100余年前,鲁迅先生弃医从文,他坚信用文艺运动改变精神才是当下国民之急需良药。作为一名曾经的癌症科研工作者,现生物技术行业顾问,虽对先生之才情和抱负难以望其项背,也望献上绵薄之力,用“科学故事”的形式,揭开癌细胞的神秘面纱。
遥记当年填写高考志愿,一句“21世纪是生命科学的世纪”铿锵有力,众多学子踌躇满志热情奔赴。大学四年收获颇多,我的知识体系逐渐形成,思维方式得以进化。然而,面对生命科学这座庄严肃穆的殿堂,似乎只是在门缝里好奇窥视,放眼望去,满壁错综复杂的信号通路,拗口的拉丁希腊词汇,我甚觉枯燥而几欲却步。
庆幸的是,读博期间有机会在殿堂一角驻足打量。当时研究的课题是癌细胞的细胞凋亡。细胞凋亡是细胞主动实施的程序性死亡,英文源于希腊语,大意是枯叶凋零后随风飘落,象征着死亡和终结,让人不禁轻吟“花自飘零水自流”,又长叹“离披破艳散随风”。这个没有温度的词被悄悄赋予了诗意。等再看到显微镜下细胞逐渐变小、脱离、破碎的凋零全过程,细胞凋亡已从课本上一串生硬单词,生根发芽成鲜活画面。
细胞为何会进化出“自杀机制”?事实上,凋亡是多细胞生命生存的不二法门。简单来说这种“舍小我为大我”的牺牲精神,不但可以减少资源消耗,还能“化作春泥更护花”,释放其他细胞生长需要的营养物质,尽心尽力维护群体利益。然而,癌细胞偏反其道而行,为达到野蛮生长的目的,它们会给细胞凋亡通路设置重重阻碍,本该被送去“法场”的细胞被开了绿灯(即释放BCL-2“生存信号”),得以继续活跃在康庄大道上。
仔细斟酌,我们会发现,简单一个细胞行为包罗万象。从经济学角度说,细胞凋亡现象展示了对沉没成本的警觉,如果生命体一味将资源押注到已无力回天的细胞上,那达成可持续性发展简直就是痴人说梦。此外,细胞也谙熟阴阳之道。上文提到过BCL-2,其实这个家族还有另外两个兄弟,叫作BAX和BAK。本是同根生,BAX和BAK与BCL-2唱了一辈子反调,释放“凋亡信号”。细胞就在对BCL-2家族的运筹帷幄中平衡生存和凋亡的拉锯,直到癌细胞出场将秩序打乱。再反观人类个体成长,不得不感叹定期做减法清零,抛弃非良性习惯何等重要。
在亿万年进化过程中,细胞吸收天地间博大智慧,将生命体如艺术品般呈现出来。只要我们耐心挖掘,便可通过一个支点打通任督二脉,延伸到各个维度的知识和感悟。而癌细胞就好比艺术品藏而不露的瑕疵,科学工作者要想与之抗衡,需先领悟其战略战术。对,癌细胞表面看起来不过是运营着分子间的交互,实则是下一盘大棋。如果能一探其中奥妙,着实是件有趣的事。回想起来,这兴许便是撰写本书的原始冲动,之后则更多是情感在推波助澜。
在MD安德森癌症中心工作期间,我的实验室在七楼。如果搭电梯直上,从电梯口到实验室要走三分钟,途经儿童癌症治疗中心。我几乎每天都会看到,孩子们光着头,有些无力地瘫坐在轮椅上,其他精神稍微振作点儿的孩子会摆弄玩具,即便全身难受,偶尔也传出童真的笑声。只有这片刻,他们才会忘记正在经历着磨难和命运的不公。有些孩子从出生到离开这个世界,都是在各种强烈疼痛中度过;其他有幸生存下来的孩子,身体也了遭受巨大的创伤,未来将面对普通人本可安然避免的困境。之后,我选择搭乘电梯到六楼,经过长长的过道再爬楼梯上楼,绕过这些不忍再见的孩子。由此想来,写这本书兴趣所致之外,也是对当年无能为力的慰藉,至少用文字去尝试或多或少的改变。
曾读到一句话很喜欢,“教育就是一棵树摇动另一棵树,一朵云推动另一朵云,一个灵魂唤醒另一个灵魂”。我想象,或许某天一个孩子看完这本书,在日志里写下:长大后我想成为癌症研究专家;抑或读者从其他行业角度碰撞出崭新抗癌思路(事实上,跨学科合作已为抗癌药物研发打开了新局面,比如肿瘤电场治疗);哪怕只是某个深夜实验再次面临失败时,这本书能给予他或她些许坚持下去的决心。
此书最终命名为《搞定癌细胞十六计》,希冀人类在和癌症的博弈中用智慧和谋略取得最终胜利。
·抗体偶联药物
·代谢疗法
·肿瘤干细胞
·靶向蛋白降解
·异病同治
·老药新用
·早期筛查和早期诊断
2018年,电影《我不是药神》横空出世。电影讲述了印度精油店老板程勇(原型陆勇)帮助负担不了天价进口抗癌药的白血病患者,走私低价印度仿制药而被尊为“药神”的故事。剧中的“神药”格列宁(原型格列卫)更是随着电影走红而被大众所熟知。
那么,我们今天先来说一说,格列卫到底是什么药,它果真有那么“神”吗?
格列卫是商品名,它的药品通用名是甲磺酸马替尼片,针对的是慢性髓细胞性白血病。提到白血病,我们自然而然会联想到骨髓移植。在前格列卫时代,骨髓移植确实是白血病患者的救星。但是,骨髓移植毕竟是项手术,本身风险很大,移植后患者又可能出现并发症,影响生活质量。相比而言,格列卫就方便、安全多了,直接口服就行。
在格列卫面世之前,慢性髓细胞性白血病患者如果没能接受骨髓移植,五年生存率只有30%,而格列卫凭借一己之力,直接将五年生存率拔高到89%。也就是说,虽然歼灭白血病任重道远,但格列卫已成功地将慢性髓细胞性白血病转变成类似糖尿病、高血压之类可控制的慢性病,患者只要定时服药就可以像正常人一样工作和生活。
这样说来,格列卫确实担得起“神药”的光环。格列卫真正的荣誉标签,则是分子靶向疗法(Targeted Therapy)药物的“开山之祖”。
何谓靶向疗法呢?既然是靶向,前提就需要有个靶标。癌细胞有各种类型,千变万化,但它们总会有些特征,这些特征就是靶标。对癌症靶向疗法而言,靶标是形形色色的,可能是某个蛋白酶,也可能是某个基因片段。靶标的功能更是五花八门,简直就是一幅气势磅礴的群像。有的靶标负责交通(信号转导),有的靶标管理粮食(代谢),有的靶标统筹持续性发展(生长及凋亡),各种类型的靶标都有其典型代表。万变不离其宗,靶标在癌细胞发展历程中承担着至关重要的角色。
科学家的目标,就是找到需要的靶标,然后根据其特点各个击破。靶向疗法的核心是设计出针对癌细胞特有靶标的相应药物(靶向药)。靶向药进入人体后,特异性地与靶标结合,进而阻断或削弱其功能。癌细胞的核心角色被精准攻击,内部自然乱了套,再也无法张狂。与传统的化疗药相比,靶向药有了长足的发展与进步。化疗药类似机关枪,在体内一顿扫射,颇有“宁可错杀一千,不可放过一个”的气势,但难免伤及无辜的细胞,副作用巨大。靶向药则更像是一场精心策划的狙击,瞄准目标,稳、准、狠地解决问题,副作用相对来说也更加温和。
当下,靶向疗法在抗癌领域的地位不可小觑,但一路走来着实不易。我们回顾一下格列卫的发展史,其中艰辛曲折便可见一斑。
癌症的诱因到底是什么?这始终是一个悬而未决的问题。受限于技术和对基因的认知,早期主流学术界笃信,癌症一定是由病毒感染或者环境因素导致的。直到20世纪60年代,癌症与基因的关系才浮出水面。
1960年,宾夕法尼亚大学生理学家诺维尔(Peter Nowell)在《科学》杂志上发表了一篇震惊学术界的论文。诺维尔发现,慢性髓细胞性白血病患者癌细胞的22号染色体比正常细胞的染色体更短,也就是说,癌症的发生可能与基因相关。为纪念这一重要发现,学术界又将22号染色体称为“费城染色体”(宾夕法尼亚大学地处美国费城)。
染色体是基因的载体,承载着重要的遗传密码。肯定不能这么任性,说短就短。既然22号染色体短了,势必引发严重的后果,或许22号染色体异常就是导致慢性髓细胞性白血病的祸首。在接下来20多年里,科学家们一直在探寻22号染色体缩短的原因。经过不懈努力,谜底终于揭开。原来,是两个染色体“搭错线”了(交错易位)。具体地说,9号染色体上的 ABL 基因,不小心与22号染色体上的 BCR 基因连到一块,产生了 BCR-ABL 融合基因,而22号染色体缺失的长度刚好等于9号染色体多出来的长度。这一“搭错线”的后果特别严重: BCR-ABL 融合基因编码的蛋白是一种“失控”激酶,和正常蛋白激酶不同,它一直处于“打了鸡血”的活跃状态,刺激细胞野蛮增殖,进而导致白血病。
就这样,慢性髓细胞性白血病的靶标终于找到了。下一个目标就是研发 BCR-ABL 蛋白激酶抑制剂,不能让它疯狂下去。新药研发之路就此开启。
早在20世纪80年代末,瑞士的制药公司诺华(Novartis)就启动了寻找 BCR-ABL 蛋白激酶抑制剂的漫漫征程。经过一系列设计、合成、优化和修饰,代号为“STI571”的候选药物(格列卫在研发期间的名字)在1998年才顺利进入临床试验。
从1960年发现慢性髓细胞白血病患者癌细胞染色体变异,到1998年第一个候选药物进入临床试验,足足跨越38年。又经过3年,格列卫在2001年正式获批。经过41年的努力,这款“神药”才真正造福于慢性髓性细胞白血病患者。我们只能感叹,新药研发不易,且行且珍惜吧。
电影《我不是药神》上映后,观众们亲切地称呼陆勇为“药侠”。电影对陆勇的形象,难免有虚构和夸张的成分。但现实生活中,却有一位真正的“药侠”,他就是广东省人民医院首席专家吴一龙教授。正是因为吴一龙教授的坚持,中国广大肺癌患者才更早地吃上了“救命药”——吉非替尼(Gefitinib,商品名易瑞沙)。
1956年,吴一龙出生在广东省汕头市。和那个年代的很多人一样,他曾下乡插队,度过了六年的知识青年生涯,直到恢复高考才被中山大学中山医学院录取。
从1982年毕业到2000年,吴一龙教授一直奋战在肺癌研究前线,也目睹了化疗等“一刀切”的治疗方法给患者带来的伤害和痛苦。靶向疗法的初露锋芒无疑给了吴一龙教授新的启发。2000年,吴一龙教授从美国临床肿瘤学会的年会上获悉英国药业巨头阿斯利康(Astra Zeneca)正在开发针对晚期肺癌的口服新药吉非替尼。有意思的是,相比于欧洲地区的患者,吉非替尼在东亚人群中表现得更为优秀。具体是什么原因呢?这个问题一直困扰着吴一龙教授。
直到2004年,研究发现,非小细胞肺癌的一个驱动基因是表皮生长因子受体(Epithelial Growth Factor Receptor,简称EGFR)。吴一龙教授如茅塞顿开:难不成就是这个 EGFR 基因搞的鬼?果不其然,吴一龙教授发现, EGFR 在东亚人群中的突变率很高,约占所有非小细胞肺癌患者的30%,而在西方人群则少于10%。当吴一龙教授在2005年发表这一研究成果时,引起了业界轰动:癌症居然有种族差异。这一发现也催化了 EGFR 基因突变型肺癌的治疗新标准落地。
2005年的某天,吴一龙教授的某个肺癌患者向他提出问题:“除了化疗,你还有什么其他办法能帮助我吗?”面对这个提问,吴一龙教授想到了吉非替尼,便对患者说:“这个药有一定风险。你敢不敢试试?患者点头同意。
然而,这个尝试并没那么容易。经多方争取,终于让那位肺癌患者成为我国本土第一个试用吉非替尼的人。可喜的是,患者接受吉非替尼治疗后,病情得以好转。于是,吴一龙教授趁热打铁,又陆续收治了110位患者,实现了三年生存率11%。晚期肺癌患者能够再活三年,这在当时已经非常了不起。
此后,吴一龙教授又带领团队马不停蹄地研发更多新药,彻底打开了我国肺癌靶向疗法的新局面,也开创了精准医疗的新纪元。更值得一提的是,为了让靶向药拯救更多患者,吴一龙教授操起了“副业”,多方奔走,和广州市医保局斡旋了整整两年,广州市医保局同意将价格不菲的吉非替尼纳入医保范围,肺癌患者再也不用支付每月逾万元的用药费用了,只需要自行承担一两千元就可以吃上“救命药”。此等侠肝义胆,“药侠”非吴一龙教授莫属。
除了格列卫和吉非替尼,靶向疗法还有什么最新突破?有哪些靶向药正给患者提供更多的生存选项,又有哪些在众所期盼中跌下神坛?咱们先从化疗的“升级版”开始慢慢聊起。