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汉尼拔·马戈在西西里的胜利鼓舞了迦太基人，他们开始设想整座岛屿都有可能成为自身的领地。于是，迦太基人决定再次远征，并任命汉尼拔·马戈为统帅。
起初，汉尼拔·马戈以年事已高为由拒绝了这个职位，但当他的一个亲戚——汉诺（Hanno）的儿子希米尔科（Himilco）——要与他一起指挥时，他同意参与这次行动。两位将军派出使节，与西班牙和巴利阿里群岛的首领们举行会谈，他们打算去非洲部落与沿海地区的各个腓尼基人定居点征募军队，然后从其他国家招募雇佣军，尤其是意大利。但以前汉尼拔·马戈军队中的意大利人认为自己遭到了不公正待遇，就投奔叙拉古军队去了，这可是一支非常强大的力量。
终于，在公元前406年，也就是第一次远征的四年后，迦太基的侵略军再次扬帆起航。按照最保守的计算，这支军队有12万人之多，有一位作家记载的数据几乎是这个数字的三倍。他们乘坐1000多艘运输船，在120艘战舰的护送下，浩浩荡荡地出发了。
而他们的对手，希腊人也吸取了教训，这次决心要尽早准备抵抗，不能再迟缓。当时，40艘迦太基舰船已经提前抵达西西里，作为回应，叙拉古人也派出了一支实力相当的小型舰队。两支舰队在著名的厄律克斯海角附近相遇，经过长时间战斗，叙拉古人取得了胜利，击沉了敌人15艘船，其余的敌舰撤回非洲海岸。
厄律克斯的一座攻城塔
汉尼拔·马戈得到的情报却是相反的，所以他率领50艘新船又出发了。
在这支新军队到达之前，叙拉古的舰队已经撤退，他们明白，迦太基人这次入侵是不可避免的，剩下的工作就是要尽可能地为抵抗侵略做最好的准备。叙拉古向意大利的希腊人、斯巴达人以及岛上所有同种族的城邦派出使节，以寻求帮助。处境最危险的城市是阿克拉加斯，它是岛上最富有、人口最多的城市，仅次于叙拉古，几乎与之持平。阿克拉加斯人毫不犹豫地展开了防御，他们与当时驻扎在盖拉的斯巴达人德西普斯（Dexippus）订立协约，他手下有1500名士兵。同时，他们还雇佣了800名坎帕尼亚的雇佣兵，这些雇佣兵曾在汉尼拔·马戈手下服役。
公元前406年5月，迦太基大军兵临城下。汉尼拔·马戈先是提出和平条件，提议双方结盟，而且表明态度：即便阿克拉加斯人不愿意结盟，他们只要对迦太基友好，在迦太基准备发动的战争中不支持任何一方就足够了。但阿克拉加斯人不愿背弃同胞的事业，拒绝了这两项提议。
于是，汉尼拔·马戈开始攻城。阿克拉加斯的城墙非常坚固，又经过精心修缮，它建在连绵的山丘上，有些地方的高度超过1000米。阿克拉加斯人在山坡上筑起城墙，从坚硬的岩石中凿出一堵墙来，使得整座城只有一个地方适合进攻。对于这样的形势，迦太基的将军们动用了他们的攻城器械，利用两座高塔从空中进攻城墙上的防御部队。战斗持续了一整天，没有任何结果。夜里，阿克拉加斯人突然出击，烧毁了迦太基人的攻城装置。
汉尼拔·马戈决定利用墓碑——它们还是像往常一样位于城墙外围——垒成石丘，重新发起进攻。这些坟墓中最壮观的要数塞隆的，他在大约80年前统治阿克拉加斯，还参加了击退迦太基人第一次入侵的战斗。这一次，正当迦太基士兵们忙着推倒墓碑时，一道闪电击中了它。于是，一种诡秘的恐慌蔓延开来——士兵们回到营地后说，那些遭冒犯的死者亡灵们纠缠着他们，接着营地里爆发了瘟疫，大量人员死去，甚至包括汉尼拔·马戈。
阿克拉加斯的先知们趁机宣称：众神正在以这种方式向迦太基人犯下的亵渎行为宣泄怒火。因此，希米尔科只好下令，停止拆毁墓穴，而且为了赎罪，他还把一个孩子献祭给萨图恩（Saturn）或是摩洛（Moloch），并把很多动物扔进海里，作为对海神涅普顿（Neptune）的祭品。与此同时，他也加紧攻城，在附近一条河上筑起水坝，将城镇的三面包围起来。就在他忙着做这些事情时，希腊人的救援部队赶来了，他们是来自大希腊地区（Magna Graecia）
以及西西里岛希腊城邦的军队，达弗涅斯（Daphnaeus）将军率领步兵30000人、骑兵5000人在陆上行进，一支由30艘战船组成的舰队沿着海岸航行，与陆军并驾齐驱。
希米尔科派出他的西班牙和意大利军队迎战，战斗在希梅拉河西岸打响，最后，希腊人以损失6000人的代价击败迦太基人取得了胜利。后世对此战役的评论是：如果不是因为达弗涅斯的小心谨慎，希腊联军可能已经被消灭了。他记得上一次希梅拉人是如何在胜利时刻遭到攻击与屠杀的，严令军队不要追击。他同样担心，仍拥有大量预备队的希米尔科故伎重演，所以阿克拉加斯的将军们并没有追击匆忙越过城墙逃亡的迦太基人。当增援部队进入城市后，士兵们自然对当天发生的事议论纷纷，有些人大声指责将军们懦弱，有的人甚至宣称他们被敌人收买了。民众拥向集市，在那里举行了一次公众集会。阿克拉加斯的将军们受到了审判，增援部队的一位将领卡马里纳的美尼斯（Menes）作为首席原告出席，而愤怒的民众根本不听被告的任何辩护，五人中有四人被抓住、用石头砸死，只有一人因为年轻才得以赦免。
起初，达弗涅斯想要进攻迦太基人的营地，但那里的防御工事太坚固了，于是他只好用骑兵控制道路，切断对方的补给。很快，迦太基人就尝到苦果，很多人死于饥饿，雇佣兵们挤在希米尔科的帐篷周围，吵着讨要他们的口粮，并宣称除非令他们满意，否则他们就会转投敌方阵营。希米尔科刚听说正有一支叙拉古补给队从海路前往阿克拉加斯，他唯一的希望就是把握住这个机会，于是恳求这些抗议者再等几天，并把迦太基军官们昂贵的杯子和盘子作为抵押品交给他们。
迦太基的银盘
叙拉古舰队没有料到会遭到攻击，因为希米尔科从来没有试图夺取制海权。他们被出其不意的袭击彻底打败了，八艘战船被击沉，其余的被赶到岸边，迦太基人俘获了整支船队。这件事完全改变了战局，现在轮到阿克拉加斯陷入困境。没过多久，城里的意大利雇佣兵就离开了，他们说自己的服役期限已经届满，但据说是他们的指挥官德西普斯拿了迦太基人的贿赂，告诉他们城里没有粮食，他们可以到别处找到更有利可图的工作。当然城中粮食断绝是千真万确的，当将军们检查仓库时，发现除了立即放弃这座城市之外别无选择。
当天晚上，计划就实施了。军队掩护阿克拉加斯人撤离，以防备迦太基人追击，除了一些不能离开与不愿离开家园的人，阿克拉加斯的所有居民都挤在向东通往盖拉的道路上。黎明时分，希米尔科率军进入阿克拉加斯这座希腊人最富有的城市之一，建城300年来，从未有哪个敌人攻陷过它。房子里到处都是画作、雕像、华贵的家具和金银盘子。神庙里收藏着各种珍藏品，历代祖先供奉的祭品也都在那里。希米尔科什么也没给它留下，一切神圣的、有价值的东西都被一扫而空。
阿克拉加斯最富有的一些人不愿离开故土，就躲进了雅典娜的神殿，当他们发现神也不能保护自己时，就放火烧了神庙，在熊熊大火中死去了。
希米尔科在隆冬时节（即他第一次登岛的八个月后）占领了这座城市，直到第二年春天才离开。在出发前，他毁坏了这里的庙宇，把房屋夷为平地。接着，他就向盖拉进发了，一路蹂躏着这个实际上没有人试图保卫的国家，随后就开始进攻盖拉。在这段时间里，盖拉依靠自己的力量支撑着，它的位置不像阿克拉加斯那么好，防御也不像阿克拉加斯那么坚固，但仍然勇敢地坚持着，那些拒绝被送到安全地方的女性，她们的勇气令人侧目。
与此同时，叙拉古人的统帅狄奥尼西奥斯（Dionysius）
集结了一支增援部队，按最保守的估计，也有30000名步兵和1000名骑兵，以及50艘带甲板的船只。他率领这支军队向盖拉进军，在迦太基人和大海之间安营扎寨，试图切断他们的补给。经过20天的小规模战斗，没有取得什么战果，他决定向敌方营地发起进攻。按照计划，进攻将从三个方向同时展开——海上、城西以及最容易受到攻城器械威胁的那部分城墙。面向大海的营地一侧是最薄弱的，迦太基人也没有料到会在这个方向上遭受攻击，因此他一度取得了成功，如果不是在其他方向上失败，很可能在那天就已经锁定了胜局。
原定的城西作战开始得太晚，当行动开始时，海滨的战斗已经结束了。至于狄奥尼西奥斯欲亲自指挥的摧毁攻城设施的袭击，则根本就没有付诸行动。
如此一来，盖拉就只能承受与阿克拉加斯、希梅拉同样的命运——被遗弃在敌人的烧杀抢掠中，损失殆尽。狄奥尼西奥斯向希米尔科提出第二天停战以埋葬死者的请求，这让希米尔科放松了警戒。当天夜里，盖拉城中凡是有力气的人赶紧跑出了城，卡马里纳城的人也按同样的办法撤离，两座城市最后都被迦太基人洗劫一空、夷为平地。
如今，整个西西里岛都已落入迦太基的掌控之中，唯一未被攻克的主要城市就是叙拉古了。有人可能会问：为什么希米尔科没有在盖拉和卡马里纳陷落之后就立即向叙拉古进军？正如我们以后可能还会有疑问：为什么汉尼拔·巴卡在坎尼战役之后，没有立即选择进攻罗马？毫无疑问，他记得若干年前，希腊派出的一支前所未有的强大远征军，就是在这座城市的城墙前惨遭失败的。养活、维持如此庞大的一支军队，必定也有着很大困难，但最有力的解释可能是鼠疫的第二次暴发。在前一年夏天，鼠疫就在他的营地里肆虐过一次，现在又到了炎热的夏季，它很可能
又一次暴发了。无论如何，我们知道当他回到迦太基时，疫病流行使他失去了一半的军队。
不管出于什么原因，他确实主动派使者去叙拉古和谈，狄奥尼西奥斯听了非常高兴，于是双方签订了如下条约：
第一，迦太基将保留她的旧定居点，以及那些西西里部落的定居点。
第二，关于塞利努斯、阿克拉加斯、希梅拉、盖拉与卡马里纳，允许那些幸存下来的原有居民重新占据，但不允许他们修筑城墙，并且还要向迦太基进贡。
第三，莱昂蒂尼、墨西拿、西库尔部落获得独立。
第四，叙拉古仍由狄奥尼西奥斯统治。
第五，双方囚禁的俘虏与劫持的船只都要归还对方。
这次战役虽然是成功的，但以迦太基的灾难而告终。军队带回了瘟疫，迦太基以及邻近地区的大量民众死在了瘟疫中。