武帝驾崩,杨骏主持国政。他将太子司马衷带到灵柩前,颁诏大赦天下,改太熙元年(290年)为永熙元年,尊皇后杨氏为皇太后,立贾南风为皇后。当时朝廷老臣大多去世,荀勖、冯紞等人也相继病逝,杨骏独揽朝政大权,自然恣意妄行。一个月后,武帝葬于峻阳陵,庙号世祖,尊谥武帝。晋主司马衷登基以后,国事全部交给杨骏处理,内政全部由贾南风把持,自己如同木偶一般,史称惠帝。
杨骏见贾后阴险多谋,对她时时加以防备。他特命外甥段广为散骑常侍,执掌国家机密;私党张劭为中护军,统领禁兵。所有诏书先给惠帝看,再让杨太后过目,然后才颁发。其实都由杨骏一人主裁,太后与惠帝唯唯诺诺,从未有过异言。朝中大臣对杨骏的刚愎自用 议论纷纷。
贾皇后生性阴险,不安守本分,此时统领六宫,内权在手,就想干预外政,偏偏上有杨太后,下有杨骏,干什么事都受到牵制,因此积怨成仇,恨不得立刻除去他们。再加上武帝在世时,杨太后曾严厉斥责过贾南风,贾皇后怀疑杨太后搬弄是非,所以处心积虑,伺机报复,却不知道暗地里杨太后曾多次为她求情。自从正位中宫后,贾皇后便日夜谋划。恰好殿中中郎孟观、李肇为杨骏所憎恨,多次遭到他的辱骂,二人恨杨骏入骨,心甘情愿做中宫的耳目,并且四处造谣,说杨骏将威胁江山社稷,不可不防。从中牵合的人叫董猛,是贾皇后的心腹。贾皇后派他指使孟观、李肇密谋铲除杨骏、废除杨太后。
太熙二年(291年),改元永平,春光和煦,楚王司马玮与淮南王司马允联袂入朝。贾皇后听说司马玮已经到了京都,立即命孟观、李肇连夜启奏惠帝,诬告杨骏谋反。惠帝立即下旨将杨骏贬官。孟观与李肇请求发兵讨伐杨骏。惠帝便命东安公司马繇率殿中侍卫四百人包围杨骏的府第。司马玮领兵驻扎在司马门,封淮南相刘颁为三公尚书,让他守卫殿中。
散骑常侍段广听闻变乱,连忙入宫觐见惠帝说:“杨骏受先帝宠爱,一心一意辅佐朝政,他年老无子,哪有谋反的道理?愿陛下三思!”惠帝不听,段广便出宫告知杨骏。杨骏得知内变后,慌忙召其他臣子商议,主簿朱振献计道:“如今忽生内变,肯定是宦官在为贾皇后出谋划策。目前的状况对您不利,您应该率家兵火烧云龙门,索要策划变乱的主谋,同时命太子的人马和外营兵拥皇太子入宫,迫使奸人交出首犯,这样你才能免祸。”杨骏一向刚愎自用,此时反而狐疑不决,支支吾吾道:“云龙门是魏朝明帝所建的,耗费巨大,怎么可以烧毁呢?”侍中傅祇见杨骏犹豫不决,知道他不能成事,便起身说:“我还是入宫观察事态进展吧。”于是掉头对其他同僚说:“宫中不可无人,在这里聚议徒劳无益。”
贾皇后担心杨太后救父,派心腹监守太后宫殿,造谣说杨太后与杨骏一同谋反。东安公司马繇已率领殿中侍卫围烧杨骏的宅第,同时命弓箭手登上阁楼,射击杨骏家宅第大门。杨骏与家眷都无法逃走,司马繇带着几个人四面搜寻,随手杀死近百人,就是不见杨骏,走到马厩中,发觉有人蜷伏在马厩里,用长矛刺去,只听见几声惨叫。士兵拖出尸体一看,正是大名鼎鼎的杨太傅。
杨骏死后,尸体无人敢收。只有太傅舍人阎纂不忘故主,为他收尸,并将他安葬。此后刑赏大权由东安公司马繇掌握。司马繇是琅琊王司马伷的三儿子,司马伷曾经平定吴国,后来在青州病逝。司马伷的长子司马觐继承父亲的爵位,不幸早逝,司马觐的儿子司马睿继承爵位,司马繇受封为东安公。此次应诏铲除杨骏,司马繇威震四海,太子太傅王戎对他说:“大事已成,以后应当远离权势,不要重蹈覆辙。”司马繇却不肯听从。
第二天,惠帝下诏大赦天下,改永平元年(291年)为元康元年。贾皇后指使后将军荀悝将杨太后迁到永宁宫,让杨太后和她的母亲庞氏同居一室,暗地里教唆群臣弹劾杨太后。群臣趋炎附势,不敢违逆,于是联名上奏请求废除杨太后。下邳王司马晃勾结左仆射荀恺等人,上疏废去太后尊号,将其囚禁于金墉城。其他王公大臣上疏赞同司马晃。惠帝于是下旨废杨太后为平民,囚禁于金墉城。贾南风心如蛇蝎,废除杨太后不久,又夺去了杨太后母亲庞氏的性命。宗室日渐羸弱,敌不过外戚威权。