第2章
游泳冠军：精子游向卵子的流体力学

在1665年1月2日这个寒冷的日子里，著名的英国日记作者塞缪尔·佩皮斯拜访了他的书商。当他走进伦敦市中心圣保罗大教堂的书店时，一本新出版的书引起了他的注意。这本246页的书册名为《显微图谱》，包含了40多幅精美详尽的日常事物素描，例如苍蝇、跳蚤、针、煤块，以及其他零碎物品。这些常见的事物并非以我们用肉眼看到的形式呈现，它们看起来完全陌生且奇特——这些画作描绘了它们以前从未被看见过的迷人特征。

例如，跳蚤被描述为身穿一套“闪亮的黑色盔甲”，身上有“众多尖锐的针”——形状“几乎像豪猪的刺”。当佩皮斯瞥见这部“最优秀的作品”时，他在那天晚上的日记中写道，这本书“如此美丽”，他忍不住订购了一本。三周后，当订购的书到达书店时，佩皮斯将它带回了家，在他的房间里一直阅读到凌晨。“这是我一生中读过的最巧妙的书。”他在1665年1月21日的日记中这样写道。

《显微图谱》中精细的图画得以实现，多亏了一种新的、强大的装置——显微镜。它即将揭开这个当时从未被见过的世界的面纱。《显微图谱》的作者是英国著名物理学家罗伯特·胡克。在这本书出版之前的几年里，胡克设计并完善了自己的显微镜，他使用三块凸透镜来放大物体的图像。胡克是一位杰出但有争议的科学家，他一生中在多个领域取得了突破，包括力学、天文学和光学。他年仅27岁的时候，被任命为新成立的（英国）皇家学会实验馆馆长，目前皇家学会仍然是英国著名的国家科学院。三年后，胡克在《显微图谱》中发布了他的观察结果，这也是世界上第一本全插图的显微镜学图书。

胡克的这项工作迅速激发了人们的想象力，并且影响力远超英国的疆域。和佩皮斯一样被吸引的人，包括荷兰商人、科学家安东尼·范·列文虎克。范·列文虎克来自一个酿酒商家庭，但他将兴趣转向了父亲家族的篮子制作技能，从16岁开始他就在一家纺织品店工作。工作6年后，也就是1654年，他在城里购置了自己的店铺。1668年，当他30多岁的时候，范·列文虎克去了英国，据说他在那里看到了《显微图谱》这本书。他对显微镜如何帮助他调查生意中不同纱线的质量非常感兴趣——毕竟，《显微图谱》包含了各种线的细节和图画，也包括丝绸。受到这项工作的启发，范·列文虎克开始制作自己的显微镜，这些显微镜看起来简单，但功能强大到令人难以置信。他的一台显微镜有一块单透镜（直径约5毫米的小玻璃滴）安装在一片薄金属中，就像一个小型放大镜。

在他的一生中，范·列文虎克制作了大约500台显微镜，其中最好的可以将物体放大约250倍，这是当时包括胡克在内的其他所有人能达到的放大倍数的5倍。 ^[1] 范·列文虎克从未记录自己是如何制作出这种仪器的。有人说这是因为他没有接受过正规的科学家训练，也有人声称这可能是他故意为之，以阻止竞争对手复制他的技术。 ^[2] 然而，范·列文虎克的技术如此领先，以至于过了100多年，人们才复制出类似质量的镜片。

范·列文虎克使用他最强大的显微镜，可以看到小到约2微米 ^[3] 的物体，这意味着他能够分辨出直径为6~8微米的红细胞。他还充满好奇地调查从口腔和腋窝处采集的样本。当他研究它们时，他发现了一些令人难以置信的东西——口腔和腋窝中充满了微小的生物，这些生物在移动，他称之为“微动物”（animalcule） 。然后，在1677年的一天，对于一个男人来说的一次小小射精，对于人类来说却是一次伟大的射精，范·列文虎克将自己的精液放在了显微镜下观察。同样，他看到精液充满了“生命体”，他在狗、鸟和鱼的精液中也发现了类似的“微动物”。 ^[4] 值得注意的是，范·列文虎克还测量了人类精子的长度，大约为50微米长， 并解析了它的头部。他发现精子头部的长度大约为5微米，约为总长度的1/10。范·列文虎克通过他的研究，不仅如同胡克所做的那样揭开了微观世界的面纱，还开创了微生物学这个领域。 ^[5]

17世纪70年代是生殖科学领域取得非凡发现的10年， ^[6] 科学家发现了雌性哺乳动物可以产生卵细胞。 对一些人来说，精子的发现证实了希腊博学大师亚里士多德在公元前4世纪提出的理论：女性通过经血提供了孕育婴儿的“物质”，而男性则通过精液赋予那些“物质”以“形态”。后来，这一观点被称为“精源论”，而另一种“卵源论”观点则认为人类是由卵子形成的，精子或精液提供了某种唤醒力量来启动发育。与范·列文虎克同时代的荷兰显微镜学家尼古拉斯·哈特索克坚定地站在精源论者阵营中。1694年，哈特索克画了一幅具有标志性的图：一个小婴儿的完整身体被容纳在精子的头部，等待在子宫中弹出并生长。哈特索克的草图成为所谓的人类发展先成说的典型例子，在该理论中，人从受孕之初就已经预成形了。

直到19世纪，随着细胞生物学和遗传学的出现，人类发展先成说才被推翻。我们现在知道，尽管精子和卵子在大小上有着巨大的差异，但它们各自都含有1/2的遗传物质，这些遗传物质是创造一个人所必需的。然而，有一个关键的细节可用于区分精子和卵子，这是范·列文虎克在17世纪末就已经发现的：它们的运动能力。范·列文虎克向英国皇家学会报告他对精子的首次观察时写道：“（精子）是一种微动物，大多数时候它在活动或移动时会用其头部或前部朝着我的方向游动。它的尾部在游动时会蛇形摆动，就像水中的鳗鱼那样。”

虽然我们现在知道，精子必须通过女性生殖道才能使卵子受精，但在范·列文虎克之后又过了250年，才有人为精子如何能够做到这一点提供解释。第一条解答这个谜团的线索出现在20世纪中叶，多亏了一系列的实验揭示像精子和卵子这样的小生物所居住的奇妙世界。

人类的睾丸是强大的精子工厂，每秒能够产生大约1 500个精子 ，每天产生约1.3亿个精子，每年产生约10万亿个精子。在一个男人读完这句话的时间里，他已经产生了大约5 000个精子。 这些精子通过了构成男性生殖系统的一系列管道，其中包括附睾——紧贴睾丸上端和后缘并呈新月形。人类身体的附睾长度达到了惊人的6米。然后，有一种细长螺旋结构，长度为30厘米，叫作输精管。输精管中的精子等待着性高潮期间的肌肉收缩将它们推向前列腺，在那里它们与精液混合，然后通过尿道直接从阴茎中排出。

从精细胞产生到精子完全成熟大约需要3个月的时间。平均一次射精大约含有5 000万~1亿个精子，单论数量足以产生一个国家的人口。 为什么男人能够产生如此多的精子仍然是一个谜，但这可能只是一个数字游戏。 ^[7] 射出的精液落在阴道顶部（阴道长约7厘米），对大约95%的精子来说这标志着道路的终点，原因有以下几个：第一是精子暴露在阴道微酸性的液体环境中； ^[8] 第二，也是更大的问题，精子群中有很大一部分（比例高达90%）本身的构成是畸形的， 有些精子颈部弯曲或头部畸形（甚至没有头部），而10%的“正常”精子中大约有1/2的精子又不能很好地游动，它们只能在原地打转或什么也不做。一开始的1亿个精子，此时已经减少到500万个，这可不是非常好的开端。

能够移动的精子开始自行穿过宫颈，这是一条充满黏液的狭窄通道，长约2厘米。“cervix”（宫颈）在拉丁语中是“脖子”的意思，它如同一个看门人，让一些东西进来，让另一些东西出去。精子进入子宫时会继续其障碍重重的旅程，子宫长约8厘米，形状像一个倒置的梨。子宫顶部两侧是狭窄的输卵管，长约7厘米。最后精子来到了卵巢。所有这些长度看起来都很小，但考虑到通过范·列文虎克的显微镜测量的精子的微小尺寸，它的总移动距离长得惊人——相当于一个人在一个奥林匹克标准长度的泳池中游100次。

精子在旅途中并不孤单。它们到达阴道顶部时，包裹在精液（一种具有果冻状稠度的浑浊白色液体）中。由于阴道的环境呈弱酸性，精液在这种恶劣环境中保护精子的方法之一是将阴道的pH（氢离子浓度指数）从5提高到7。然后，精子进入宫颈黏液，这里具有蛋清般的稠度；随后进入子宫，子宫也遍布水状黏液。 ^[9] 旅程的最后部分是精子通过输卵管。由于精子一生都在精液或宫颈黏液等液体中度过，因此它们需要用某种方法在这些物质中推动自己。但事实证明，如此小的细胞要移动是非常困难的，为了了解它们如何在这些液体中游动，我们需要一堂流体动力学速成课，这门科学研究液体和气体的流动及其与固体表面的相互作用。

流体的一种基本特性是黏度，其定义为流体对形状或运动变化的阻力。高黏度的流体（例如蜂蜜）会阻碍运动，因为组成它的分子会产生大量内摩擦。低黏度流体（如水）很容易流动，因为其组成分子在运动时产生的摩擦力很小。举个例子，想象一个底部有一个小孔的杯子，如果将蜂蜜或油倒入杯中，由于黏度高，液体会慢慢流失。同样在这个杯子中，由于水的黏度较低，水流出的速度要快得多。

19世纪80年代末，爱尔兰物理学家奥斯本·雷诺提出了一种通过流量及物体在流体中的运动来描述不同流体的特性的方法。他是英国欧文斯学院（后来改组为曼彻斯特大学）的工程学教授。19世纪七八十年代，雷诺进行了一系列实验，他将彩色染料注入装有水的细管中的一小部分区域。通过改变水流的速度，雷诺可以测试在什么条件下水流是平缓的，什么条件下又是湍急的。凭借令人难以置信的洞察力，雷诺发现了一个可以描述涉及流体中物体的力平衡的简单数量——雷诺数，简称为 Re 。它被定义为惯性力（表征物质保持速度不变的趋势）与黏性力之间的比率。 ^[10] 惯性力取决于流体中物体的大小和速度，而黏性力取决于流体的密度。宽泛地讲，雷诺数大于1意味着惯性力占主导地位，雷诺数小于1意味着黏性力占主导地位。

后来，雷诺数在工程领域变得很重要，从设计飞机机翼到调整一级方程式赛车的空气动力特性（空气被认为是一种移动的流体）都要用到。但是，雷诺数在生物学中也发挥着巨大的作用，它可以影响大量的数值。例如，鲸在水中游动的雷诺数约为100万，而游泳的人的雷诺数约为1万。 ^[11] 如此之大的雷诺数告诉我们：就人类或鲸这样大型的动物而言，移动物体的惯性力压过了黏性力（水的阻力）。事实上，鲸尾的翻转使鲸能够游很长的距离，如此庞大的身体几乎不受水的阻力影响。对细菌和精子等微生物来说，情况则完全不同。它们的雷诺数往往要小得多，实际上小到约为0.000 1。在这种情况下，起主导作用的不是惯性力，而是黏性力。

在雷诺数提出100年后，美国物理学家爱德华·米尔斯·珀塞尔提出了一种优雅的方式来展示微生物游泳的难度。他因在20世纪40年代发现核磁共振现象而闻名，这一突破为磁共振成像技术铺平了道路（第一章中已经介绍了这种技术）。 珀塞尔还热衷于粗略估算，在20世纪70年代，他对他所说的微生物的“雄伟游泳”产生了兴趣。 ^[12] 1976年，珀塞尔做了一场非常著名的演讲，其中他概述了细菌在液体中移动有多么困难。物理学家计算出，如果你在液体中对细菌施加微小的推力，它会在0.000 001秒内停止运动。 ^[13] 在这段时间内，它移动的距离小于单个原子的直径。珀塞尔强调，细菌生活在一个与惯性完全无关的世界，那个世界与我们习惯的世界截然不同。人类效仿微生物的移动非常困难，我们可以尝试在像蜂蜜这样高黏度的介质中游泳，并以与时钟分针相同的速度移动我们的手臂。如果真的可以模拟这一点，那么移动几米将需要耗费几周的时间——当然这会使人筋疲力尽。

解释这一切如何发生的物理学，早在珀塞尔之前约20年就已经得到了研究。研究主要由包括剑桥大学的杰弗里·泰勒在内的几位英国物理学家完成。在20世纪60年代使用甘油（一种高黏度介质）进行的一系列经典实验中，杰弗里·泰勒展示了这样的世界是多么奇异。在低雷诺数条件下，微生物游泳的物理原理就是破坏往复运动的能力：往复运动即上下或者左右的重复运动，会阻止微生物在黏性流体中运动。正如珀塞尔所阐明的，往复运动最简单的例子是不起眼的扇贝。如果将扇贝缩小到像精子或细菌一样具有低雷诺数的状态，扇贝将无法移动。 这是因为它的运动是完全往复式的。当扇贝打开和关闭其外壳时，它会经历相同的动力冲程（闭合外壳）和恢复冲程（打开外壳）。换种思考方式，我们可以拍摄扇贝闭合和打开外壳的过程，如果你向前或向后播放该视频，你将无法分辨两个过程的不同。因此，微型扇贝被困在了时间里。

然而，我们知道微生物可以游泳。毕竟如果它们不能游泳，你就不会读到这篇文章，我也不会写其中的内容。那么微生物如何游泳呢？泰勒再次展示了它们是如何做到这一点的。如果你拿一个薄圆柱体，比如吸管，让它垂直落入像糖浆这样的高黏度流体中，它就会像预期的那样垂直落下［见图2–4（a）］。如果将吸管侧放，它仍然会垂直下降，但由于阻力的增加，速度只有直立情况下的1/2［见图2–4（b）］。然而，当你让吸管与水平位置成一定角度时（就像倾斜座椅的靠背一样），它不仅在糖浆中垂直向下移动，还会水平移动，导致其沿对角线方向下落。 这被称为“斜向运动”，其发生的原因与力如何作用在纤细的物体上有关。该方向上的垂直力可以分为两个分量：一个沿着物体的长度方向，一个垂直于长度方向（如图2–4圈中所示）。与垂直方向相比，沿物体长度方向的阻力较小，导致该方向上的运动更大，这意味着吸管沿其长度方向的移动速度比沿垂直方向的移动速度更快，因此它会伴随着垂直下落同时水平滑动。

你可能会好奇：这与游动的细菌或者精子有什么关系呢？好吧，再说一遍，它们必须打破往复运动才能移动，泰勒展示了一种可以做到这一点的特殊方式。最基本的方法（在自然界中被发现过无数次）涉及从主细胞体伸出的尾部或鞭毛的螺旋旋转。尾部的运动就像一个坚硬的开瓶器（想象一下打开一瓶酒，这在与孩子们度过一天后变得非常重要），而这种螺旋旋转正是低雷诺数的游泳者打破往复运动的原因。想象一下，将螺旋线分成更小的部分，再推断每个部分的斜向运动量，然后将其相加，从而估算出其向前推进力。事实上，这种螺旋技巧正是细菌所采用的，例如大肠埃希菌。这些高效的游泳者通过鞭毛底部的“发动机”顺时针或逆时针旋转鞭毛。 ^[14]

20世纪50年代初，英国曼彻斯特大学的泰勒和杰夫·汉考克对带有可移动鞭毛的细胞（如精子）如何移动进行了详细计算。 他们证明，当精子挥动其尾部时，它可以在不同的部分产生斜向运动，从而产生黏性推进力。 ^[15] 1955年，汉考克应用上述数学原理来描述海胆精子的运动。 ^[16] 当时，他正在伦敦大学玛丽王后学院（现为伦敦玛丽女王大学）和剑桥大学的詹姆斯·格雷一同工作。他们发现，精子利用尾部的弹性进行复杂的波状“拍打”运动，产生斜向推进力，进而打破了运动的往复性。

为了进行这些运动，精子的尾部和自然界中的所有鞭毛（将在下一章中发挥作用）一样需要一些生物学机制。而且，正如范·列文虎克在17世纪使用新制造的显微镜来观察单个精子一样，20世纪50年代末的研究人员使用透射电子显微镜（TEM）的电子束来更深入地研究精子尾部的结构。 ^[17]

透射电子显微镜于1933年由德国科学家马克斯·克诺尔和恩斯特·鲁斯卡发明， 利用这种新设备，他们发现了一种美丽、精妙且在某种意义上简单的结构。精子的尾部有一个纤维鞘，其中有排列成圆圈的致密纤维团。这个圆圈的中心被称为轴丝或细胞骨架，是精子获得强大运动能力的地方。轴丝的主要成分是被称为微管的长管。轴丝中有9对这样的微管形成一个环，另有1对微管位于中间，被称为“9 + 2”排列，除末端的几微米外，它的大部分沿着尾部延伸（如图2–5）。 ^[18] 起到驱动能力的蛋白质被称为动力蛋白，负责连接成对的微管，使微管可以相对彼此滑动，从而导致整个尾部弯曲。这是纯粹的生物机械在行动。精子的尾部甚至可以反向弯曲，将尾部的一端向一个方向推动，另一端向另一个方向移动（就连死掉的精子也可以反向弯曲）。 ^[19]

事情不仅仅是复杂的生物力学。精子必须在宫颈黏液中游动，而宫颈黏液会在整个月经周期中改变稠度或黏度，尤其是在排卵前后。在月经周期的大部分时间里，宫颈黏液像牙膏一样黏稠而致密，使得精子无法侵入。但在排卵前后，由于雌激素——一种怀孕期间卵巢和胎盘产生的女性性激素——的释放，宫颈黏液的成分发生了变化。雌激素还负责帮助子宫生长和发育、乳房发育，以及为婴儿出生后泌乳做准备。宫颈黏液变得类似于蛋清（当然是未煮熟的）：清澈、丰富且湿滑。 即使在此时，宫颈黏液的黏度也比水大200倍。尽管人们认为精子在这种黏稠的蛋清状液体中游动会很困难，但事实证明，相当奇怪的是，这在某种程度上是有利的。

“如果你想了解精子是如何游动的，那么你来对地方了。”在深秋的一天，巴西出生的英国布里斯托尔大学数学生物学家赫米斯·布卢姆菲尔德–盖德哈在他的办公室对我说。布卢姆菲尔德–盖德哈的职业生涯致力于研究游动的精子中的数学，将流体动力学与精子尾部的分子机器结合在一起。但真正令人印象深刻的是布卢姆菲尔德–盖德哈的热情，他如此投入，以至于他的下一个约会迟到了。他迷失在低雷诺数的世界里。在此之前，布卢姆菲尔德–盖德哈给我看了一部精子在液体中游动的影片，这种液体与水类似。精子的尾部在所有方向上挥舞着，上下、左右地挥动。尾部以约25赫兹 （相当于每秒振动25次）的频率“跳动”，并在游动的同时进行滚动。

这部影片给人这样的印象：精子在液体中的移动是随机的，甚至是混乱的，但之前的研究结果表明，液体发生了一些令人惊讶的变化。布卢姆菲尔德–盖德哈团队曾记录过一个精子在盐水溶液中游动的过程，然后提取它的运动模式来模拟流体的相应流动——有点儿像在河中间放一块带有移动部件的大石头，看看它的运动如何改变水流。 他们发现，在像水这样的低黏度液体中游动的精子周围的流体遵循一种可明确定义的、平滑的流动模式，尽管看起来像是在四处飞溅。如果你回想起高中物理课堂，你可能记得用磁铁和铁屑做的经典实验。把一块磁铁放在一张纸的下面，然后在纸上撒上铁屑。铁屑会被磁化，并沿着磁铁的磁场线排列。在这种情况下，当精子游动时，它搅动了液体，在液体中产生了类似的场线。从这个意义上说，游动的精子就像是在周围的液体中创造一个动态的“场”。 ^[20]

这对水来说可能没什么问题，但我们知道精子需要在人类宫颈高黏度的液体中移动。而精子似乎就是被这么设计的。接下来，布卢姆菲尔德–盖德哈向我展示了一段精子在高黏度液体中游动的视频，其游动行为完全不同，简单得让人着迷。此时精子的头部基本保持静止，只有尾部在移动——就像列文虎克最初描述的那样，精子看起来像一条蠕动的鳗鱼。低黏度和高黏度液体中精子的游动之间的区别，就像一个正在学游泳的人挥动手臂和另一个人正在流畅蛙泳。布卢姆菲尔德–盖德哈解释道：“当精子在黏液中时，它处于一种完全不同的状态。”

自20世纪50年代起，已经开发出的游动精子的数学模型使研究人员能够对精子尾部的某些方面进行调整，从而查看哪些方面起主导作用。布卢姆菲尔德–盖德哈和同事研究了精子外周致密纤维的作用。这层鞘只包裹了精子尾部的顶部，大约延伸到尾部的1/3处，这使得精子尾部的顶部比中部更硬。他们研究了海胆的精子，海胆的精子在海水这种低黏度介质中游动，使卵子受精。但是，当它们被放在高黏度介质中时，它们游动的速度慢得多。当布卢姆菲尔德–盖德哈和同事以海胆精子的外鞘为模型进行研究时，他们发现精子在高黏度液体中能更有效地移动。 ^[21] 这显示出，增强型外鞘，即包裹在人类精子尾部的外层，对于使精子通过高黏度液体时产生有力的节奏性划动起着关键作用。布卢姆菲尔德–盖德哈说：“我们不知道哪个先出现，是外鞘还是宫颈黏液。也许它们是共同演化的？”现在，他正在开发新技术，使精子游动的时间可以长达几分钟，而不仅仅是现有技术下的几秒钟。 ^[22] “但是，自然界中没有任何事情是偶然发生的。”

一次射精中，数百万个精子中只有几百个能到达输卵管。输卵管位于子宫顶部附近，在其末端是卵巢，中间部分（被称为输卵管壶腹部）会有卵子。 ^[23] 现在，到达卵子处的幸运精子可以感知到卵子，从而触发了一种全新的运动模式——这种模式比在高黏度介质中的流畅游动混乱得多。

一旦精子接近卵子，也许是在离卵子几毫米的地方，它就会检测到卵子释放的孕酮这种激素，并通过一种被称为趋化性的过程向其移动。在趋化性过程中，细胞和生物的运动是由它们环境中的化学物质引发的。孕酮存在于卵泡液中，这是一种营养丰富的液体，包围着卵子。随着卵子发育，这种激素吸引精子向其移动。2020年有一项引人入胜的研究发现，卵泡液可以选择性地吸引来自某些男性的更多精子，而且这种效果似乎是随机的，与女性选择的伴侣无关。 ^[24]

这种对精子产生强大影响的机制背后是一条叫作CatSper（意为“精子的阳离子通道”）的钙离子通道，该通道在2001年被发现位于人类精子的尾部。 ^[25] 这种CatSper蛋白接收孕酮并将钙离子送入细胞，这导致精子进入一种疯狂状态——精子超活化。在这里，精子沿着宫颈黏液的平滑游动行为现在被尾部的混乱抽打所取代。虽然这可能给人一种精子无法到达任何地方的印象，但这种运动给它带来了两个明显的优势：第一，防止精子在输卵管中卡住；第二，使精子头部从侧向运动转变为八字形扭转运动。这种像锤击一样的运动非常利于精子穿透卵子的“透明带”，这是一个果冻状的保护层，厚度在13~19微米，大约是精子头部长度的2~3倍。2020年的实验研究显示，CatSper蛋白极其重要，没有它，精子就无法使卵子受精。 ^[26] 然而，精子钻孔的力量仍然不足以打破这道屏障。为了加快这一速度，精子会释放一系列酶，或者说是加速反应的蛋白质。这些酶存在于精子头部的顶端，即顶体中。这有助于溶解卵子的透明带，造成对卵子的猛烈攻击——同时进行锤击和溶解。

对精子在低黏度或高黏度液体中游动的研究并不仅仅是出于学术上的兴趣，数学家正在与生殖专家合作，研究这些关于精子游动的数学知识是否可以改善接受生育治疗的夫妇的诊断结果。在欧洲国家和美国，每六对夫妇中就有一对不孕，每年被转到不孕诊所的人数增加约9%。例如在英国，每年有超过5万名女性接受生育治疗，这几乎是过去20年中每年人数的两倍，导致了超过7万次的周期治疗。 ^[27] 其中一个主要原因是，过去40年中，男性的精子数量减少了1/2。现在，每20名男性中就有一人的精子数量偏少。据估计，全球可能有一亿名男性生育力低，这已经引起了关于“人口定时炸弹”的警告。男性因素引起的不孕症和无法解释的不孕症是当今夫妇们转而借助辅助生殖技术的主要原因。 ^[28]

2020年2月一个寒冷潮湿的日子，我见到了英国伯明翰大学的数学家戴维·史密斯。我们前往伯明翰女子医院，它是英国两家专门的妇科医院之一，位于新建的、外观令人印象深刻的伯明翰伊丽莎白女王医院对面，后者也是英国最大的专科医院之一。伯明翰女子医院本身拥有英国最繁忙的妇产科，每年接生超过8 000名婴儿，同时也是一家领先的生育中心所在地。我们从侧门进入，这里是人们留下精子样本以便进行分析或捐赠的地方。我们走过住院接待区，前往三楼与杰克逊·柯克曼–布朗会面，他正在他的办公室外等我们。

柯克曼–布朗穿着标志性的马甲，系着领结。他是世界著名的生育专家，尤其是在男性生育问题方面。在伯明翰大学研究人类精子和卵子之间的相互作用并获得博士学位后，他前往马萨诸塞大学医学院学习一年，然后返回伯明翰大学。在伊拉克战争（2003—2011）期间，柯克曼–布朗参与帮助严重受伤的士兵提取精子，使他们仍有机会生育。2013年，他因对人类生殖科学的贡献，于英国女王新年授勋时被表彰，被授予大英帝国勋章（员佐勋章，MBE）。现在，柯克曼–布朗一天中1/2的时间在大学里度过，另外1/2的时间在生育中心担任学科带头人，专门进行男性生育能力的研究。

柯克曼–布朗向我讲述了20世纪70年代由伯明翰大学的杰克·科恩所领导进行的兔子实验。研究人员回收了到达子宫和输卵管的少量精子，然后将它们与一只雄性兔子的全部精液一起重新授精到另一只不同品种的雌性兔子体内。通过跟踪记录某些特征，例如毛色和图案，他们发现这一小群回收的精子可以完成两次旅程。 ^[29] 尽管结论并未得到普遍接受，但这些研究提出了这样的想法：某些精子群体具有优势特征，使它们与其他精子可以区分开来。“只有数十个精子到达卵子处，我们仍然不知道这组精子的特征是什么，”柯克曼–布朗说，“仅仅查看精液样本中的所有精子并不能告诉你这些信息。”

当一对夫妇开始接受不孕不育检查时，通常由训练有素的技术人员对精液样本进行分析。该分析给出各种参数指标，例如射精量、精子计数、精子活力和精子形态。虽然许多生殖中心都使用这种方法来确定不孕程度，但仍无法保证该技术的准确性，而且该过程昂贵又耗时。当前的“金标准”技术是计算机辅助精子分析（CASA），将样本放置在显微镜下，然后计算机拍摄样本图像约一秒钟，计算精子数量，并考察精子的某些特征。然而，手动方法和CASA技术在分析精子样本时都倾向于关注精子的头部，不仅是为了首先识别精子，也是为了监测其游动能力。 ^[30] 虽然有些精子可能具有恰当的头部形态，甚至具有良好的运动能力，但也可能隐藏着一些缺陷，导致它们永远无法到达卵子处。“实际上，精子的尾部可以向你揭示细胞的代谢状况。”在繁忙的员工公共休息室里，柯克曼–布朗一边喝咖啡一边告诉我。

戴维·史密斯在过去20年里一直致力于进行精子游动方面的数学研究，他正在与柯克曼–布朗和伯明翰的其他生殖专家合作，研究新的用于生殖医学分析的数学方法。该团队开发了一种新的精子分析技术——鞭毛分析和精子追踪（FAST）技术，可以捕获并详细分析精子的尾部。当精子在类似生理盐水的液体中游动时，该技术利用高速数码相机成像来快速拍摄精子的多张图像。通过测量精子运动的“波形”，研究人员可以得出游动精子的许多特征，例如尾部跳动的频率（健康精子通常约为25赫兹）和游动速度（约每秒50微米）。 ^[31] 该程序使用史密斯及其同事开发的数学方法来模拟这种运动，计算细胞对液体施加了多少力，并算出精子的游泳效率——使用一定量的能量可以移动多远。所有这些信息都可以帮助判断精子是否有能力到达卵子处并使其受精。

FAST技术的好处是它可以同时评估大量精子（一次最多可达数百个精子），然后在必要时将结果外推到整个样本。该团队已开始使用FAST技术进行临床试验，涉及73对夫妇和约14 000个精子，并计划进一步扩大试验规模。FAST技术还可用于研究生活方式或补充剂对精子活力的影响，甚至可能用于计算男性避孕药的有效性。但这项技术终究是为了首先确定受试者是否有必要进行生育治疗，因为接受辅助生殖有时感觉就像拿着锤子敲开坚果。

例如，如果有更好的方法来分析精子样本，就有可能使用侵入性较小且更便宜的辅助生殖技术。模拟实验表明，如果疑似男性因素导致的不孕不育，宫腔内人工授精在几个周期内可能与进行体外受精一样成功。这种授精方法是将经过清洗和浓缩的精子放入注射器中，绕过子宫颈管直接喷射到子宫中。史密斯表示，即使未来英国每年7万轮辅助生殖中只有5%可以通过更好地分析精子得以避免，每年也可以节省超过100万美元——这一切都归功于对精子如何游动的数学理解。

几十年的研究表明，游动对像精子这样的小细胞来说是很困难的。但由于它们灵巧尾部的迷人机制以及宫颈黏液的特性，精子有机会游向卵子。然而，这还不是故事的全部。关于受孕的一种常见误解是认为所有的工作都由精子来完成，而直径约为0.1毫米的卵子处于休眠状态等待受精。 女性生殖系统本身可以拉动多种杠杆来帮助精子完成旅程，其中之一就是子宫的肌肉收缩（这对于分娩至关重要，我们将在第6章中看到），将子宫积液推向子宫底或子宫顶部。

在月经期间，人们认为宫缩从子宫顶部开始，以每分钟约1次的宫缩速度向宫颈移动，从而帮助排出子宫内膜。然而，在月经周期的剩余时间内，不仅宫缩方向相反，而且宫缩速度更快，大约每分钟3次。 ^[32] 这种宫缩速度与精子的游动能力相结合，可使精子在不到20分钟的时间内到达输卵管——考虑到输卵管的微观尺寸，这段时间短到令人难以置信。一旦精子到达输卵管，就很难确切地知道输卵管内发生了什么，因为它们的结构如迷宫般复杂。但人们普遍认为精子可以在特殊的“隐窝”中留存数天，甚至有人认为精子是以某种方式分批释放的。实际上，女性生殖系统控制着向卵子前进的精子数量。这可能是有原因的：精子数量多的男性可能增加两个精子同时使一个卵子受精的风险，尽管这种情况极为罕见。如果发生这种情况，胚胎将包含69条染色体，而不是46条；这样会导致流产或出生后早逝。这些隐窝可能是降低这种情况发生概率的一种方法，尽管考虑到实验验证的挑战性，目前我们还不清楚真实情况是否如此。

我们现在知道的是，在一次射精的数百万个精子中，可能只有一个会进入卵子。这个成功概率类似于中彩票，但回报是无法估量的——生命。然而，我们仍然需要大量研究来充分了解精子如何到达卵子的精确微观细节。无论未来出现什么惊喜，有一件事将永不改变：

生命始于低雷诺数。

[1] van Zuylen, J.“The Microscopes of Antoni van Leeuwenhoek.” Journal of Microscopy 121 (1981): 309–328.

[2] Cocquyt, T., Zhou, Z., Plomp, J., et al.“Neutron Tomography of van Leeuwenhoek’s Microscopes.” Science Advances 7 (2021): eabf2402.

[3] 1微米等于0.000 001米，科学记数法写成1×10 –6 米。

[4] 实际上，最早看到精子的是哈姆，他分析了一名患有淋病的男子的精液。见Houtzager, H.L.“Antonie van Leeuwenhoek.” European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 15, no.3 (1983): 199–203.

[5] Gest, H.“The Discovery of Microorganisms by Robert Hooke and Antoni van Leeuwenhoek, Fellows of the Royal Society.” Notes and Records: The Royal Society Journal of the History of Science 58, no.2 (2004): 187–201.

[6] Cobb, M.“An Amazing 10 Years: The Discovery of Egg and Sperm in the 17th Century.” Reproduction in Domestic Animals 47 (2012): 2–6.

[7] 另一种繁殖策略是产生数量少但体积大的精子。2020年，科学家在一种以前未知的甲壳类动物身上发现了迄今为止最古老的精子。这种精子产生于大约一亿年前，其长度是鸵鸟身体的数倍。Wang, H; Matzke-Karasz, R; Horne, D.J; et al.“Exceptional Preservation of Reproductive Organs and Giant Sperm in Cretaceous Ostracods.” Proceedings of the Royal Society B 287 (2020): 20201661.

[8] Boskey, E.R., Cone, R.A., Whaley, K.J., et al.“Origins of Vaginal Acidity: High D/L Lactate Ratio Is Consistent with Bacteria Being the Primary Source.” Human Reproduction 16 (2001): 1809–1813.

[9] Fukuda, M., and Fukuda, K.“Uterine Endometrial Cavity and Movement and Cervical Mucus.” Human Reproduction 9 (1994):1013–1016.

[10] Reynolds, O.“An Experimental Investigation of the Circumstances Which Determine Whether the Motion of Water Shall Be Direct or Sinuous and of the Law of Resistance in Parallel Channels.” Philosophical Transactions of the Royal Society 174 (1883): 935–982.

[11] Klotsa, D.“As Above, So Below, and Also in Between: Mesoscale Active Matter in Fluids.” Soft Matter 15 (2019): 8946–8950.

[12] Bleaney, B.“Edward Mills Purcell. 30 August 1912–7 March 1997.” Biographical Memoirs of Fellows of the Royal Society 45 (1999): 437–447.

[13] Purcell, E.M.“Life at Low Reynolds Number.” American Journal of Physics 45(1977): 3–11.

[14] Chwang, A.T., and Wu, T.Y.“A Note on the Helical Movement of Mirco-Organisms.” Proceedings of the Royal Society of London B 178, no.1052 (1971):327–346.

[15] Taylor, G.“Analysis of the Swimming of Microscopic Organisms” Proceedings of the Royal Society of London A 209 (1951): 447–461; and Hancock, G.J.“The Self-Propulsion of Microscopic Organisms Through Liquids.” Proceedings of the Royal Society A 217 (1953): 96–121.

[16] Gray, J., and Hancock, G.J.“The Propulsion of Sea-Urchin Spermatozoa.” Journal of Experimental Biology 32, no.4 (1955): 8032–8114.

[17] Afzelius, B.“Electron Microscopy of the Sperm Tail; Results Obtained with a New Fixative.” Journal of Biophysical and Biochemical Cytology 5 (1959): 269–278.

[18] Gafney, E.A., Gadêlha, H., Smith, D.J., et al.“Mammalian Sperm Motility: Obser vation and Theory.” Annual Review of Fluid Mechanics 43 (2011): 501–528.

[19] Lindemann, C.B., Macauley, L.J., and Lesich, K.A.“The Counterbend Phenomenon in Dynein-Disables Rat Sperm Flagella and What It Reveals About the Interdoublet Elasticity.” Biophysical Journal 89, no.2 (2005): 1165–1174.

[20] Ishimoto, K., Gadêlha, H., Gafney, E.A., et al.“Coarse-Graining the Fluid Flow Around a Human Sperm.” Physical Review Letters 118 (2017): 124501–124505.

[21] Gadêlha, H., and Gafney, E.A.“Flagellar Ultrastructure Suppresses Buckling Instabilities and Enables Mammalian Sperm Navigation in High-Viscosity Media.” Journal of Royal Society Interface 16 (2019): 20180668.

[22] Corkidi, G., Hernández-Herrera, P., Montoya, F., et al.“Long-Term Segmentation-Free Assessment of Head-Flagellum Movement and Intracellular Calcium in Swimming Human Sperm.” Journal of Cell Science 134, no.3 (2021): jcs250654.

[23] Suarez, S.S., and Pacey, A.A.“Sperm Transport in the Female Reproductive Tract.” Human Reproduction Update 12 (2005): 23–37.

[24] Fitzpatrick, J.L., Willis, C., Devigili, A., et al.“Chemical Signal from Eggs Facilitate Cryptic Female Choice in Humans.” Proceedings of the Royal Society B 287(2020): 20200805.

[25] Stünker, T., Goodwin, N., Brenker, C., et al.“The CatSper Channel Mediates Progesterone-Induced Ca2+ Influx in Human Sperm.” Nature 471 (2011): 382–386; and Lishko, P. V., Botchkina, I.L., Kirichok, Y.“Progesterone Activates the Principal Ca2+ Channel of Human Sperm.” Nature 471 (2011): 387–391.

[26] Ded, L., Hwang, J.Y., Miki, K., et al.“3D In Situ Imaging of the Female Reproductive Tract Reveals Molecular Signatures of Fertilizing Spermatozoa in Mice.” eLife 9 (2020): e62043.

[27] Human Fertilisation and Embryology Authority, Fertility Treatment 2017: Trends and Figures (2019): https://www.hfea.gov.uk/media/2894/fertility-treatment-2017-trends-and-figures-may-2019.pdf.

[28] Human Fertilisation and Embryology Authority, Fertility Treatment 2014–16: Trends and Figures (2018).

[29] Cohen, J., and McNaughton, D.C“Spermatozoa: The Probable Selection of a Small Population by the Genital Tract of the Female Rabbit.” Reproduction 39, no.2(1974): 297–310.

[30] Gallagher, M.T., Smith, D.J., and Kirkman-Brown, J.C.“CASA: Tracking the Past and Plotting the Future.” Reproduction, Fertility and Development 30 (2018):867–874.

[31] Gallagher, M.T., Cupples, G., Ooi, E.H., et al.“Rapid Sperm Capture: High-Throughput Flagellar Waveform Analysis.” Human Reproduction 34, no.7(2019):1173–1185.

[32] Elad, D., Jafa, A., and Grisaru, D.“Biomechanics of Early Life in the Female Reproductive System.” Physiology 35 (2020): 134–143. 7G4BnG7URPsCZzlkGyWmgRkNvMSFWtH0HGAbsRbanW230kqIPzzGAOCmJNL/i8kK