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七、核糖体:金风玉露一相逢,便胜却人间无数

1.RNA:蛋白质的创造者

在遇到RNA以前,蛋白质的材料 氨基酸 可能已经存在一阵子了。从生成的容易程度上看,氨基酸的产生比RNA和蛋白质容易得多,因此,远在RNA出现以前,氨基酸可能就在地球上潜滋暗长了。但是因为不能彼此结合成为蛋白质长链,氨基酸从未获得统治的力量。它们可能偶尔昙花一现,既不能啸聚山林,更无法封疆裂土。偶然相逢的两个氨基酸不过是萍水相逢,终归相忘于江湖。

但是,当氨基酸遇到RNA之后,情况就完全改变了。RNA除能复制自己、催化针对RNA的很多反应(如剪接)之外,还能让氨基酸彼此相连,成为 多肽 。多肽进一步延长,成为蛋白质。传统意义上,2~50个氨基酸长链称为多肽,而大于50个氨基酸的多肽则称为蛋白质。从这个意义上说,RNA创造了蛋白质。

2.核糖体:RNA、蛋白质的第一次亲密接触

RNA是如何创造蛋白质的呢?对于远古时代RNA创造蛋白质的最初时刻,我们是无法了解细节的,但是可以从今天RNA制造蛋白质中一窥究竟。在今天,数种RNA通过和数十种蛋白质形成复杂的叫作 核糖体 的复合物,共同实现蛋白质的翻译。核糖体中的RNA叫作 核糖体RNA ,核糖体中的蛋白质叫作 核糖体蛋白 。核糖体RNA发挥酶的作用,能够帮助蛋白质形成,而核糖体蛋白质则起到辅助的、供RNA附着的骨架的作用。不仅如此,核糖体RNA甚至也有帮助核糖体蛋白正确折叠的能力。核糖体可能代表了RNA对蛋白质的最初的驯化。

核糖体RNA是极其古老的,正因为其古老,核糖体RNA可以用来对不同物种进行遗传学分析,通过比较其序列分析其亲缘关系。

有趣的是,今天的核糖体作为制造蛋白质的机器,本身也包含了很多的蛋白质。其实关于RNA和蛋白质更准确的说法是,RNA和氨基酸的亲密接触造就了蛋白质,而随着进化的发展,RNA本身同越来越多的蛋白质组装成核糖体。在 原核细胞 中,核糖体中的蛋白质多达55种,而在 真核细胞 中,核糖体中的蛋白质超过82种。

3.核糖核酸酶:RNA、蛋白质的再次亲密接触

除了核糖体,一种叫作 核糖核酸酶P 的结构代表了RNA和蛋白质的再次接触。简单的切割和连接是RNA最紧迫的任务,如复制需要连接而分裂需要切割。核糖核酸酶P主要从事的,是切割RNA。具体地说,核糖核酸酶P能把一种负责运输氨基酸的RNA的半成品切成成品。例如大肠杆菌的核糖核酸酶P中一个RNA具有酶的活性,而一个蛋白质则作为辅助,提高效率、增加对目标的发现机会。

核糖核酸酶P中的RNA不仅发挥酶的作用,它还对蛋白质有很大的影响。大肠杆菌中的核糖核酸酶P的RNA能发挥 分子伴侣 的功能,帮助蛋白质折叠。分子伴侣是一种细胞内帮助蛋白质正确折叠的物质,主要是由蛋白质组成的,但最近发现RNA也具有分子伴侣的功能。有趣的是,大肠杆菌中的核糖核酸酶P的RNA不但起分子伴侣的作用,还能发挥质控作用:假如蛋白质发生了某些 突变 ,RNA会加速蛋白质的降解 [26]

核糖核酸酶P同样非常的古老,它几乎存在于所有的细胞之中,包括现在地球上的三类主要细胞: 细菌 古菌 真核细胞 。核糖核酸酶P也同样可以用来对物种亲缘关系进行分析,虽然在保守性上可能不如核糖体,比如针对 糖单胞菌 的亲缘关系判定时,使用核糖体中的一种RNA时不同糖单胞菌中一致性高达97.6%,而使用核糖核酸酶时,不同糖单胞菌中的一致性则为94.5% [27] 。但是核糖核酸酶用于测序时有其他方面的优势,比如序列较短、成本较低等。

4.剪接体:RNA、蛋白质的又一次亲密接触

核糖体和核糖核酸酶P都非常古老,但还有比较年轻的结构也一样由RNA和蛋白质组成,比如 剪接体 。之所以说剪接体年轻,是因为它是针对真核生物中特有的基因中的特殊序列进行加工的,因此其只存在于真核细胞之中。剪接体是细胞内对一种叫作 前体信使RNA 进行加工的结构,也是由RNA和蛋白质组成的,而其中具有活性的依然是RNA,蛋白质只起到辅助作用。

5.政由蛋白质,祭则RNA

RNA和蛋白质的结合,是一种双赢。对于RNA来说,它的简单结构注定了酶活性缺少上升空间,蛋白质可以完全弥补RNA酶活性的不足;对于蛋白质而言,它无法复制和壮大,遇到RNA就像找到了组织,恰似久旱逢甘霖。RNA与蛋白质的结合,好比金风玉露的相逢。而随着蛋白质逐渐显露它的强大功能,RNA逐渐让贤了。

这当然也不是一蹴而就的,从RNA主导功能到蛋白质主导功能,经历了很长一段时间,比如一开始RNA依然没有撤离,而是扶上马、送一程。真核细胞中有种负责将蛋白质运输到 内质网 的结构,叫作 信号识别颗粒 ,就是由RNA和蛋白质组成的,其中的RNA已经不再有识别蛋白质的能力,而仅仅是作为铰链骨架结构维持着整个结构的稳定。

随着蛋白质功能的充分发挥,细胞内大部分功能都由蛋白质主导,但这不代表RNA的重要性降低了。恰恰相反,RNA依然负责最主要的部分,也就是蛋白质的翻译。

6.简并性的伟大之处,得猛士兮守四方

RNA编码蛋白质的能力看起来很神奇,但其实比想象的要简单。

编码的关键在于一一对应,就像电话其实就是声音和电流之间一一对应一样。对应的内涵有两个,首先是质上的。RNA同蛋白质一一对应的基础就是两者之间的一一匹配,物理基础就是两者之间的相互作用。RNA的组成单位即核糖核苷酸需要和氨基酸有适中的相互作用力,如果太弱,编码无从实现,就像声音转换的电流过弱,甚至不比噪声强,因而无法被解析一样;但如果核苷酸和氨基酸的结合太强也不合适,这样核苷酸就无法进一步传递信息,氨基酸也无法形成有效的蛋白质。

其次,核苷酸和氨基酸在数量上也要精确匹配。核苷酸有4种,氨基酸则有20种,如果一对一或者二对一,即一种或者两种核苷酸对应一种氨基酸,核苷酸显然无法掌控所有的氨基酸;但如果三对一,即3种核苷酸对应1种氨基酸,4 3 =64,那就太多了,核苷酸的组合远多于氨基酸并不是件好事情,因为这意味着多余(64–20=44)的核苷酸组合并不编码氨基酸,那么这些组合就可能被识别为一些特殊信号,如氨基酸合成的终止,这样至少也降低了编码的效率,因为在编码机器扫描RNA时,大多数遭遇的将是没有意义的信号((64–20)/64≈2/3,即64–20=44种编码(占2/3)是无意义信号)。于是核苷酸和氨基酸之间的对应选择了在4 2 和4 3 之间的折中:首先由3种核苷酸对应1种氨基酸,这就至少在数量上保证了每一种氨基酸都有至少一个对应,其次在核苷酸和氨基酸对应时以前两种核苷酸为主,第三种核苷酸即使不同也能识别同样的氨基酸,这种策略,就实现了4 2 和4 3 之间的折中。这种不同核苷酸却能识别同样的氨基酸的机制,称为 简并性 [28]

不得不说,简并性是一项伟大的发明。为了贮存遗传信息、方便复制,核酸的结构要简单,当然也不能太简单,于是RNA和DNA的核苷酸数量都是4个。蛋白质的结构更复杂,氨基酸数量达到了20个。而在4与20之间进行安全、有效的匹配,这就是简并性的巨大力量。

有了核苷酸和氨基酸之间的匹配,RNA就能编码蛋白质了。英明君主就获得了驾驭良将的能力,得猛士兮守四方。

7.高谈阔论RNA,守口如瓶蛋白质

假如你把秘密泄露给了风,就不应责怪风把秘密泄露给了森林。而RNA把秘密泄露给了蛋白质,因为蛋白质是秘密的忠实守护者,秘密到此为止,永远不会再传出去。遗传信息从RNA传到蛋白质,却不会从蛋白质传回RNA,这是 中心法则 的后半部分。中心法则是遗传信息的传递法则,完整的内容是:遗传信息可以从DNA传递给RNA,从RNA传递给蛋白质,但却不会从蛋白质传递回RNA [29] 。遗传信息的传递是不可逆的。

为什么不存在利用蛋白质得到RNA的酶呢?原因可能很多。一个关键的原因是,充分发挥功能的蛋白质结构是复杂的,常常有各种折叠,这让解读信息变得不容易,当然这并非不可逾越的鸿沟,DNA同样经历复杂折叠。蛋白质在形成过程中还会经历某些修饰,如切割,这种情况还原为核酸就不大可能了。另一个关键的原因则可能是简并性的存在。不同的核苷酸序列可以编码同样的氨基酸以形成蛋白质,那么由氨基酸还原为核苷酸的话,要选哪个呢?这几乎是一个不可完成的任务。正因如此,没有从蛋白质到核苷酸的酶,遗传信息的传递只能是单向、不可逆的。

中心法则是一种否定的原理。自然科学中大多数的结论都是肯定性的,否定的极少,但如果有,那就一定非常重要。物理学中否定性原理很多,如热力学第一、第二定律,两者的另一种描述方式分别是第一类和第二类永动机制造不出来,还有如 宇称不守恒定律 泡利不相容原理 等。中心法则规定了遗传信息的流向,可能就像时间的不可逆一样重要。

8.RNA遗迹

当RNA取得统治地位并成功驾驭蛋白质之后,更强大的复制子DNA也开始浮出水面了,RNA的统治地位的终结也就不那么奇怪了。

一个令人奇怪的现象是,假如RNA曾经繁盛一时,为什么我们从未见过以RNA为遗传信息载体的细胞呢?确实有所谓的RNA病毒,它们中RNA充当遗传信息的载体,外面包被一层蛋白质称为 衣壳 ,但病毒不同于细胞,必须依赖细胞才能存在。另外,RNA病毒在进行复制时,必须首先转化成DNA,这被称为 逆转录 ,然后才能复制。没有以RNA为遗传信息载体的细胞。一个可能的解释是RNA的结构特点注定了它只能成为复制子,却无法成为细胞中的主宰。RNA成就了复制子,但也只能留下遗迹。

如果RNA有独立性格,它一定会说:“夫运筹策帷帐之中,决胜于千里之外,吾不如DNA。镇国家,抚百姓,给馈饷,不绝粮道,吾不如膜脂。连百万之军,战必胜,攻必取,吾不如蛋白质。此三者,皆人杰也,吾能用之,此吾所以取天下也。”但让RNA没有想到的是,自己只是那个运筹帷幄之中,决胜千里之外的角色,而DNA才是不求事必躬亲、垂拱而治的君主。随着DNA的到来,RNA作为主宰的时代,就黄鹤一去不复返了。

词汇表

多肽(polypeptide): 通过肽键连接的氨基酸短链。超过50个氨基酸残基组成的常称为蛋白质;氨基酸残基数量少于50多于20的肽称为多肽;氨基酸残基数量少于20多于2的肽称为寡肽,包括二肽、三肽和四肽等。

糖单胞菌(saccharomonospora): 一种细菌。

简并性(degeneracy): 不同密码子识别同样氨基酸的特点。

热力学第一定律(first law of thermodynamics): 能量转化与守恒定律。

热力学第二定律(second law of thermodynamics): 有很多描述,其中一种是封闭系统熵增。

宇称不守恒定律(parity nonconservation): 弱相互作用中,互为镜像的物质的运动不对称。

泡利不相容原理(Pauli exclusion principle): 在费米子组成的系统中,不能有两个或两个以上的粒子处于完全相同的状态。 ehi8xLJM5UbP+dXdlBqhfynotZMPfyVi+abr6pzi1LMesE/E7LihhQs9aGoN0qZP

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