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“敦煌”最早见于《史记·大宛列传》，是张骞出使西域归来后，在向汉武帝报告大月氏的情况时提及的。张骞出使西域时控制敦煌的是匈奴，在匈奴之前，还曾有羌人、乌孙和月氏先后在这一地区活动。所以近年不少学者认为“敦煌”应是羌人、乌孙、月氏或匈奴对该地区所取名字的音译，其本来涵义和究竟译自哪个民族的语音，学术界虽有不少推测，但由于缺乏直接材料，最终都无法证实。
公元前121年（西汉元狩二年），汉武帝派霍去病率大军击败河西匈奴，浑邪王率部降汉，河西走廊归入中原王朝版图。汉廷在河西置武威、酒泉二郡，敦煌地区隶属酒泉郡。公元前111年（西汉元鼎六年），汉廷析酒泉郡地置敦煌郡，领敦煌、冥安等六县，敦煌成为郡和县的治所。为防御匈奴侵扰，保证丝绸之路的畅通，汉廷在敦煌郡北部修筑了长城，与酒泉郡的长城相接。郡西部则建有玉门关和阳关，出关可通西域。两关之间也有长城和烽燧相连。敦煌被建设成为中原通往西域的门户和边防军事重镇。为充实敦煌郡，汉武帝从内地移民于此。史载西汉末年敦煌郡已有户一万一千二百，口三万八千三百三十五。来到敦煌的移民和戍卒多为汉人，其数量已超过原留居的少数民族，成为主体民族。他们不仅为保卫、开发敦煌提供了人力，还带来了内地先进的生产技术和文化。汉王朝组织移民和戍卒进行屯田，大力兴修水利工程，使敦煌从以游牧为主的社会生活方式转变为以农耕为主，逐渐成为繁荣的农业区和粮食基地。在农业发展的同时，原有的畜牧业仍占重要地位。汉廷对敦煌的经营与开发，意义重大，影响深远。敦煌与酒泉、张掖、武威连成一线，隔断了匈奴与羌人的联系，起到了“断匈奴右臂”的作用；对内保卫着陇右地区的安全，对外有力地支持了汉王朝打击匈奴、经营西域的一系列军事活动。汉廷对匈奴、西域用兵，常以敦煌、酒泉为大军的集结地和出发地，这两地还负责提供、转运武器装备和粮草。
有鉴于敦煌自西汉以来的快速发展，东汉应劭在注《汉书》时，将译自少数民族语音的“敦煌”二字赋予了新的含义，称“敦，大也；煌，盛也”。这个解释虽不一定符合其本来含义，但大致反映了敦煌自西汉建郡以来的发展情况，所以得到了后世史家的认可。唐李吉甫在《元和郡县图志》中说：“敦，大也，以其开广西域，故以盛名。”这个解释更是将敦煌二字的含义直接和丝绸之路联系在了一起。
其实，敦煌不仅因丝路而得名，亦因丝路而发展、繁荣，她是古代丝绸之路上一颗最耀眼的明珠。
打开世界地图，我们会看到，地球上最大的一片陆地是欧亚大陆。在这片大陆腹地的东边，有一条著名的地理上的走廊，叫作河西走廊。河西是因为它在黄河的西边而得名，它的南边是祁连山。祁连山的高峰，海拔在四千米以上，山顶终年积雪。从祁连山再往南就是青藏高原了，那里属于高寒地带，通行比较困难，不要说在车马和步行的古代，即使在今天，那个地方也是比较难通行的。祁连山还有一个名字叫南山。这是因为，在河西走廊的北部，还有一组山脉，跟祁连山并行，统称为北山。北山跟祁连山相比，没有那么高，比较低平。但是北山的北边就是蒙古高原的茫茫大漠，也不便通行。所以夹在南北两山之间，长一千多公里、宽几公里到百十里的这个狭长地带，名副其实地成为一条地理上的走廊。从乌鞘岭开始，经过武威、张掖、酒泉、敦煌，越过玉门关和阳关，一直远出到新疆白龙堆的茫茫沙海。从河西走廊往西走，经过新疆、中亚，可以和南亚、西亚，乃至欧洲和北非连接起来。历史上，在空运和海运发达之前，这一条通道一直是中西交通的主要干线。而敦煌位于河西走廊的西端，是党河下游的一小块绿洲。
敦煌的南面是属于祁连山山脉的三危山，北面是北山山脉，西边则扼玉门、阳关两关，所以如果说河西走廊是中西交通的干线，敦煌则可以说是古代中原与西域，中国与西亚乃至欧洲、北非交往的一个咽喉。“咽喉”这个词不是我说的，是古人说的。隋代裴矩《西域图记序》说，当时中国通西域的道路有三条：一条是伊吾，伊吾就是今天的哈密。一条是鄯善，鄯善这个地名现在还在，还叫鄯善县。一条是高昌，高昌就是现在的吐鲁番。这就是说伊吾、鄯善、高昌分别是这三条大路的起点，敦煌是这三条大道的总出发点，是由内地到西域的咽喉。用裴矩的话说，就是“总凑敦煌，是其咽喉之地”。可见，古代敦煌是对外交往的窗口，中原的丝绸、瓷器和文化典籍，通过这里传往西方；西方的宗教、香料等精神和物质文化，也通过这里传入中原。
正是由于敦煌在丝绸之路上所具有的重要战略地位，中原王朝才在这一地区持续投入大量人力、物力和军事力量，使其在西汉时期得到了快速甚至超常的发展，从一个不知名的边塞城镇迅速发展成为中原通往西域的门户和边防军事重镇。