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江东的武力门阀以周玘的家族势力最大，周玘通过先后消灭张昌残部、陈敏、钱璯展示了自身的强盛武力。对于新生的司马睿政权来说，这样一个大家族的存在意味着什么是不言而喻的。因此，在王导制定的铲除江东武力门阀的计划中，周家毫无意外地成了第一个重点打击目标。
晋怀帝永嘉五年（311年）秋季，在王导的授意下，司马睿以正统继承人的身份给江州刺史华轶写了一封信，请他尽快赶往建邺，共商光复河山的大计，空缺出来的江州刺史职位将另外安排人选。
华轶是坚定的勤王派，他连以复兴王室为己任的司马越都不放在眼里，何况是实力与司马越相差甚远的司马睿？所以他直截了当地拒绝了司马睿的提议，斩钉截铁地表示自己只忠于正统王室，绝不会对身为王室疏亲的司马睿俯首帖耳。
王导了解华轶，对这个结果并不感到意外。他精心策划的消灭江东武力门阀的计划中，华轶表现出来的抗拒态度正是他希望看到的。华轶越是抗拒，就对他越有利，因为如此一来，他就有了讨伐华轶的借口。
不久，司马睿政权以华轶目无大局、阻挠大计为由，派遣王敦率领周访、甘卓，向华轶发动了军事攻击。
周访是陶侃的亲家公，他的女儿嫁给了陶侃的儿子。他的祖上是北人，于汉朝末年才迁到南方，虽然他也姓周，但和江东武力门阀的领袖周玘没有什么关系。
华轶治理江州多年，兢兢业业，没有什么过错，一直对皇室忠心耿耿。甘卓知道华轶是党同伐异的政治游戏的牺牲品，但他向来以门户利益为重，只看到了事成之后可以获得的利益，对讨伐华轶之事并无异议。周访敬重华轶的为人，一度举棋不定，然而经过一番衡量，他还是选择了向现实低头，决定追随王敦。驻扎在荆州和江州交界处的陶侃，曾经是华轶的支持者，而且华轶对他有过举荐之功，可经过司马睿的游说，他也在大战爆发前夕背弃恩主，作壁上观。
同时，司马睿和王导还派遣密使潜入江州，成功地分化了华轶的阵营。可怜的华轶就这样陷入了孤立无援的境地。他先是在战场上一败再败，继而遭到内奸的出卖，于永嘉五年（311年）年底兵败被杀，惨遭灭门。
接到华轶被灭的消息，坐镇建邺的司马睿和王导并没有太多的轻松感。在铲除江东武力门阀的计划中，把江州从华轶手里夺过来只是第一步，接下来他们还有更为重要的第二步，只有完成了关键性的最后一步，这个新生的政权才能摆脱江东武力门阀的阴影。
永嘉五年年底，一个呵气成冰的日子里，王敦在江州的军营里接到了建邺方面下达的最新指令——自即日起，任命他为前线最高军事指挥官，负责消灭在荆州和湘州作乱的杜弢（tāo）。
杜弢之乱是怎么发生的呢？与张昌之乱一样，杜弢之乱依然与盘踞巴蜀的成汉政权有直接的关系。
前文已述，晋末巴蜀动乱时，当地平民为了躲避战乱，纷纷涌入巴蜀东部的荆州和湘州。出镇荆州的新野王司马歆为政暴虐，所以流入此地的流民最先起事，在张昌的率领下发动了一次大暴乱，老将刘弘临危受命，出镇荆州，起用此前一直默默无闻的陶侃，消灭了张昌的主力。随后，张昌残部流入扬州，被周玘联合江东门阀共同消灭。
在此期间，流入湘州的流民并没有发生规模很大的暴乱，这里的局势相对稳定一些。
晋惠帝光熙元年（306年），八王之乱结束，刘弘去世，司马越派遣三弟司马略出镇荆州。司马略的治绩还可以，可是寿命不长。之后，山简（竹林七贤之一山涛的儿子）接管荆州，此公嗜酒如命，荒废政事，导致荆州动乱又起。王衍为了稳定荆州，也为了扩充家族势力，派遣弟弟王澄南下，协助山简治理荆州。王澄是个一流的清谈家，也是勇力过人的猛士，更是个最蹩脚的官员，他到任之后实行高压政策，致使荆州地区发生了继张昌之后的第二轮民变。
民变的规模起初不大，流民没有抵抗多久就主动求和。王澄假意应允，等流民弃械投降后却忽然发动惨无人道的屠杀，将八千多流民沉河处死，并将他们的妻子赏赐给部下为奴。流民深受刺激，再次发动狂风骤雨般的报复式反击。湘州刺史听闻荆州发生剧变，唯恐动乱冲击到自己的辖区，秘议大规模屠杀流民，结果消息外泄，反而被流民赶到了广州。这是永嘉五年春季的事，两三个月之后，永嘉之乱爆发，同年年底，当王敦从华轶手中抢到江州的时候，荆、湘两地的流民起义已经持续了将近一年，而且在杜弢的统率下出现了合流态势。
杜弢原先为湘州的一个低级官员，曾经镇压过民变。之所以后来他加入流民阵营，一方面是因为受到了流民的胁迫，另一方面是他同情流民的遭遇，很不认同上级对流民的残酷镇压。
湘州刺史被流民赶走之后逃到广州，在广州刺史的协助下，他返回湘州平乱。杜弢率领湘州流民奋起还击，没有耗费太多的力气就击败了卷土重来的湘州刺史。王澄唯恐杜弢进入荆州，便主动出击，可他根本不是杜弢的对手。于是，杜弢率军长驱直入，进入荆州，与本地流民分进合击，势大难制。当王敦于永嘉五年年底奉命平定杜弢之乱的时候，荆、湘两州的流民已经合为一体。
自从接到建邺传来的指令，王敦屡次召开军事会议，与高参共同商议平乱计策。琅琊王家的子弟崇尚清谈，王敦本人也是此道高手，然而与其他人不同的是，他只是把清谈当成一种休闲方式，绝不会用形而上的玄学思维处理实际问题。一旦涉及实务，他就会自动把与清谈有关的一切排除在外，在这种场合中，他完全是雷厉风行的实干家姿态，好像清谈从来不曾与他有过半点交集。在他的主持下，军事会议很快就制定出了周密可行的作战方案。
永嘉六年（312年）年初，平乱行动开始了——周访、甘卓、陶侃兵分三路，向荆、湘腹地挺进，王敦坐镇江州为后援。
这次平乱直接关系到江东政权的稳定，远在建邺的司马睿和王导密切关注前线的动态。与此同时，周玘也在紧张地观察着荆、湘战事的变动，而且，他可能比司马睿和王导更焦灼。
如果说王敦当初进攻江州的时候，周玘尚且看不出来王导走这一步棋的用意，那么当王敦向荆、湘挺进的时候，王导的真实意图就一目了然了。
荆州位于长江中游，在地理形势上对下游的扬州有高屋建瓴之势，如果发生军事冲突，从荆州顺流而下，即可直捣扬州。而江、湘两州是荆、扬两州的缓冲地带，一旦荆、湘、江三州全部被王敦控制，盘踞在扬州的江东武力门阀将会落到什么境地是不言而喻的。
由于王澄的粗暴和残忍，流民早就不再对朝廷抱有和解的期望，杜弢又是一个出色的谋略家，因此即便是王敦动用了精锐力量，在永嘉六年也没有取得比较大的进展。局势如此凶险，王澄难辞其咎，可他是琅琊王家的人，司马睿和王导不能把他怎么样，只是下达了一纸调令，命令他回到建邺的军事部门充任高级参谋。
闯下弥天大祸却不受追究，王澄也很乐意接受这个结果。返回建邺的路上路过江州，他顺便来到了王敦的军营。王澄是琅琊王家族长王衍的亲弟弟，王敦是王衍的族弟。王衍在世的时候对这两个弟弟都很看重，但相比较而言，他对王澄更有好感，在他的推荐下，王澄的名声也一直在王敦之上。
王敦不欢迎王澄的突然造访，但还是安排了隆重的接风宴会。作为败军之将，王澄并没有与手握雄兵的东道主平起平坐的资格。然而，王澄很狂妄，在他看来，你王敦算什么东西，当年只是我的小跟班而已，要不是我哥哥王衍的推荐，哪有你如今的风光？所以，他俨然以主人自居，出言不逊。王敦因此萌生杀意，以王澄与杜弢勾结为由，当夜派了一个大力士勒死了狂傲的王澄。
司马睿和王导对此很不满意，然而此时正当用人之际，他们只能接受现实，容忍擅作主张的王敦，并派遣周顗（yǐ）赶赴荆州，接替王澄的空缺。
周顗，字伯仁，典故“我不杀伯仁，伯仁因我而死”当中的伯仁说的就是他。周顗虽姓周，但他是北人，也和周玘没有什么关系。王敦是个目中无人的豪雄，他不怕别人，却很怕周顗。即使在滴水成冰的冬天，他每次见周顗都汗流浃背。司马睿和王导派遣周顗出镇荆州，意图之一就是利用他制衡王敦，防患于未然。
周顗以宽厚闻名，却跟一个叫王恢的手下关系不和。王恢知道周玘对北人把持江东朝政的局面极为不满，周顗还在建邺供职的时候，王恢就与周玘常有往来。周顗出镇荆州之后，王恢派人联络驻扎在江北的流民，与周玘共同制定了一个令人战栗的计划——流民在江北发动暴乱，诱使司马睿政权派兵北上平乱，周玘趁机占领守备空虚的建邺，屠杀把持朝政的北人，然后挟持司马睿为虚君，恢复江东原有的自治模式。
江北的流民与杜弢所率的流民不是一回事，前者的主要成分是为了躲避胡人而南下的流民，后者的主要成分是为了躲避巴蜀动乱而东迁的流民。
永嘉之乱过后，北方的汉人大规模南下，为了抵抗胡人的袭扰或者追击，一些有军事才能和组织才能的人就把流民聚集起来，组建了许多规模大大小小的军队。从北到南，流徙千里，这些衣衫褴褛的流民一边浴血奋战，一边逶迤南行。当他们到达江北的时候，已经具备了一定的战斗力。
司马睿政权想利用流民抗击胡人，又怕他们过江之后难以控制，所以用尽手段把他们阻止在江北，并对流民帅（流民军的首领，中流击楫的祖逖就是流民帅之一）百般拉拢。拉拢的手段无非就是授予官职，给予他们名分。
王恢敢把触手伸向江北，或许就是看到了流民军与司马睿政权的矛盾，他的策反工作也很有效果，很快就得到了一支流民军的支持。可是，流民军并非只有一支，他争取到的只是其中之一。祖逖麾下有一个叫蔡豹的官员，及时察觉到了王恢的阴谋，于是抢先下手，击杀了王恢的支持者，并把这件事呈报给了司马睿。王恢大惊，急忙投奔周玘，结果被周玘灭口，尸体埋到了猪圈里。周玘以为埋尸灭迹就可以平息事端，却不知道司马睿早就知晓了这一切，但为了避免激化南北矛盾，司马睿决定低调处理。
晋愍帝建兴元年（313年）七月，司马睿命令周玘到建邺的军事部门出任要职。周玘走到半路上，又被命令南下，到江州下辖的一个郡出任地方官。快抵达江州的时候，周玘又接到了新的人事任命，要他返回建邺，到军事部门出任普通参谋。任命一改再改，官职一降再降，周玘恼怒不堪，明白自己被捉弄了，终于一病不起，于七月末去世。临终时他告诉儿子周勰：“害死我的是可恨的北人，能给我报仇才是我的儿子。”
周处、周玘都因北人而死，仇恨已经传到了第三代。司马睿派人参加了周玘的葬礼，赐给了他一个很有黑色幽默意味的谥号——忠烈。周勰冷冰冰地接待了司马睿的使者，对于北人，他的心里只有厌恶和痛恨。使者真切地感受到了对方的敌意，只是礼节性地吊唁一番，就匆匆忙忙地离开了气氛诡异的灵堂，不用回头，他也能感觉到背后那双眼睛里的怒火。