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关羽大意，荆州落败，黯然身死，由此带来了连锁反应，使刘备初具规模的霸业遭到重创，由荆、益二路进军取中原的战略泡汤。关羽落败的直接冲击，就是孟达叛离，东三郡落入曹操之手，导致益州的战略空间急剧收缩，在未来的三国争霸战中，陷入不利的局面。
东三郡指房陵（今湖北房县）、上庸（今湖北竹山）、西城（今陕西安康）三郡，此地处于今陕西、湖北交界处，被秦岭、巴山、武当山、巫山所阻，地势险要，崇山峻岭易守难攻。东三郡乃四塞之地，但境内水路发达，地处汉水、长江之间，北通汉水，西临汉中，南接长江，东通襄阳。
汉献帝初平二年（191），张鲁割据汉中，控制上庸地区，此后随着张鲁降曹，此地区也转入曹操阵营。建安二十四年（219）夏，刘备夺取汉中后，立刻发起上庸三郡之战，命孟达等攻打上庸。孟达乃扶风郡人，其父当过凉州刺史，也是高官之后。孟达与同郡友人法正一起投奔刘璋，却未被重用。
建安十六年（211），为应对汉中张鲁，刘璋请刘备入蜀，由法正、孟达各领兵二千相迎。此期间乃是刘备、刘璋的蜜月期，日日宴饮欢歌，也结下了酒肉之情。至刘备取得益州后，孟达成为宜都郡太守，得到重用。
建安二十四年（219），孟达领军攻打房陵，展示了出色的军事才能。他率军从宜都郡出发，先沿长江从秭归（今湖北秭归）登岸，翻山越岭，直抵沔水（汉水）上游，沿河谷下击房陵，房陵太守蒯祺被杀。
蒯祺属荆州大族蒯氏，乃诸葛亮的姐夫，其妻便是诸葛亮的大姐。
至于诸葛亮大姐在此场战事中是否被杀，史无明文记录。诸葛亮之姐嫁给蒯祺，出自《襄阳耆旧记》，“（蒯）钦从祖祺妇，即诸葛孔明之大姊也”
。蒯钦其人在《晋书》中也有记录，乃西晋权臣杨骏之姑子，“少而相昵”
。
孟达将要进攻上庸时，刘备命养子刘封领兵从汉中出发，经沔水浮江而下，统领孟达军，会攻上庸。孟达到底是新加入的，刘备还是不大放心，故而以养子刘封统兵，加以监督。上庸太守申耽、申仪兄弟乃是地方豪强，本为墙头草，见刘备兵势浩大，就举众投降。此战后，其他人都得到了封赏，唯独孟达未得封赏，后世推测，约是与诸葛亮有关。孟达立下大功，却未得赏赐，知道自己在刘备集团中地位尴尬，心中已怀不满。
《三国志·费诗传》中有记录，孟达投奔曹操阵营后，诸葛亮切齿痛恨，曾建议刘备杀掉孟达妻儿，只是刘备未曾听从。诸葛亮自幼父母双亡，兄长诸葛瑾离家前往江东发展，诸葛亮由其姐一手带大，二人相依为命，感情至深。孟达用兵时，刀剑无眼，杀了蒯祺之外，非常有可能杀了诸葛亮大姐，由此“明公切齿，欲诛达妻子”
。
诸葛亮恨孟达，刘备也恨孟达。刘备夺取上庸三郡后，命养子刘封坐镇。刘封年轻气盛，驾驭不了孟达及降将申耽、申仪兄弟，又与关羽存在矛盾。当关羽围樊城时，请刘封、孟达发兵助战。刘封、孟达二人却不承关羽之命，“刘封、孟达以及申氏土豪势力彼此牵制，相持不下，当是刘、孟不助关羽攻襄樊的客观原因”
。
至关羽战败身死，刘备由此忌恨刘、孟二人。刘封、孟达与关羽不和，刘、孟之间也因争夺权力产生矛盾，刘封一直找机会要对付孟达。孟达不见容于刘备集团，于建安二十五年（220）秋冬，率部曲四千余人投降曹丕。部曲在汉代是军队的组织形式，至三国时期，部曲指私人武装，且耕且战，地方豪强往往拥有成千上万的部曲。孟达降曹之前，还来了个“表辞先主”，阐述自己的无奈。不过孟达很是直白，云“臣诚小人，不能始终”
，倒也是个坦坦荡荡的小人。
曹丕顺势遣夏侯尚、徐晃与孟达一起进攻上庸。刘封军屯驻上庸，因山道险难，以为曹魏不会派兵来攻，防守松懈。夏侯尚、孟达出奇兵，一战而克上庸城。地方豪族、西城太守申仪又率军叛乱，大破刘封，刘封狼狈逃回成都。申仪叛变后，其兄上庸太守申耽无奈，只得降了魏国。
诸葛亮忧虑刘封刚猛，恐日后难以驾驭，建议刘备将其铲除，于是将刘封赐死。刘封，本罗侯县寇氏之子，长沙刘氏之甥。刘备至荆州时还未曾有后，收养刘封为子。长沙刘氏、寇氏都是大族，通过收养刘封，也可争取名门支持。诸葛亮劝杀刘封，此举也屡被后世所诟病。
刘封追随养父刘备征战，勇武过人，在入蜀之战中立下功劳。哪怕不救关羽，哪怕在上庸战败，也罪不至死。刘封之死的背后，有着更多的权力考量，诸葛亮之所以认为他必须死，是因为他可能威胁到未来的权力传承。刘备有三子，刘禅、刘永、刘理，刘禅为太子，刘永封鲁王，刘理为梁王，三子都是中人之姿，并不出色。杀掉可能会威胁权力传承的人物，并不需要任何理由，这便是历史上常见的“莫须有”。孟达乃是东州派的主将之一，与法正、李严都是好友。孟达因为与刘封不和而投奔曹魏，刘备也需要安抚东州派，于是刘封就成了牺牲品。
孟达叛变后，曾写信劝降刘封，认为刘封非刘备骨肉之亲，却位居高位，会引人忌惮。“势利所加，改亲为仇，况非亲乎”？
不幸被孟达所言中，刘备流着眼泪，将自己的养子处死。虎毒不食子，因为是亲子。
建安二十六年四月
，刘备在成都称帝，以诸葛亮为丞相，设置百官，建立宗庙。刘备即位后，“置百官，立宗庙，祫祭高皇帝以下”。祫祭，也就是合祭，把两汉所有皇帝神主供奉在一起祭祀。就连还活着的汉献帝，也被请进来一起享受祭祀了。早年广汉绵竹人董扶，私下对刘焉云：“益州分野有天子气”
，不想这益州天子气，落在了刘备身上。
登基称帝后，刘备整军经武，准备攻打孙权，一是抢回荆州要地，二是为关羽报仇，三是迅速崛起所带来的过度自信。诸葛亮当初隆中对的基本战略是，以荆、益为本，交好江东，等待时机，徐图天下。但恰恰是力主孙刘结盟的诸葛亮，在刘备伐吴时，没有表达任何反对意见。此外，明面上刘备、诸葛亮君臣交洽无嫌，但诸葛亮与孙权集团有着很深的渊源，其兄诸葛瑾在江东为股肱之臣。在伐吴问题上，诸葛亮不好过度反对，引发刘备疑心。
赵云一如既往地敢言，反对用兵：“国贼曹操，非孙权也，且先灭魏，则吴自服。”
赵云认为应趁曹操刚死，曹丕篡位之际，进军关中，然后东征。刘备没有听从赵云的意见，让他留在二线，担任江州都督。
六月，刘备命张飞率兵前往江州，不想张飞被部下张达、范彊杀害。七月，刘备率大军攻吴，沿长江水陆并进，攻占巫县（今重庆巫山），进军秭归。孙权以陆逊为大都督，率军五万抵御。
章武二年（222）二月，刘备率军至江南夷道猇亭（今湖北宜昌猇亭区），黄权率江北诸军打到夷陵（今湖北宜昌东南），战略目标是南北夹攻，收复江陵等地，扩张势力至荆州。
蜀汉精锐全出，军队气盛，由巫峡至夷陵，号称连营七百里，弥山盈谷。连营七百里，实际上是从鱼复县（白帝城）至夷道县，不到六百里的狭长道路上，蜀汉大军在关隘处设立的哨卡。
孙吴与蜀汉兵力相当，陆逊所领也是精锐，丝毫不惧蜀汉兵锋，认为刘备领兵作战，多败少成，不足为惧。清人毛宗岗云：“先主轻陆逊而败，早有关公轻陆逊而失。”
实际上，刘备从来没有轻视陆逊，反而是高度重视，在用兵时极为谨慎，水陆齐进，步步为营。
陆逊以逸待劳，将蜀军卡在夷道、夷陵城，此两处易守难攻，蜀汉军队无法突破，形成长期对峙。此场会战，被视为对赌国运。对赌之中，刘备在等待，等待曹丕的动作。孙吴方面重兵云集西线，东线空虚，如果曹丕遣兵南下，则孙吴方面必然难以应对。孙权最佳的选择是，割让荆州，与蜀汉交好，回师应对曹魏。曹魏内部，刘晔一直劝说曹丕用兵，奈何曹丕不听，错失良机。
至六月，天气酷热，出现了变数。陆逊云：“臣初嫌之，水陆俱进，今反舍船就步，处处结营，察其布置，必无他变。”
随着气温升高，蜀汉水军不能在船上长期停留，容易暴发疾病，乃移到岸上。水军与陆上军队会合之后，为了避暑，刘备将军营扎在深山密林，依傍溪涧处休整，待天气凉爽后再发动攻势。
陆逊派遣小部队进行了试探性攻击，先攻一营，被蜀汉军队击退。但陆逊把握到了战机，对刘备主力驻军处发动火攻。此时天气干燥，刘备大军以木栅结营，又靠近密林，被大火波及，蜀军四十营溃败，国之精锐，尽于夷陵。
孙桓此年二十五岁，领兵守卫夷道，与陆逊共拒刘备。刘备败走后，孙桓一路追杀，刘备逾山越险，拼死方才得脱。刘备想起当年在京城时，曾见过孙桓，彼时不过襁褓小儿，不由怒火中烧：“而今迫孤乃至于此！”
刘备一路逃至鱼复（今重庆市奉节县东白帝城），改鱼复为永安。退驻白帝城，至次年病逝，刘备在白帝城前后有十个月。至白帝城后，刘备仍愤愤不平，被后生小子陆逊所败：“吾乃为逊所折辱，岂非天耶！”
刘备认为自己战败，乃是天意，乃至认为自己登基后没有祭天，令诸葛亮赶紧在成都南北郊，修坛祭天地。此战令蜀汉遭到重创，出现了“吴蜀两弱，魏国独强”的格局。
十二月，孙权提出议和，刘备也知道无力再战，双方停战休兵。此时的刘备，已经年迈，战场上的失败，让他在白帝城追忆往事，颇多感慨，也在此年，追谥甘夫人为皇思夫人，迁葬于蜀。
章武二年（222）冬，或是章武三年春，刘备感染痢疾，引发其他并发症，病情加重，召诸葛亮至白帝城永安宫，安排后事。章武三年三月，刘备托孤于诸葛亮。诸葛亮表示：“竭股肱之力，效忠贞之节，继之以死！”
自隆中相遇，到永安托孤，君臣共事十六年，玉昆金友，伯埙仲篪，筚路蓝缕，共辟荆荒，开创出了一番事业。
四月，刘备在永安宫去世，享年六十三岁。
值得注意的是，刘备托孤时，是托给了两个人，分别是丞相诸葛亮、尚书令李严。刘备对诸葛亮是信任无比的，不然不会说出“嗣子不才，君可自取”这样的话。至于“君可自取”，并不是由诸葛亮取而代之，登基称帝，而是刘禅如果不成器，诸葛亮可加以废黜，另立新君，刘禅之外，刘备还有两个儿子呢。
刘备的另一手安排是，“以严为中都护，统内外军事，留镇永安”
。章武二年（222），李严由犍为郡太守，提升为尚书令。尚书令是蜀汉最高行政机构尚书台的长官，李严这是一飞冲天。章武三年，刘备托孤，李严以中都护总揽内外军事。中都护，后人认为类似魏国大都督一职，由重臣担任，执掌军事大权。
于是，在刘备死后，蜀汉形成两套班子，以李严为首的班子，外驻永安城。以诸葛亮为首的班子，内守成都。后世有学者认为，刘备死前如此安排，在于防止以李严为主的刘璋旧部。另一说认为，是刘备预防诸葛亮一支独大，以刘璋旧部势力制衡诸葛亮。实际上，刘备任命李严为尚书令，是为了安抚原属刘璋属下的东州派势力，并稍加制衡荆州派。
刘璋时期，益州有两大势力，一是南阳、三辅（京兆、左冯翊、右扶风，今陕西中部地区）流入益州的，以外来人为主的东州派。二是益州土著派。刘备背信弃义，攻取益州，不是所有益州势力都顺从。建安二十年（215）元旦，刘备在成都大宴群臣。刘璋旧属李邈行酒时，指责刘备不守信义，夺取益州，甚为不宜。刘备嘲笑：“你知道不宜，怎不帮助刘璋？”李邈回复：“匪不敢也，力不足耳。”
为此李邈得罪刘备，差点被杀，所幸诸葛亮帮忙求情。当刘备喜气洋洋，准备登基称帝时，益州土著代表人物费诗就表示反对，结果被降职为永昌郡从事。
刘备取得益州后，为了安抚益州本土势力，先后任命的三位尚书令，法正、刘巴、李严，都属刘璋阵营中的东州派，以此来团结内部。不过尚书令地位虽高，却被诸葛亮分了权势。刘备称帝时，诸葛亮担任丞相，“以丞相录尚书事，假节”
，被授予符节，代表刘备治理朝政，此时的尚书令是刘巴，名义上形成了尚书令与丞相录尚书事共掌尚书台的格局。但诸葛亮以丞相开府、假节、益州牧等系列权职录尚书事，实际上控制了尚书台。李严以尚书令的身份，坐镇永安，只是顶了虚衔，无法参政。
在蜀汉体系内，李严是后起之秀。他是南阳人，原属刘表，后投奔刘璋，为成都令，复有能名。建安十八年（213），刘璋任命李严驻守绵竹，抵御刘备。李严率众投降，被刘备拜为裨将军，此时李严尚未进入刘备的权力核心层。刘备拿下益州后，将李严升迁，“为犍为太守、兴业将军”。在太守任上，李严表现出色，凿山通道，建设桥梁，民望极高，也曾平定地方的叛乱，稳定益州后方。
建安二十四年（219），刘备取得汉中后，命孟达、李严与刘封共同攻打东三郡。李严与孟达为老友，多有书信往来，互通有无。只是因为孟达顺利攻下房陵，李严未曾成行。就在此年，李严所治犍为郡出现黄龙祥瑞，此举无疑是李严迎合刘备的王霸之心，故意营造，加以讨好。就在此年秋，李严与群臣一起上劝进表，请刘备为汉中王。在劝进表中，兴业将军李严排名第十一，此时他终于进入刘备的核心权力班底。
刘备死时，并未给诸葛亮留下太多的人才储备，诸葛亮手中几乎无牌可打。章武三年（223）刘备托孤时，蜀汉开国元勋重臣已经凋零，文臣中，法正、许靖、刘巴陆续去世，诸葛亮成为文臣中的核心人物。武将中，关羽、张飞先后被杀，黄忠、马超病逝，黄权、孟达投降魏国。武将系统中，核心人物尚有赵云、吴壹、魏延、李严等。实际上，在刘备占领益州后，身边的功臣们便已开始纷纷凋谢。到刘备登基称帝时，仍健在的旧臣，只剩下诸葛亮、赵云等寥寥几人。
荆州牧刘表在汉末乃是士人领袖，被天下士人奉为清流八俊之一，吸纳了大量人才。刘表死后，部分人才，如王粲、文聘等投奔了曹操；部分人才则追随刘备，形成了蜀汉的荆州派，其领袖为诸葛亮，主力有蒋琬、董允、费祎、杨仪、马良、马谡、伊籍、刘敏等。
就内外环境而言，刘备也没有给诸葛亮留下什么好牌，四处烽火，各种动荡，需要诸葛亮去加以处理安抚。刘备死后，根据遗诏，群臣发丧，三日之后即除服，这却不合于礼制。刘备之所以遗诏三日除服，因为此时的蜀汉乃是一座四面漏风的破房子，危机四伏。蜀汉内部，南中豪强雍闿、高定等不服蜀汉，有反叛的迹象。
就在章武二年（222）冬，汉嘉太守黄元因为与诸葛亮存在矛盾，利用刘备重病之机举兵。此时诸葛亮东行，成都空虚，黄元兵锋直指成都，一把火烧了汉嘉东边的临邛城。此时诸葛亮不在成都，其亲信杨洪在获得太子刘禅支持后，发兵平定变乱。杨洪判断，黄元战败后，有两个选择，一是去永安找刘备求得谅解及庇护，一是逃奔孙吴求活路。这也说明，黄元发动变乱，乃是蜀汉内部派系斗争的结果。黄元应属东州派，因为不满诸葛亮而起兵，乃至叛乱后想找刘备说情，只是兵败被杀。
孙权也抓住刘备死后的契机，以刘璋之子刘阐为益州刺史，试图影响益州走向。夷陵之战后，吴蜀两国表面上和解，但彼此之间互相提防，如何处理好关系，如何修复信任，尚需要时间去处理。诸葛亮派遣邓芝出使孙吴，勉强恢复双方的结盟关系，却终究无法再入蜜月了。
从地缘格局上来看，诸葛亮也是没好牌可打。诸葛亮隆中对的基础，就是“跨有荆、益”，为此需要保持孙刘联盟。刘备发动伐吴之战，表面上是为关羽复仇，实质上还是为了夺回荆州。没有荆州，只有益州，则蜀汉集团没有战略回旋空间，局限在巴蜀谷地之中。而南中一带，以当时的条件，根本无法全面开发。人口、土地有限，在三国之中，蜀汉乃是国力最弱的一个。
从军事角度而言，夷陵一战，刘备集团之精锐尽丧。此前关羽在荆州有精锐兵力三万余人，战败之后，一卒不存。刘备领兵征孙权所统兵力，据孙权一方所记录“刘备支党四万人，马二三千匹”
。此外，刘备得到了武陵蛮万余人支持，总计兵力五万余人。蜀军战败之后，临阵所斩及投降者数万人，刘备奔逃，仅以身免。蜀国最大的动员兵力不过十余万，此战导致蜀汉精锐尽丧，诸葛亮此后不得不亲自“治戎讲武”，才能勉强恢复战力。
吴蜀厮杀的结果是，“吴蜀两弱，魏国独强”，三雄之中，缺乏战略纵深、人力优势的蜀国国力最弱。刘备死后，军事上难得的好消息是，曹丕因为痛恨孙权背信弃义，将军事打击的优先目标放在了孙吴一方，使蜀汉获得了喘息之机。
刘备留下的最大遗产是，他声称自己是汉宗室之后。由此蜀汉具有了正统性，可以高举恢复汉室大旗。但恢复汉室，已是遥远的梦想。东汉末期，随着汉室昏聩，内乱不已，汉室已经在中原失去了号召力。刘姓宗室之后的光辉，只能鼓励蜀汉内部，且时日一久，血缘身份的影响力也会渐渐消退。孙吴、曹魏没有任何汉室血统，都可以声称正统，开宗立国，并各自形成利益群体，作为统治的中坚力量。
政治运作中，必须形成自己的坚定支持者，而这些支持者依赖利益相互维持。刘备集团入蜀后，通过整合各派势力，形成利益共同体。但就此利益共同体而言，对外扩张，为了理想主义北伐，不一定能带来更大的利益，反而会损害自身利益，这也是后来蜀汉内部产生反对北伐的声音的原因。
刘备征战大半生，好不容易攒下了些许家业，经夷陵一战，遗存已不多。刘备所选定的蜀汉执掌者诸葛亮，则要在这份千疮百孔的家当上，努力经营，维系政权，更因蜀汉自居正统所在，秉持“王业不偏安”的战略，要以薄弱国力不断进击，讨伐汉贼，收复旧都。于诸葛亮而言，这是何其之难也。