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我已经等不及要给您再写一封信了，
因为我不需要再隐瞒我发现了尿素这个事实，
我能够在不需要肾脏的情况下制造出尿素，
无论是人的肾脏还是狗的肾脏都不需要了。
——弗里德里希·韦勒（Friedrich Wöhler）致约恩斯·雅各布·贝尔塞柳斯（Jöns Jacob Berzelius），1828年
从17世纪中叶开始，化学家就对尿液兴趣浓厚。背后的原因很多，而其中一个便与炼金术中“哲学之石”的概念有关，据说它能将不完美的金属转化为黄金。1669年，德国炼金术师布兰特（Henning Brandt）在他想要转化的金属中加入了尿液提取物（尿液的拉丁语词源“aureum”意即“黄金”），但他得到的是一种可在黑暗中发光并且具有很高燃烧能力的全新物质：白磷。1737年，埃洛（Jean Hellot）完整描述了从尿液中制备白磷的方法。同年，化学实验教师纪尧姆-弗朗索瓦·鲁埃勒（Guillaume-François Rouelle）在皇家药用植物园的课程讲演中也引介了这种方法。在尿液的成分和医用价值方面，化学家也有不少有趣的发现。荷兰植物学家、医生和化学家布尔哈弗（Herman Boerhaave）在1733年出版的《化学基础》（ Elementa Chimiae ）中提到了尿液中存在一种未知的碱性盐，“其性质和铵盐类似，但比较温和，加入油后会产生乳化效果，变成近似于肥皂的物质”。
1768年，纪尧姆-弗朗索瓦·鲁埃勒的弟弟伊莱尔-马兰·鲁埃勒（Hilaire-Marin Rouelle）接替了他的职位，在布丰伯爵（Georges-Louis Leclerc，Comte de Buffon）的任命下，成为奥尔良公爵（Duke of Orléan）的药剂师。他的研究主要涉及黄金、钻石和矿物质水等物质。同时，他还醉心于从动植物体内提取各种物质。与他那充满激情但有点马大哈的哥哥相比，伊莱尔-马兰做实验时更为冷静、准确且讲求逻辑方法。1773年，他从尿液中分离出了“富含氮的物质”。他将其称为“尿的皂化物”，并在《医学、化学、外科学杂志》（ Journal de Médecine, Chimie, Chirurgie ）上发表了他“关于人类尿液及牛、马尿液的观察对比研究”（图1.8.1）。伊莱尔-马兰发现，尿液中含有大量的水以及两种可溶于水的物质，他根据这两种物质在乙醇中的溶解度进行了区分：可溶性物质被称为皂状提取物，不可溶的则被称为提取物，后者很可能就是尿酸。他注意到提纯后的皂状提取物可以结晶，晶体中含有挥发性碱和铵盐。
图1.8.1 伊莱尔-马兰·鲁埃勒1773年发表的文章标题
1784年，富克鲁瓦被布丰伯爵任命为皇家药用植物园的化学教授，并于1793年法国国家自然博物馆（MNHN）创立时留任。1793—1809年，他出任该馆的首位基础化学教授。他与自己的学生，同时也是合作者的沃克兰一起研究了众多动物、植物和矿物质。自1790年起，富克鲁瓦就对尿液成分产生了浓厚兴趣。他在第一篇相关论文中描述了尿液的外观、气味、颜色和味道，并注意到了尿液中存在的磷酸盐、铵盐、草酸和苯甲酸等各种化合物。尿液中最丰富的成分就是前文中伊莱尔-马兰发现的“皂状提取物”，这种结晶产物在富克鲁瓦的建议下被命名为尿素。后续的论文中，富克鲁瓦与沃克兰详细阐述了尿素的特性，并给出了提纯尿素的实验步骤。他们从尿液极高的含氮量中推断出尿素的主要作用是帮助生物排出机体中过剩的氮。
随后，在盖-吕萨克和泰纳尔等一众化学家的努力下，人们分离出了越来越纯净的尿素，大大方便其精准分子式的测定。同时，普劳特（William Prout）和贝拉尔（Jacques-Étienne Bérard）于1817年分离出了纯尿素，并给出了其组分的百分比，精度相当惊人。1830年，杜马提出了十分接近的尿素分子式C 4 H 8 N 4 O 2 ，后来确定为CH 4 N 2 O。
早在1811年，英国化学家戴维（Humphry Davy）就合成过尿素，当时他让光气（即碳酰氯）与氨发生反应，意外得到了尿素，只是戴维没能在第一时间将其识别出来。因此，首次合成尿素的殊荣归给了韦勒。那是在1828年，已经掌握了氰酸合成方法的韦勒，试图通过氰酸钾和氯化铵的反应制备氰酸铵，但得到的氰酸铵会自发地异构成尿素。
换言之，这是人类第一次用无机化合物制造出了有机化合物！韦勒立即致信贝尔塞柳斯，宣称自己在不依靠“任何人类与动物肾脏的帮助”就成功制备出了尿素。这一发现彻底颠覆了当时流行的“生机说”（vitalism） [1] 。这项创举轰动一时，堪称化学史上的一个里程碑，可以说，它标志着现代有机化学的诞生。
由于最初是在人类尿液中发现尿素的，人们曾推断只有哺乳动物的尿液中才含有大量的尿素，其他脊椎动物的尿液中含量则较少。为此，福斯（Richard Fosse）首次对尿素进行了较为精确的含量测定。福斯先是完成了自己的药学学业，随后在弗里德尔（Charles Friedel）的实验室完成了博士学位（1899年），并于1928年被任命为法国国家自然博物馆的特聘讲席教授。
福斯是一位独行侠，常被戏称为“科学苦行僧，夜以继日地沉浸在自己创造的化学世界中”，他的主要研究领域是呫吨醇（xanthydrol）的化学反应。据传言，每当实验失败时，福斯会将实验试剂和产物都倒入水槽中，并习惯性地在上面尿上一泡。一天，他观察到水槽中形成了一种无色沉淀物，福斯立刻对其进行了研究，并发表了该反应的精确制备手法。首先，需要将一定量的呫吨醇溶解在甲醇中，随后再将一定量的尿素溶解在乙醇中，两者混合后，会在滤纸上沉淀出透明的二黄质基脲晶体（图1.8.2），借助某种仪器可将沉淀剥离（该仪器至今还保存在法国国家自然博物馆中）。干燥后的晶体会自动从滤纸上分离，对其进行称重后发现，相比于尿素，二黄质基脲更难溶于水，质量是前者的7倍，因此可以得出精确的含量测定结果。这一意外的实验发现也奠定了一种新的剂量测定法：测重法。
图1.8.2 福斯提出的用于收集二黄质基脲的装置（1928年），法国国家自然博物馆档案
此后，人类掌握了多种测定血液和尿液中尿素含量的手法。其中包括测定尿素分解产生氮气体积的气体定量法，利用尿素与丁二酮等形成带颜色衍生物的比色法，使用脲酶将尿素转化为碳酸铵的酶法，在还原型辅酶（NADH）存在下形成 L -谷氨酸的复杂酶法，以及光度定量法。
福斯凭借着这种更为精确的尿素测定法，开始在所有生物领域中寻找尿素的存在并研究其在生物学中的作用。他发现，尿素不仅存在于脊椎动物中，还存在于无脊椎动物、植物和真菌中。他由此得出结论：“尿素是植物细胞内的生理产物。”早在1857年，维尔（Georges Ville）在担任法国国家自然博物馆植物生理学讲席教授时，就致力于研究植物中的氮代谢，并揭示了尿素在其中的重要作用。
图1.8.3 揭秘尿素结构的主要功臣，从左到右从上到下分别是：伊莱尔-马兰·鲁埃勒（1718—1779）、富克鲁瓦（1755—1809）、沃克兰（1763—1829）、福斯（1870—1949），法国国家自然博物馆档案
这一连串始于250年前的故事（图1.8.3）告诉我们，尿素除了在生物学上具有重要意义外，在天然物质化学的发展中也发挥了重大作用。这些偶然发现的背后是群星璀璨的化学家，他们的不懈努力让今天的人类得以深刻地领略尿素之美（图1.8.4）。
图1.8.4 偏振光下的尿素晶体
1. Kersaint G., Antoine François de Fourcroy (1755-1809), sa vie et son œuvre , Mém.Muséum, Paris, 1966.
2. Sannié Ch., L ’ œuvre de Richard Fosse , Arch. Muséum Nat. d’Hist. Nat., 1952, 7e série, 1: 7-15.
3. Fosse R., L ’ urée , Presses Universitaires de France, Paris, 1928.
4. Hierso J.-C., Collange E. L,《Le dosage de l’urée. Méthode enzymatique》, L ’ Actualité chimique , 2002, 258: 24-27.
5. Sampson E.J., Baired M.A., Burtis C.A. et al .,《A coupled-enzyme equilibrium method for measuring urea in serum》, Clin. Chem., 1980, 26: 816-826.
6. Jacques J.,《Le vitalisme et la chimie organique pendant la première moitié du XIX e siècle》, Revue d ’ histoire des sciences et de leurs applications , 1950, tome 3,n ° 1: 32-66.
7. Jacques J., L ’ imprévu ou la science des objets trouvés , Odile Jacob, Paris, 1990.
（贝尔纳·博多）
[1] 19世纪中叶，生机说是人们讨论的焦点。“在生机勃勃的自然界中，元素所服从的规则与在无机界似乎截然不同”（贝尔塞柳斯，1849年）。格利雅（Victor Grignard）在他的《论有机化学》（ Traité de Chimie Organique ）中写道：“1830—1850年间，一种堪称信仰般的教条统治着思想界。人们普遍认为，一切属于有机化学的物质，只能在生命力的作用下才会诞生，而生命力只存在于有生命的自然界，它凌驾在其他力之上，包括那些将无机元素结合在一起的力。”