式处理机制。”(Mattson 2014, 265)书面语言基于代表物体、情感、动作等的符号序列,口语基于与书面语言中的符号序列相对应的声音序列。
语言涉及许多脑区的协同工作。感官通路接收字词的图像和声音,并将信息传递到海马。图像和声音的模式在海马中编码,然后传递到大脑皮质中整合这些模式的区域。这些脑区的神经元回路在处理信息时会处理这些模式的各种属性,包括它们的意义、显著性和情感价值。基于神经元网络的符号和声音序列表征被存储在短期和长期记忆中。对语言尤为重要的是大脑左侧额叶下部的布罗卡区和相邻颞叶的韦尼克区。布罗卡区对语言至关重要,因此与运动皮质的联系非常密切。韦尼克区的功能是理解语言,并通过口语或书写完成准确交流。这些脑区的神经元回路通过谷氨酸能神经元与前额叶皮质的回路沟通,共同完成创造和决策过程。
海马不仅与大脑长期存储和回忆信息的区域关联,还与对信息施加情绪化处理的区域连接,其中就有杏仁核。杏仁核因其在恐惧经历记忆中的重要性而闻名,它是位于海马前方的一个相对较小的结构。在危及生命或其他可怕的情况下,海马会编码具体细节的初始记忆,然后转移到杏仁核的回路中,从而产生记忆相关的恐惧的联想。这些细节可能包括地点、声音、枪或刀等危险物体,或另一个处于困境中的人。海马和杏仁核之间的这种交流的进化目的是增加动物在野外生存的机会,例如躲避捕食者。但是,反复暴露在恐惧情境中会导致对这些情境的反复回忆,形成PTSD,使人衰弱。恐惧情境会让海马中的谷氨酸能神经元强力激活杏仁核中的谷氨酸能神经元。杏仁核神经元上的谷氨酸受体被激活,Ca 2+ 流入这些神经元,CREB等转录因子被激活,从而产生恐惧记忆。通过这些机制,杏仁核中“恐惧突触”的大小和强度都会增加。
海马对下丘脑也有重要影响。下丘脑是控制激素分泌的脑区,而激素可以调节生育能力,对压力环境、生长、体温、水平衡和泌乳产生反应(图4–3)。下丘脑的神经元会产生直接或间接影响身体机能的小分子蛋白质(肽)激素。一些下丘脑神经元会产生促性腺激素释放激素(GnRH),这种激素会释放到血液中,并局部作用于相邻的垂体前叶的细胞,使它们向血液中释放黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)。LH和FSH会作用于卵巢细胞,增加雌激素的分泌,或作用于睾丸细胞,增加睾酮的分泌。下丘脑的其他神经元会分泌促肾上腺皮质激素释放激素(CRH),从而刺激促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌。ACTH在血液中循环,刺激肾上腺细胞分泌皮质醇。下丘脑中的神经元还会刺激垂体分泌生长激素(GH),然后GH刺激肝细胞分泌IGF1。IGF1可以促进许多不同组织中细胞的生长,包括肌肉和大脑。下丘脑神经元和垂体细胞还控制甲状腺激素的分泌,后者可以调节能量代谢和体温。最后,下丘脑的大型分泌神经元会释放血管升压素或催产素。血管升压素作用于肾脏细胞,从而促进水分吸收;而催产素则作用于乳腺细胞,刺激乳汁分泌。
图4–3 下丘脑–垂体神经内分泌系统。下丘脑中的神经元将轴突投射到垂体。垂体分为前叶和后叶。垂体前叶的分泌细胞对下丘脑神经元轴突末梢释放的肽做出反应。下丘脑神经元可分为分泌GnRH的、分泌CRH的、分泌生长激素释放激素(GHRH)的和分泌促甲状腺激素释放激素(TRH)的。GnRH刺激垂体细胞向血液中释放LH和FSH。CRH刺激垂体细胞释放ACTH,而TRH则刺激垂体细胞释放促甲状腺激素(TSH)。垂体后叶由下丘脑神经元的轴突末梢组成,可直接向血液中释放血管升压素和催产素。从垂体前叶或垂体后叶释放到血液中的激素会对外周器官产生影响。LH和FSH刺激卵巢或睾丸产生和释放雌激素或睾酮;ACTH刺激肾上腺的内分泌细胞释放皮质醇;GH刺激肝脏和肌肉细胞释放IGF1;TSH刺激甲状腺释放甲状腺素。血管升压素作用于肾脏细胞,促进水分吸收,并作用于血管平滑肌细胞,让血管收缩。催产素作用于乳腺,刺激乳汁分泌,在分娩过程中刺激子宫收缩,并参与社会关系的建立
海马在控制下丘脑肽类激素的释放方面发挥着重要作用。这方面被研究得最彻底的是神经元在压力条件下释放CRH的过程。海马中的谷氨酸能神经元会激活下丘脑中的GABA能神经元,进而抑制CRH的分泌。因此,在危险过去后,海马对关闭应激反应非常重要。有证据表明,在PTSD和慢性焦虑症中,海马区关闭应激反应的这一重要功能受到了损害。我会在第9章探讨谷氨酸在这类疾病中的作用。