神经胶质细胞：大脑建设的幕后英雄

除了神经元，大脑还包含3种类型的神经胶质细胞：星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞（图3–2）。星形胶质细胞是迄今为止发现的数量最多的胶质细胞类型。事实上，据估计，人脑中的星形胶质细胞数量至少与神经元数量相当（von Bartheld, Bahney,and Herculano-Houzel 2016）。星形胶质细胞广泛分布于整个大脑，在灰质和白质中都很丰富。少突胶质细胞主要分布在白质中，它们层层包裹轴突，从而使轴突绝缘。这样，少突胶质细胞就能提高电脉冲沿轴突下行的速度。小胶质细胞具有高度活动性，是免疫系统的一部分，它们在大脑中行监视之责，寻找病原微生物，如细菌和病毒；它们还会吞噬正在凋亡的细胞和突触。

直到19世纪中期，人们还不知道人体是由一个个细胞组成的。后来，德国科学家鲁道夫·魏尔肖、特奥多尔·施旺和马蒂亚斯·施莱登提出了“细胞理论”，认为动物是由许多个活细胞组成的，所有细胞都来自其他细胞。魏尔肖对大脑的研究使他得出结论：神经胶质细胞的功能就像一种“胶水”，将大脑粘在一起。一个多世纪后，神经胶质细胞在神经元网络的形成和功能中的重要性才被重视起来。我们现在知道，神经胶质细胞不仅支持神经元的功能和存活，还在发育中和成熟大脑的神经元网络的雕塑过程中发挥作用。

星形胶质细胞的功能之一是清除细胞外空间的谷氨酸和K ⁺ 。星形胶质细胞的外膜中含有一种名叫“谷氨酸转运体”的蛋白质，它将谷氨酸从细胞外转移到细胞内。星形胶质细胞与突触密切相关，在谷氨酸能神经元被激发后，星形胶质细胞会从突触中清除谷氨酸。这样，星形胶质细胞就能防止突触后神经元中的谷氨酸受体被过度激活。当神经元不活跃时，细胞内的K ⁺ 浓度高，细胞外的K ⁺ 浓度低。当神经元被谷氨酸激活时，Na ⁺ 进入细胞，让细胞膜去极化。为了帮助恢复膜电位，K ⁺ 从神经元被释放到细胞外空间。要使神经元从谷氨酸的刺激中恢复过来，必须清除细胞外空间中的K ⁺ 。研究表明，星形胶质细胞在清除K ⁺ 方面起着关键作用。如果星形胶质细胞的这一功能受损，神经元网络就容易过度兴奋。

星形胶质细胞的另一个功能是为神经元提供能量。星形胶质细胞利用一种名为“糖酵解”的代谢途径，在葡萄糖中产生ATP。而神经元则主要通过线粒体电子传递链——氧化磷酸化——在葡萄糖中产生ATP。在糖酵解过程中，星形胶质细胞会产生乳酸。乳酸被移出星形胶质细胞，进入神经元，用于产生ATP。乳酸也是神经元中的一种信号分子，通过影响基因表达增加参与神经元树突生长和突触形成的蛋白质的生成。BDNF就属于这类蛋白质。

星形胶质细胞能产生多种对支持神经元的功能和存活尤为重要的神经营养因子。FGF2和胰岛素样生长因子1（IGF1）是其中两种。在发现谷氨酸控制着发育中的海马树突的生长并促进突触形成后不久，我想进一步知道神经营养因子是否会调整谷氨酸的这些作用。星形胶质细胞产生并释放FGF2，然后，FGF2与星形胶质细胞表面结合。我发现它能刺激树突的生长，抵消谷氨酸对树突生长的抑制作用（图3–3）。当正在生长的轴突或树突的生长锥遇到星形胶质细胞时，星形胶质细胞表面的FGF2会刺激轴突或树突沿星形胶质细胞表面生长。通过这种方式，星形胶质细胞会加速轴突和树突的生长，推动它们朝着与之形成突触的神经元方向移动。钙成像研究表明，FGF2对神经元的这种影响涉及谷氨酸引起的细胞内Ca ²⁺ 水平的升高（Mattson, Murrain, et al. 1989）。

典型的星形胶质细胞像章鱼一样，有许多“腕”，可以伸出来包裹突触。单个星形胶质细胞占据的区域与另一个星形胶质细胞占据的区域部分重叠。近期的研究结果表明，星形胶质细胞网络可以协调位于一个神经元树突上的多个突触，甚至不同神经元上的突触的活动。1990年，安·康奈尔–贝尔和斯蒂芬·史密斯发现，当他们将培养的星形胶质细胞接触谷氨酸时，细胞内的Ca ²⁺ 水平出现了急速升高。当时，这种现象令人惊讶，因为学界普遍认为星形胶质细胞没有谷氨酸受体。但两位神经科学家观察到了一个更令人着迷的现象：谷氨酸导致Ca ²⁺ 增加的“波”在相互接触的星形胶质细胞之间传播。原来，星形胶质细胞有一种叫作“缝隙连接”的结构，它横跨相邻星形胶质细胞的细胞膜，允许离子和ATP等其他小分子在细胞之间通过。康奈尔–贝尔及其同事提出，“这些钙的传播波表明，星形胶质细胞网络可能构成了大脑内的长跨度信号系统”（1990, 470）。

为了确定星形胶质细胞中的Ca ²⁺ 波是否确实会出现在大脑中，并阐明其功能，约翰·达尼及其同事对幼年大鼠大脑的海马切片做了研究（Dani, Chernjavsky, and Smith 1992）。这种海马切片中的神经元和星形胶质细胞在培养条件下可存活数周，并保留神经元网络的功能。研究人员发现，用电极刺激单个神经元会引发星形胶质细胞中的Ca ²⁺ 波，并在整个海马切片中扩散。进一步的实验证明，星形胶质细胞的Ca ²⁺ 波会影响谷氨酸能神经元的活动。由于星形胶质细胞在胚胎发育后期和出生后早期才出现，Ca ²⁺ 波很可能在神经细胞回路的巩固过程中起到了完善突触连接的作用。

在大脑发育过程中最后出现的胶质细胞类型是少突胶质细胞。少突胶质细胞由少突胶质细胞前体细胞（OPC）产生。少突胶质细胞包裹着神经元的轴突，形成了一个被称为“髓鞘”的绝缘鞘。在人类大脑中，最后发生轴突髓鞘形成的区域是前额叶皮质。前额叶皮质的神经元网络在决策、规划和调节社会行为方面发挥着重要作用。这一脑区的髓鞘形成要到青春期后才完成。人们认为，青少年的决策能力差和易出现冒险行为至少部分是由于他们前额叶皮质的神经元网络的髓鞘尚未完全形成。

少突胶质细胞以有趣的方式对谷氨酸做出反应。约翰斯·霍普金斯大学的德怀特·伯格尔斯发现，对海马轴突的电刺激会激活OPC上的谷氨酸受体（Bergles et al. 2000）。他用电子显微镜仔细观察OPC，发现轴突末梢与OPC形成了突触。谷氨酸显然能促进OPC分化为少突胶质细胞，然后使轴突髓鞘形成（Gautier et al. 2015）。其他研究表明，像运动和迷宫学习等会增加谷氨酸能神经元网络活性的活动，也能促进啮齿动物大脑的髓鞘形成（Tomlinson, Leiton, and Colognato 2016）。然而，社会性隔绝会导致前额叶皮质的髓鞘形成减少。来自动物研究的证据表明，OPC的少突胶质细胞生产会受到早期生活经历的影响，而谷氨酸在这一过程中发挥着重要作用，不过这一点仍有待在人类身上证实。

小胶质细胞是大脑抵御病原体入侵的第一道防线，是免疫系统中的捕食者和垃圾收集者。小胶质细胞通过一系列被称为“补体级联”的分子相互作用来完成识别和吞噬微生物的任务。补体C1q和C3是补体级联中的两种关键蛋白。C1q参与识别微生物，C3参与消灭微生物。除了消灭和清除病原体，小胶质细胞还能在大脑发育过程中调整神经元网络的结构。我发现，单个突触可以通过细胞凋亡消除，贝丝·史蒂文斯及其同事在此基础上发现了补体级联在大脑发育过程中可以消除不需要的突触（Stephan, Barres, and Stevens 2012）。在大脑发育过程中的这种“突触修剪”发生在许多脑区，目的是完善神经元网络内的连接，从而优化它们的功能。已知C1q和C3蛋白存在于大脑中，但一般认为只有在涉及病理时，如感染或脑损伤，它们才会发挥作用。

为了验证补体级联参与健康大脑的突触修剪这一假设，史蒂文斯及其同事研究了小鼠视觉系统神经元之间的连接。眼睛中被称为“视网膜神经节细胞”的神经元通过视神经向位于大脑丘脑的外侧膝状体核发送轴突。外侧膝状体核是一个中继站，负责接收来自视网膜神经节神经元的信息，并将其传递给大脑后部视觉皮质的神经元。神经科学家已经证明，外侧膝状体核的突触呈柱状排列，其中一列被左眼视网膜神经节细胞的轴突末梢支配，相邻的一列由右眼视网膜神经节细胞的轴突末梢支配。在小鼠中，这种突触的眼优势柱分离发生在出生后的两周内。如果一只眼睛失明，突触的分离就不会发生。原因是双眼的神经元最初会形成许多突触，然后每只眼睛的活动会导致一些突触消失，另一些突触得到加强。这些突触是谷氨酸能突触，因此谷氨酸和神经营养因子之间的相互影响很可能解释了眼优势柱的形成。

史蒂文斯和她的实验室成员决定试着“敲除”C1q的基因，观察这会不会影响小鼠外侧膝状体核突触的分离。他们记录了大脑切片中外侧膝状体核突触的激活情况，并使用位于突触的蛋白质的抗体让突触可视化。他们发现，在缺乏C1q的小鼠中，突触修剪大大减少，而且外侧膝状体核中的突触没有发生分离。总之，这些证据表明，被消除的突触会被补体蛋白标记。在该区域巡视的小胶质细胞会检测到补体蛋白，并“吞噬”不需要的突触。因此，正如在大脑发育过程中细胞凋亡会消灭那些没有整合到神经元网络中的神经元一样，“突触凋亡”也会消灭神经元网络功能不需要的单个突触。

总之，研究人员越来越强烈地认识到，星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞在大脑发育时构建神经元回路的过程中发挥着重要作用。星形胶质细胞能产生神经营养因子，促进轴突和树突的生长。神经元被激活后，星形胶质细胞还会清除谷氨酸和K ⁺ ，使神经元恢复膜电位，从而再次被激活。少突胶质细胞使轴突完成髓鞘形成，从而使轴突能够更快地传导冲动。而小胶质细胞作为大脑免疫细胞，会清除多余的神经元和突触，从而促进神经细胞网络的完善。谷氨酸能突触的激活会影响全部3种神经胶质细胞，反之亦然。 aj+arrqcp8eiaxPbdbEOCh3yW2rQOnYdhGAIoyjX2EPzMNXjMIPmXyLhmLkp4Qqg