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熟悉古希腊神话的读者，对英雄阿喀琉斯应该不陌生。阿喀琉斯是一位标准的“神二代”，母亲是不朽的海洋女神忒提斯，父亲珀琉斯虽是凡人，也自带英雄光环。当年，阿喀琉斯尚在襁褓之中，就有预言说他会英年早逝，战死沙场。母亲忒提斯不甘向命运低头，便带着阿喀琉斯去冥河接受神水洗礼。无奈冥河水流湍急，忒提斯只能紧紧捏住阿喀琉斯之踵（脚后跟）将其倒插入河。由此，阿喀琉斯练就刀枪不入之身，然而，没有浸入水中的脚后跟却为其日后埋下祸根，成为他的死穴。最后，难逃命运的阿喀琉斯被光明神阿波罗一箭射中脚后跟，轰然而逝。今天，阿喀琉斯之踵指某人或某事物的最大的或唯一的弱点。癌细胞的“阿喀琉斯之踵”又当如何攻破？让我们一探究竟。
“阿喀琉斯之踵”的故事广为流传，意为“强大者亦有软肋”。我们更想知道的是，野蛮生长的癌细胞的“软肋”又是什么呢？这还得从1922年一只意外死亡的果蝇开始道来。
一只蝴蝶在南美洲轻振翅膀，有可能引起美国得克萨斯州的一场飓风吗？这是科学史上最为经典的问题之一，由美国气象学家洛伦兹（Edward N. Lorenz）于1963年提出，后迅速为公众所知。“蝴蝶效应”旨在说明任何事物的发展都有复杂性，微小的变化亦能影响事物发展的态势。其实，早在1922年，一只果蝇的死亡，同样也产生了跨越时空的巨大效应，我们姑且称之为“果蝇效应”。
1922年，哥伦比亚大学遗传学家布里奇斯（Calvin Bridges）在研究黑腹果蝇杂交时，发现了一个有趣的现象：同时具有两个特定基因突变的果蝇会死去，而这其中任何一个基因单独突变，却不会给果蝇带来致命伤害。24年后的1946年，同在哥伦比亚大学工作的生物学家多布赞斯基（Theodore Dobzhansky）在果蝇中再次发现类似现象，于是将这种现象正式命名为合成致死（Synthetic Lethality）。
小果蝇可能段位不够，由于它为科学献身所换来的合成致死理念被提出后并没有引起波澜，之后一晃就沉寂了50余年。1997年，这一领域突发一声惊雷。德国历史悠久的医药化工企业默克集团（Merck）的基因表现分析专家弗兰德（Stephen Friend）在《科学》杂志上高调宣布：合成致死理念可用于抗癌药物开发。
在弗兰德看来，癌细胞携带大量基因突变，如果基因A突变了，再用药物破坏基因B的功能，就能完美复制合成致死的场景，让癌细胞无处可逃，与布里奇斯养的果蝇一样走向死亡。健康细胞的结局就大不一样，药物本身一视同仁，也能抑制健康细胞的基因B，但健康细胞给自己留了后路，能依靠没有突变的基因A存活下来。癌细胞自身的基因缺陷太多，典型的“自作孽，不可活”。弗兰德的构想看似天方夜谭，但业内不少顶尖科学家都表达了积极的支持态度。怎奈原理虽然简单，将猜想变成现实却耗费了整整17年。
2014年，全球第一个按照合成致死理念设计的抗癌药物奥拉帕尼（Olaparib）问世，主要用于治疗卵巢癌。随后，“帕尼家族”卢卡帕尼、尼拉帕尼和他拉唑帕尼等如雨后春笋，纷纷闪亮登场。2021年，此类药物被美国克利夫兰诊所评选为“年度十大医疗创新”之一。2022年，此类药物全球销售额超过55亿美元，可谓名利双收。
合成致死药物的原理是什么呢？这个说来话长。我们得先弄清楚DNA修复那些事儿。人体每个细胞每天都会经历成千上万次的DNA损伤，简单分类包括单链损伤和双链损伤。得益于人体精密、复杂、高效的DNA修复机制，受损DNA可被及时修复。DNA修复，离不开一种神奇的蛋白酶——DNA修复酶（Poly ADP-ribose Polymerase，简称PARP）。
1963年，法国生物学家、DNA专家尚邦（Pierre Chambon）利用鸡肝核酸提取物研究RNA聚合酶时，却意外发现了具有DNA聚合活性的酶，也就是当下大名鼎鼎的PARP。PARP是一个勤勤恳恳、任劳任怨的DNA修复大师，可惜尚邦并未及时认识到它的潜力和价值。一心关注主业RNA聚合酶研究的尚邦，没在PARP上花费太多心思，后来倒是有一群日本科学家作为接棒人，初步确定了PARP的化学结构。
除了PARP，另一种高效的DNA修复酶是由乳腺癌易感基因（Breast Cancer-relatel Gene，简称BRCA）编码的蛋白酶。PARP负责单链， BRCA 负责双链。当PARP被抑制剂控制后，细胞单链断裂持续增加，逐渐发展成双链断裂，这个时候就需要 BRCA 担负起高保真精密修复（同源重组）双链断裂的重任，防止DNA不稳定导致的细胞死亡。
健康细胞有PARP和 BRCA 这两大护法，哪怕PARP掉链子，还有BRCA保护。但癌细胞就不一样了，为了达到快速繁殖进化的目的，癌细胞能省则省，部分乳腺癌细胞等自作聪明，干脆基因突变，没有了 BRCA ，只留下PARP来维持基因稳定。
讲到这里，你是否觉察到了一丝合成致死的端倪？根据合成致死理念，癌细胞已经有 BRCA 突变，自身存在严重缺陷。只要我们找到PARP抑制剂，那就大功告成了！
可是，设计出类拔萃的PARP抑制剂并没有那么简单。科学家的第一个设计灵感来自烟酰胺。烟酰胺作为B族维生素的一种衍生物，爱美的读者可能对其并不陌生：烟酰胺有促进含黑色素细胞脱落的功能，这一绝招让其扛起了美白护肤品的大旗。鲜为人知的是，烟酰胺在抗癌事业上也立下了汗马功劳。
1971年，伦敦大学生物学家克拉克（J. B. Clark）发现，烟酰胺可抑制PARP的活性。1980年，杜卡斯（Barbara Durkacz）等发现烟酰胺类似物（3-氨基苯甲酰胺，简称3-AB）也可抑制PAPR的活性，妨碍DNA修复。然而，3-AB因为选择性不强，只能在高浓度下才发挥对PARP的抑制作用。作为PAPR抑制剂的第一代先驱，3-AB尽管没能在临床上发光发热，但鼓舞了一大批科学家投身PARP抑制剂开发的潮流中，为其与合成致死理论的历史会合做好了准备。
时光荏苒，经过几十年寻寻觅觅后，PARP抑制剂才迎来与合成致死的世纪相遇。
2005年，英国两个独立研究团队“背靠背”在《自然》杂志首次证实，PARP抑制剂与 BRCA1/2 突变存在合成致死效应。根据合成致死的原理， BRCA1/2 是癌细胞特有的突变（基因A），而PAPR抑制剂是能破坏癌细胞的PARP功能（形成基因B）的药物。在 BRCA1/2 突变癌细胞中， BRCA 无法完成DNA修复，此时PARP的功能受到药物（抑制剂）的劫持（抑制），大量DNA双链断裂，以致彻底崩盘，一命呜呼！
多么无懈可击的组合，科学家们总算找到了癌细胞“阿喀琉斯之踵”。在一片欢呼声中，制药史上最大的乌龙事件之一却在悄悄发酵。
2009年，在PARP抑制剂中，4-碘-3-硝基-苯甲酰胺（Iniparib，商品名艾尼帕利）惊艳全场，它针对三阴性乳腺癌的优异表现让众人眼前一亮。三阴性乳腺癌不像其他乳腺癌，缺乏雌激素、孕激素及HER2等抗原表达，属于“无靶营业”，因此一直是制药界久攻不下的“老大难”问题，当时各大平台一直预测，艾尼帕利一旦上市，绝对是重磅级产品。法国知名药业巨头赛诺菲（Sanofi）财大气粗，豪掷5亿美元迫不及待地将艾尼帕利收入囊中，以艾尼帕利经纪人的身份高调参加了新闻发布会。
捧得越高，摔得越惨，这似乎是颠扑不破的真理。2011年年初，赛诺菲沮丧地宣布，艾尼帕利在Ⅲ期临床试验中，并不能延长三阴性乳腺癌患者的生存期。由于艾尼帕利之前频频曝光，万众瞩目，该结果的公布几乎浇灭了整个制药行业对PARP抑制剂的研发热情。屋漏偏逢连夜雨，同年年底，另一巨头阿斯利康也宣布，奥拉帕尼针对卵巢癌患者的Ⅱ期临床试验也以失败告终。接连不断的打击，让众多制药巨头高速刹车，紧急制动，默克和辉瑞（Pfizer）纷纷停止开发PARP抑制剂。合成致死刚刚燃起的小火苗，似乎瞬间就熄灭了。
仅仅一年之后，大家发现，这一切居然是一场乌龙。2012年，梅奥诊所的科学家帕特尔（Anand Patel）证实，艾尼帕利并不能真正起到抑制PARP功能的作用，是个冒牌货！艾尼帕利的失败与PARP抑制剂没有“半毛钱”关系。这一发现终于让PARP抑制剂沉冤昭雪，再次回到聚光灯下。
与此同时，处于奥拉帕尼Ⅱ期临床试验“失败”阴影下的阿斯利康也受到鼓舞，振作精神，重新分析了临床数据，发现之前数据的“解读方式”搞错了方向。PARP抑制剂这个法宝正确的打开方式是利用合成致死理念专攻癌细胞的软肋，也就是 BRCA 突变。阿斯利康决定重启临床试验，继续战斗。
皇天不负有心人，赢在起跑线的阿斯利康一路披荆斩棘，2014年，顺利将奥拉帕尼推进为全球第一款上市的PARP抑制剂类药物，用于 BRCA1/2 突变的卵巢癌治疗。2018年，奥拉帕尼在我国获批，成为我国上市的第一个卵巢癌靶向新药。可喜的是，奥拉帕尼的征途并没有止步于此。
后来，奥拉帕尼因为临床效果完胜化疗，副作用更小，获准用于治疗 BRCA 基因突变的乳腺癌患者。更为轰动的是，奥拉帕尼在治疗“癌症之王”胰腺癌上也颇有建树，给患者带来巨大福音。
从卵巢癌、乳腺癌，再到胰腺癌，PARP抑制剂反复证实了自己在刺杀 BRCA 突变肿瘤方面的价值，也成为合成致死理念走向实践的最佳案例。
PARP抑制剂和 BRCA 基因成功配对后，国内外大量资源投入到合成致死理念的研究中，以期利用更多这样的黄金组合来开发全新的肿瘤药物。其中，比较大手笔的是英国药企葛兰素史克（GSK）和美国药企吉利德，2020年，这两大巨头“一掷亿金”，分别和专攻合成致死的IDEAYA Biosciences与Tango Therapeutics建立战略合作伙伴关系，摩拳擦掌地挖掘下一个PARP，期待再创传奇。
合成致死配对如果在几十年前，几乎要付出愚公移山的决心，毕竟合成致死基因比较罕见，从海量突变基因组合中，筛选出来，难度非常大，因此发展缓慢。
然而，21世纪初，RNA干扰（RNA interrupt）横空出世。它的目标是干扰特定基因的表达。这项技术允许在特定致癌突变驱动的癌细胞中进行高通量筛选。但RNA干扰技术容易产生脱靶效应，也就是说，针对基因A的RNA干扰，有可能误伤到基因B。导致的结果就是辛辛苦苦开发出了基因A抑制剂，结果发现之前产生合成致死效应的原因是基因B，白忙一场。
因此，合成致死药物开发在RNA干扰时代并没有取得重大进展，只有一些零零星星的成功案例。
技术在进步，合成致死的定义也一直在演化，比如近些年颇受关注的 PRMT5-MTAP 以及 ME2-ME3 基因组合，就不是传统意义上的合成致死，更准确地说是旁系致死（Collateral Lethality）。如果将肿瘤抑制基因比作“机长”，其邻近基因就是“副驾”，当癌细胞撤销机长营业执照（基因缺失）时，往往也会捆绑开除副机长。“旁系致死”就是找到能和副驾配对的基因，作为药靶子。
放到 PRMT5-MTAP 场景中， MTAP 是肿瘤抑制基因 CDKN2A 的副驾，而副驾缺失的癌细胞（所有癌症中约有15％ MTAP 缺失，而在胶质母细胞瘤和胰腺癌中高达50％和25％）对 PRMT5 有明显依赖性，因此， PRMT5 抑制剂成为专攻 MTAP 缺失癌细胞的新一代靶向药。
自从2016年发表在《科学》杂志上的报道公开 PRMT5-MTAP 这对新组合后，各大药企争先抢后地进入赛道。虽然其发展前景无量，但 PRMT5 抑制剂设计门槛很高，可以想象，找到其配对基因只是万里长征的第一步。
近100年前，首次在果蝇中发现合成致死现象，彼时没人能预想一个世纪后，合成致死理念对癌症疗法有如此深远的影响。
2003年人类基因组计划完成，随后测序技术的发展加速了对人类肿瘤的分析，使得第一代癌症靶向疗法蓬勃发展，其间诞生了一批明星靶向药，如奥拉帕尼。
然而，并非所有和癌症相关的基因都可以成药，部分可通过蛋白酶降解技术解决，但癌症突变中有一半是肿瘤抑制基因（比如 BRCA ）的缺失。现有的靶向药普遍是通过结合靶向蛋白实现，那基因都缺失了，靶标也没有了，该怎么结合呢？这好比叫醒一个装睡的人，其开发难度可想而知。这个时候就得派合成致死上场了，迂回作战，为间接靶向肿瘤抑制基因提供了新思路。